Новые ацилированные псевдодипептиды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

 

Изобретение относится к N-ацилированным псевдодипептидам, соответствующим общей формуле I в которой R₁ и R₂ обозначают каждый ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из гидроксила, алкила, групп алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C₁-C₂₄алкилтио; дескрипторы m, р и q могут принимать значения от 1 до 10; дескриптор n может принимать значения от 0 до 10; X и Y каждый обозначают водород или кислотную группу, выбранную из следующих групп: карбокси-С₁-С₅-алкил, -СН-[(СН₂)_mСООН][(СН₂)_nСООН], где m = 0-5 и n = 0-5, фосфоно-С₁-С₅-алкил, дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкил, диметоксифосфорил, фосфоно, гидроксисульфонил, гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкил, гидроксисульфонилокси C₁-C₅-алкил в нейтральной или заряженной форме при условии, что по крайней мере один из заместителей X и Y обозначает определенную выше кислотную группу в нейтральной или заряженной форме, А и В независимо один от другого обозначают атом кислорода, серы или иминогруппу -NH-; и их терапевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей иммуномодулирующими свойствами, содержащей в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы I. 3 с. и 16 з.п.ф-лы, 23 табл., 48 ил.

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)а

Формула изобретения

1. N-ацилированные псевдодипептиды, соответствующие общей формуле I

в которой R₁ и R₂ обозначают каждый ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из гидроксила, алкила, групп алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C₁-C₂₄-алкилтио;

дескрипторы m, p и q могут принимать значения от 1 до 10;

дескриптор n может принимать значения от 0 до 10;

Х и Y каждый обозначают водород или кислотную группу, выбранную из следующих групп: карбокси-С₁-С₅-алкил, СН-[(СН₂)_mСOOН] [(СН₂)_nСOOН], где m=0-5 и n=0-5, фосфоно-С₁-С₅-алкил, дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкил, диметоксифосфорил, фосфоно, гидроксисульфонил, гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкил, гидроксисульфонилокси-С₁-С₅-алкил,

в нейтральной или заряженной форме, при условии, что по крайней мере один из заместителей Х и Y обозначает определенную выше кислотную группу в нейтральной или заряженной форме;

А и В независимо один от другого обозначают атом кислорода, серы или иминогруппу -NH-,

и их терапевтически приемлемые соли.

2. Соединения общей формулы I по п. 1, в которых Х и/или Y являются кислотными группами, переведенными в солевую форму с помощью неорганического или органического преимущественно терапевтически совместимого основания.

3. Соединения общей формулы I’ по п.1 или 2

в которой R₁ и R₂ каждый обозначают ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из группы, в которую входят гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио;

дескрипторы m, p и q могут принимать различные значения от 1 до 10;

дескриптор n может принимать значения от 0 до 10;

Х и Y каждый обозначают водород или фосфоновую группу.

4. Соединение по пп.1-3, в частности 1- и/или 10-дигидрофосфат 3-(3-додеканоилокситетрадеканоиламино)-9-(3-гидрокситетрадеканоиламино)-4-оксо-5-азадекан-1,10-диола и его солевые аддукты с неорганическими или органическими основаниями.

5. Соединение по пп.1-3, в частности 1,10-бис(дигидрофосфат) 3-(3-додеканоилокситетрадеканоиламино)-9-(3-гидрокситетрадеканоиламино)-4-оксо-5-азадекан-1,10-диола и его солевые аддукты с неорганическими или органическими основаниями.

6. Соединение по пп.1-3, в частности 1,10-бис(дигидрофосфат) 3(3-гидрокситетрадеканоиламино)-9-(3-додеканоилокситетрадеканоиламино)-4-оксо-5-азадекан-1,10-диола и его солевые аддукты с неорганическими или органическими основаниями.

7. Соединение по пп.1-3, в частности 1-дигидромонофосфат 3-(3-додеканоилокситетрадеканоиламино)-9-(3-гидрокситетрадеканоиламино)-4-оксо-5-азадекан-1,10-диола и его солевые аддукты с неорганическими или органическими основаниями.

8. Соединение по пп.1-3, в частности 1-дигидромонофосфат 3-(3-гидрокситетрадеканоиламино)-9-(3-додеканоилокситетрадеканоиламино)-4-оксо-5-азадекан-1,10-диола и его солевые аддукты с неорганическими или органическими основаниями.

9. Соединения общей формулы I по п.1, содержащие элементы конфигурации R или S или рацемические.

10. Способ получения псевдодипептидов общей формулы I по п.1

в которой R₁ и R₂ обозначают каждый ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из гидроксила, алкила, групп алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C₁-C₂₄-алкилтио, причем по меньшей мере один из заместителей R₁ или R₂ обозначает ацилтиоацил;

дескрипторы m, p и q могут принимать различные значения от 1 до 10;

дескриптор n может принимать значения от 0 до 10;

Х и Y каждый обозначают водород или кислотную группу, выбранную из следующих групп: карбокси-С₁-С₅-алкил, CH-[(CH₂)_mCOOH] [(CH₂)_nCOOH], где m=0-5 и n=0-5, фосфоно-С₁-С₅-алкил, дигидроксифосфорилокси-С₁-С₅-алкил, диметоксифосфорил, гидроксисульфонил, гидроксисульфонил-С₁-С₅-алкил, гидроксисульфонилокси-С₁-С₅-алкил, фосфоно, в нейтральной или заряженной форме, при условии, что по крайней мере один из заместителей Х и Y обозначает определенную выше кислотную группу в нейтральной или заряженной форме;

А и В имеют приведенные выше значения,

отличающийся тем, что защищают аминные функции в положении (q+1) и ω диаминокислоты H₂N(CH₂)_pCHNH₂(CH₂)_q-1COOH защитной группой, легко удаляемой, соответственно, кислотным гидролизом и гидрогенолизом, оставшуюся свободной карбоксильную функцию подвергают действию восстановителя с целью получения соответствующего спирта; освобождают аминную функцию в положении (q+1), которую затем ацилируют с помощью функционального производного карбоновой кислоты формулы R₂OH, в которой R₂ имеет определенное выше значение, после чего освобождают с помощью гидрогенолиза концевую аминную функцию, получая в результате этого диамин общей формулы II

в которой R₂ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими определенными выше заместителями;

р и q каждый обозначает целое число от 1 до 10,

который конденсируют в присутствии агента пептидной конденсации в инертном растворителе с производным ω-гидрокси-, ω-амино- или ω-тиоаминокислоты общей формулы III

в которой R₁ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими определенными выше заместителями;

m равно целому числу от 1 до 10;

n равно целому числу от 0 до 10;

А обозначает кислород, серу или иминогруппу NH;

Х обозначает определенную выше кислотную группу, которая может быть также в сложноэфирной форме,

в результате чего образуется псевдодипептид общей формулы IV

в которой заместители R₁ и R₂ и дескрипторы m, n, p и q имеют определенные выше значения,

в которой при желании можно произвести замещения, алкилирование или ацилирование свободной концевой спиртовой группы, используя замещающий алкилирующий или ацилирующий реагент в присутствии, если это необходимо, сочетающего агента, и подвергнуть каталитическому гидрированию или какому-либо другому способу снятия защиты, в результате чего получается производное общей формулы I

в которой заместители А, В, X, Y R₁ R₂ и дескрипторы n, m, p и q имеют данные ранее значения.

11. Способ по п.10 получения фосфопсевдодипептидов общей формулы I’ по п.1 или 2

в которой R₁ и R₂ каждый обозначают ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из группы, в которую входят гидроксил, алкил, алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и С₁-С₂₄-алкилтио;

дескрипторы m, p и q могут принимать значения от 1 до 10;

дескриптор n может принимать значения от 0 до 10;

Х и Y каждый обозначают водород или фосфоновую группу в нейтральной или заряженной форме,

отличающийся тем, что защищают аминные функции в положении (q+1) и ω диаминокислоты формулы H₂N(CH₂)_pCHNH₂(CH₂)_q-1СООН защитной группой, легко удаляемой, соответственно, кислотным гидролизом и гидрогенолизом, оставшуюся свободной карбоксильную функцию подвергают действию восстановителя с целью получения соответствующего спирта; освобождают аминную функцию в положении (q+1), которую затем ацилируют с помощью функционального производного карбоновой кислоты формулы R₂OH, в которой R₂ имеет определенное выше значение, после чего освобождают с помощью гидрогенолиза концевую аминную функцию, получая в результате этого аминоспирт общей формулы II

в которой R₂ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими определенными выше заместителями;

р и q каждый обозначает целое число от 1 до 10,

который конденсируют в присутствии агента пептидной конденсации в инертном растворителе с производным ω-гидрокси-аминокислоты общей формулы III’

в которой R₁ обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, являющуюся насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями;

m равно целому числу от 1 до 10;

n равно целому, числу от 0 до 10;

Х обозначает диалкилокси- или диарилоксифосфорильный радикал формулы

в результате чего образуется псевдодипептид общей формулы IVʹ

в которой заместители R₁, R₂ и дескрипторы m, n, p и q имеют определенные выше значения;

R является лабильным к гидрогенолизу радикалом,

в котором (псевдодипептиде) при желании можно фосфорилировать спиртовую функцию фосфорилирующим агентом в присутствии, если необходимо, агента сочетания и подвергнуть двухстадийному каталитическому гидрированию с тем, чтобы деблокировать спиртовую функцию, которая может присутствовать в ацильной группе R₂, и освободить фосфатную функцию, после чего деблокировать с помощью гидрогенолиза вторую возможно присутствующую фосфатную функцию, получая в результате производное общей формулы V

в которой Y обозначает либо водород, либо фосфоновую группу.

12. Способ по п.10, в котором осуществляют дополнительную стадию солеобразования с помощью неорганического или органического основания.

13. Способ по п.10, в котором стадию солеобразования осуществляют с помощью терапевтически совместимого неорганического или органического основания.

14. Способ по п.10, в котором карбоновой кислотой R₁OH является 3-додеканоилокситетрадекановая кислота.

15. Способ по п.10, в котором карбоновой кислотой R₂OH является 3-гидрокситетрадекановая кислота.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая иммуномодулирующими свойствами, содержащая в качестве активного начала соединение по любому из пп.1-9.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой соединение формулы I является одним из тех, в которых Х и/или Y обозначают фосфоновый радикал, а А и В являются атомами кислорода.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой активное начало представляет собой соль с терапевтически совместимым неорганическим или органическим основанием.

19. Фармацевтическая композиция по одному из пп.16-18, в которой активное начало представляет собой энантиомерно чистую форму или смесь стереоизомеров.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177