Стабильные частицы определенной формы кристаллических органических соединений

 

Изобретение раскрывает стабильные при хранении в водной среде частицы определенной формы аллотропных органических соединений. Частицам по изобретению может быть придана форма в соответствии с требуемым применением. Предпочтительными формами таких частиц являются микросферы, особенно те, которые имеют диаметры от примерно 1 до примерно 1000 мкм. Стабильные частицы определенной формы по изобретению особенно хорошо подходят для получения фармацевтических композиций, особенно тогда, когда необходимо замедленное высвобождение и равномерная биодоступность. Стабильные при хранении частицы получают путем кристаллизации из твердого состояния аллотропных органических соединений. Процесс кристаллизации из твердого состояния по изобретению дает средства достижения стабильности. Изобретение обеспечивает стабильность при хранении в водной среде в течение, по крайней мере, одного месяца кристаллической формы указанного аллотропного соединения без потери или ухудшения первоначальных размеров частиц. 6 с. и 34 з.п.ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Множество стабильных при хранении частиц однородной формы, состоящих по существу из множества аллотропных органических соединений, где каждое из указанных аллотропных органических соединений состоит из однородной кристаллической структуры и множества кристаллических доменов, причем указанные органические соединения сохраняют указанный кристаллический характер и указанные частицы сохраняют указанную однородную форму при хранении в водной среде в течение, по крайней мере, примерно одного месяца.

2. Частицы по п.1, где однородную форму частиц выбирают из группы, состоящей из сферы, сфероида и цилиндра.

3. Частицы по п.1, где частицы находятся в форме сферы с диаметром примерно 1-1000 мкм.

4. Частицы по п.1, где частицы находятся в форме сферы с диаметром примерно 10-300 мкм.

5. Частицы по п.1, где требуемая кристаллическая форма, по крайней мере, одного из указанных аллотропных органических соединений представляет гидрат.

6. Частицы по п.1, где по крайней мере одно из указанных аллотропных органических соединений представляет стероид или стерол.

7. Частицы по п.6, где указанный стероид или стерол выбирают из группы, состоящей из 17β-эстрадиола, эстрогена, тестостерона, прогестерона, холестерина и их смесей.

8. Частицы по п.1, где по крайней мере одно из указанных аллотропных органических соединений представляет астемизол, цизаприд или оксатомид.

9. Частицы по п.1, где указанные частицы находятся в форме цилиндра с длиной примерно 1000-5000 мкм и диаметром примерно 500-1000 мкм.

10. Частицы по п.1, где одно или более из указанных соединений представляет стероид или стерол и одно или более из указанных соединений выбирают из группы, состоящей из оксатомида, нифедипина, астемизола и цизаприда.

11. Частицы по п.1, где одно из указанных аллотропных органических соединений представляет холестерин.

12. Множество стабильных при хранении частиц однородной формы, состоящих по существу из множества аллотропных органических соединений, где каждое из указанных аллотропных органических соединений состоит из однородной кристаллической структуры и множества кристаллических доменов.

13. Частицы по п.12, где требуемая кристаллическая форма, по крайней мере, одного из указанных органических соединений представляет гидрат.

14. Частицы по п.12, где по крайней мере одно из указанных аллотропных органических соединений представляет стероид или стерол.

15. Частицы по п.14, где указанный стероид или стерол выбирают из группы, состоящей из 17β-эстрадиола, эстрогена, тестостерона, прогестерона, холестерина и их смесей.

16. Частицы по п.12, где по крайней мере одно из указанных аллотропных органических соединений представляет астемизол, цизаприд или оксатомид.

17. Частицы по п.12, где одно или более из указанных соединений представляет стероид или стерол и одно или более из указанных соединений выбирают из группы, состоящей из оксатомида, нифедипина, астемизола и цизаприда.

18. Частицы по п.12, где одно из указанных аллотропных органических соединений представляет холестерин.

19. Множество стабильных при хранении частиц однородной формы, состоящих по существу из аллотропного органического соединения, где указанное аллотропное органическое соединение состоит из однородной кристаллической структуры и множества кристаллических доменов, причем указанное органическое соединение сохраняет указанный кристаллический характер и указанные частицы сохраняют указанную однородную форму при хранении в водной среде в течение, по крайней мере, примерно одного месяца.

20. Частицы по п.19, где требуемая кристаллическая форма аллотропного органического соединения представляет гидрат.

21. Частицы по п.19, где аллотропное органическое соединение представляет стероид или стерол.

22. Частицы по п.21, где указанный стероид или стерол выбирают из группы, состоящей из 17β-эстрадиола, эстрогена, тестостерона, прогестерона, холестерина и их смесей.

23. Частицы по п.19, где указанное аллотропное органическое соединение выбирают из группы, состоящей из астемизола, цизаприда или оксатомида.

24. Частицы по п.19, где одно или более из указанных соединений представляет стероид или стерол и одно или более из указанных соединений выбирают из группы, состоящей из оксатомида, нифедипина, астемизола и цизаприда.

25. Способ осуществления кристаллизации из твердого состояния аллотропного молекулярного органического соединения в частицу однородного размера и формы, включающий: а. получение состава, состоящего по существу из аллотропного органического соединения смешанной кристаллической или как кристаллической, так и аморфной формы; b. получение множества частиц однородной формы из указанного состава; с. подвергание указанных частиц воздействию атмосферы, содержащей пары растворителя для указанного аллотропного органического соединения, в течение времени, достаточного для осуществления кристаллизации из твердого состояния указанных частиц, и d. выделение указанных частиц, где указанное аллотропное органическое соединение в указанных выделенных частицах имеет однородную кристаллическую структуру, указанные выделенные частицы имеют сохраненную указанную форму и указанные частицы сохраняют указанную форму при хранении в водной среде в течение, по крайней мере, примерно одного месяца.

26. Способ по п.25, в котором указанные частицы получают в форме сферы, сфероида, диска, цилиндра или куба.

27. Способ по п.25, в котором указанные частицы получают в форме микросфер однородного диаметра примерно 1-1000 мкм.

28. Способ по п.25, в котором указанные частицы получают в форме микросфер однородного диаметра примерно 10-300 мкм.

29. Способ по п.25, в котором указанные частицы получают в форме микросфер изменяющегося диаметра в диапазоне примерно 1-1000 мкм.

30. Способ по п.25, в котором указанные частицы получают в форме цилиндров длиной примерно 1000-5000 мкм и диаметром примерно 500-1000 мкм.

31. Способ по п.25, в котором стадия получения множества частиц однородной формы из состава включает затвердевание из расплава указанного состава в множество микросфер.

32. Способ по п.25, в котором указанный растворитель выбирают из группы, состоящей из воды, этанола, ацетона, уксусной кислоты, толуола, бензола и их комбинаций.

33. Способ по п.25, в котором указанное аллотропное органическое соединение представляет стероид или стерол.

34. Способ по п.33, в котором указанный стероид или стерол выбирают из группы, состоящей из 17β-эстрадиола, эстрогена, тестостерона, прогестерона, холестерина и их смесей.

35. Способ по п.33, в котором указанный состав дополнительно содержит аллотропное органическое соединение, выбранное из группы, состоящей из астемизола, цизаприда или оксатомида.

36. Способ по п.25, в котором указанную атмосферу поддерживают при температуре, достаточной для осуществления испарения указанного растворителя, но ниже температуры плавления указанного органического соединения.

37. Способ по п.25, в котором однородная кристаллическая форма аллотропного органического соединения представляет гидрат.

38. Способ по п.25, в котором состав содержит множество аллотропных органических соединений, по крайней мере, одно из которых является фармакологически активным аллотропным органическим соединением.

39. Способ осуществления кристаллизации из твердого состояния аллотропного молекулярного органического соединения в частицу однородного размера и формы, включающий: а. получение состава, содержащего фармакотерапевтический стероид или стерол в смешанной кристаллической или как кристаллической, так и аморфной форме; b. затвердевание из расплава указанного состава в множество микросфер диаметром примерно 10-300 мкм; с. подвергание указанных микросфер воздействию атмосферы, насыщенной парами растворителя для указанного аллотропного органического соединения, в течение времени, достаточного для осуществления кристаллизации из твердого состояния указанных микросфер, и d. выделение указанных кристаллизованных микросфер, где указанное аллотропное органическое соединение в указанных выделенных микросферах имеет однородную кристаллическую структуру, указанные выделенные микросферы имеют размер и форму затвердевших из расплава микросфер стадии (b), и указанные микросферы сохраняют указанный размер и форму при хранении в водной среде в течение, по крайней мере, примерно одного месяца.

40. Способ осуществления кристаллизации из твердого состояния множества частиц, состоящих по существу из множества аллотропных молекулярных органических соединений, включающий: а. получение состава, состоящего по существу из множества аллотропных молекулярных органических соединений смешанной кристаллической или как кристаллической, так и аморфной форм; b. получение из указанного состава микросфер различных диаметров в диапазоне примерно 1-1000 мкм; с. подвергание указанных микросфер различных диаметров воздействию атмосферы, содержащей пары растворителя для каждого из указанных органических соединений, в течение времени, достаточного для осуществления кристаллизации из твердого состояния указанных микросфер, и d. выделение указанных кристаллизованных микросфер, где каждое из указанных аллотропных органических соединений в указанных выделенных микросферах имеет однородную кристаллическую структуру, указанные микросферы сохраняют форму и диаметр, в которых они были получены на стадии (b), и указанные микросферы сохраняют свои соответствующие величины при хранении в водной среде в течение, по крайней мере, примерно одного месяца.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36