Лиофилизат с улучшенной восстанавливаемостью в исходное состояние (варианты), способ его получения и фармацевтический препарат

 

Изобретение относится к лиофилизатам с повышенной скоростью растворения, которые могут быть восстановлены без образования частиц, что достигается путем повторного нагревания отобранных растворов во флаконах до температуры от 30 до 95°С непосредственно в сублимационной сушилке, в течение от 10 мин до 4 ч. Предложены лиофилизаты веществ, выбранные из группы: метансульфонат 2-метил-5-метилсульфонил-4-(1-пирролил)бензоилгуанидина, гидрохлорид N-[2-метил-4,5-бис(метилсульфонил)бензоил]гуанидина или метансульфонат 4-изопропил-3-метилсульфонилбензоилгуанидина, а также фармацевтический препарат, содержащий эти лиофилизаты. Изобретение позволяет получать продукты без образования частиц с повышенной скоростью растворения. 6 с. и 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к лиофилизатам, характеризующимся повышенной скоростью растворения и улучшенной восстанавливаемостью, а также способу их получения.

Лиофилизация, также известная как сублимационная сушка, является давно известным методом, широко применяемым для консервирования некоторых веществ в мягких условиях, например, консервирования термочувствительных пищевых продуктов или, в частности, консервирование лекарств с целью их хранения. В ходе осуществления этого метода вещества сушат замороженными, после чего их можно очень легко восстановить в исходном состоянии, для чего достаточно добавить воду или любой другой растворитель. При этом первая стадия, как правило, состоит в замораживании исходных материалов при температурах до -70°С. После этого в процессе сушки путем сублимации из них удаляют воду, что осуществляется в герметичных контейнерах (лиофилизаторах) в высоком вакууме, с получением высушенного сублимацией вещества.

Метод лиофилизации применяют, в частности, для консервирования чувствительных лекарств, поскольку роль этого метода, когда речь идет о лекарствах, трудно переоценить. В особенности, это касается сохранности их свойств при хранении, т.е. исключения вероятности изменения, перегруппировки или даже разрушения их структуры, что могло бы привести к значительному снижению их эффективности.

При сублимационной сушке особое внимание постоянно уделяют аккумулированию как можно большего количества активного компонента в наименьшем возможном объеме. В связи с этим часто применяют концентрации, близкие к концентрации насыщения активного компонента. Это необходимо с точки зрения экономичности технологических процессов.

Однако в этих случаях после проведения сублимационной сушки лиофилизат нередко не представляется возможным восстановить без образования частиц, что исключает возможность парентерального применения. Это происходит из-за наличия кристаллов, образующихся в результате охлаждения после превышения коэффициента растворения насыщения. Скорость растворения кристаллов значительно уступает таковой молекул в аморфной форме.

Таким образом, целью данного изобретения стала разработка способа получения лиофилизатов, которые обладали бы повышенной скоростью растворения, и при восстановлении которых, даже если их концентрация приближалась бы к таковой насыщения, можно было бы избежать образования частиц. Неожиданно было обнаружено, что лиофилизаты, обладающие желаемыми улучшенными свойствами, можно получить, если раствор, заранее приготовленный для использования в процессе сублимационной сушки, нагреть непосредственно в сублимационной сушилке и быстро охладить до температуры замерзания.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизатов с повышенной скоростью растворения, отличающемуся тем, что соответствующие, заранее отобранные для лиофилизации растворы, отбору которых, если необходимо, предшествуют нагрев с целью ускорения растворения вещества и фильтрация (необязательно стерилизация фильтрацией), повторно нагревают до 30-95°С непосредственно во флаконах, помещенных в сублимационную сушилку, после чего быстро проводят фазу замораживания до желаемой низкой температуры сублимационной сушки.

Свойство "быстро" в данном контексте обозначает период времени от 10 мин до 4 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч, наиболее предпочтительно от 30 мин до 1 ч. Температура сублимационной сушки может опускаться до -70°С. В предпочтительном варианте используют температуру около -50°С.

В процессе традиционной сублимационной сушки вещество или активный компонент нагревают с тем, чтобы ускорить растворение. При стерилизации, обычной в случае лекарств, за растворением следуют стадии стерилизации фильтрацией и отбора. Эти две стадии, в зависимости от размера партии продукта, могут занимать по времени несколько часов. При этом растворы автоматически охлаждаются до комнатной температуры. Таким образом, сублимационная сушилка загружается при комнатной температуре, после чего на предельной скорости осуществляют фазу замораживания (от комнатной температуры до приблизительно -50°С). За этим следует фаза сушки в сублимационной сушилке.

При осуществлении способа по данному изобретению растворение, фильтрацию или стерилизацию фильтрацией и отбор проводят аналогично известному способу. Затем, однако, в отличие от последнего в сублимационную сушилку при комнатной температуре загружают соответствующие подготовленные флаконы, которые в указанной установке повторно нагревают до 30-95°С. С этой температурной отметки начинается фаза замораживания, которая на максимальной скорости завершается в желаемой точке замерзания. Далее обычным способом осуществляют фазу сушки. Благодаря повторному нагреванию растворов значительно возрастает коэффициент растворения насыщения, что происходит за счет уменьшения размера водяных кластеров. Таким образом, с увеличением коэффициента растворения улучшается процесс гидратации. При быстром охлаждении, во-первых, молекулы воды не успевают образовать относительно крупные кластеры, и, во-вторых, у молекул активного компонента нет достаточного времени, чтобы сформироваться в центры кристаллизации. Таким образом, получаемый в результате продукт является аморфным и может быть восстановлен без образования частиц.

Растворы нагреваются до температур от 30 до 95°С, в предпочтительном варианте температуры выбирают в диапазоне от 30 до 70°С.

Таким образом, способ по настоящему изобретению позволяет вводить в имеющийся объем намного более высокие концентрации. Это обеспечивает сокращение времени сушки и повышение экономичности способа.

Полученные таким образом лиофилизаты обладают повышенной скоростью растворения, и, даже если бы их концентрация приближалась к таковой насыщения, могут восстанавливаться без образования частиц.

Данное изобретение также относится к получению лиофилизатов вещества, которым является метансульфонат 2-метил-5-метилсульфонил-4-(1-пирролил)бензоилгуанидина, путем осуществления описанного здесь способа (см. пример 1). Это вещество (EMD 96785), известное, к примеру, из заявки DE 4430861, является ингибитором НВО (натриево-водородного обмена), блокирующим ионный насос Na⁺/H⁺ в клетках миокарда. Это предотвращает переокисление клеток при инфаркте, которое является причиной смерти тканей миокарда.

Это изобретение также относится к получению лиофилизатов вещества, которым является гидрохлорид N-[2-метил-4,5-бис(метилсульфонил)] бензоилгуанидина описанным здесь способом (см. Пример 2).

Это вещество (EMD 87580), известное, к примеру, из заявки ЕР 0758 644 Al, также является ингибитором НВО, блокирующим ионный насос Na⁺/H⁺ в клетках миокарда. Это предотвращает переокисление клеток при инфаркте, которое является причиной смерти тканей миокарда.

Данное изобретение также относится к получению лиофилизатов вещества, которым является метансульфонат 4-изопропил-3-метилсульфонилбензоилгуанидина описанным здесь способом.

Это вещество (карипорид), известное из заявки ЕР 589336, также является ингибитором НВО.

Это изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат по меньшей мере один лиофилизат по изобретению. Фармацевтические препараты могут использоваться в качестве медикаментов в человеческой и ветеринарной медицине. Подходящими эксципиентами являются органические и неорганические вещества, приемлемые для энтерального (например орального), парентерального или местного применения, и которые не вступают в реакцию с лиофилизатами, например вода, растительные масла, бензильные спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерола, желатин, карбогидраты, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или вазелин. Приемлемыми для орального применения формами являются, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, приемлемыми для ректального применения являются растворы, предпочтительно на масляной основе или водные растворы, также суспензии, эмульсии или имплантаты (капиллярные трубочки), и приемлемыми для местного применения являются мази, кремы или порошки. Указанные препараты могут быть стерилизованы и/или содержать добавки, такие как лубриканты, консерванты, стабилизаторы и/или увлажняющие агенты, эмульгаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители, ароматизаторы и/или большинство других активных ингредиентов, например один или более витаминов.

Эти препараты предпочтительно содержат лиофилизаты, например, для изготовления препаратов для инъекции.

Даже без дальнейшей детализации, подразумевается, что специалист в данной области может использовать приведенное выше описание в самом широком смысле. Таким образом, предпочтительные варианты осуществления данного изобретения приведены исключительно с целью иллюстрации последнего и никоим образом не ограничивают его.

Все заявки и публикации, упомянутые в этой заявке ранее и ниже по тексту, включены в данную заявку в качестве ссылок.

Пример 1

а) 100 мг метансульфоната 2-метил-5-метилсульфонил-4-(1-пирролил)бензоилгуанидина (ингибитор НВО) растворяют в 20 мл воды при нагревании с целью ускорить растворение. После чего раствор стерилизуют фильтрацией и фасуют во флаконы, пригодные для сублимационной сушки. Во время этого процесса раствор охлаждается до комнатной температуры. В сублимационную сушилку при комнатной температуре загружают флаконы, после чего их заново нагревают до 50°С. Затем проводят замораживание с 50 до -50°С в течение часа. Затем традиционным способом проводят фазу сушки.

В результате получают лиофилизаты в аморфной форме, которые затем можно восстанавливать без образования частиц.

б) Сравнительный пример

100 мг метансульфоната 2-метил-5-метилсульфонил-4-(1-пирролил)бензоилгуанидина снова растворяют в 20 мл воды при нагревании до 40°С. Раствор стерилизуют фильтрацией и расфасовывают, во время этого процесса раствор охлаждается до комнатной температуры.

Флаконы затем охлаждают с комнатной температуры до -50°С в течение одного часа в сублимационной сушилке и замораживают.

В ходе этого традиционного процесса частицы образуются даже во время лиофилизации, что приводит к тому, что лиофилизаты при восстановлении полностью не растворяются. Чтобы получить лиофилизат, сравнимый с а), необходимо снизить концентрацию до 50 мг на 20 мл.

Таким образом, это означает, что при осуществлении способа по данному изобретению можно использовать более высокую концентрацию активного ингредиента, получая при этом лиофилизаты с более высокой скоростью растворения.

Пример 2

100 мг гидрохлорида N-[2-метил-4,5-бис(метилсульфонил)]бензоилгуанидина растворяют в 10 мл воды при нагревании до 40°С. Раствор затем фильтруют в стерильных условиях и расфасовывают во флаконы или ампулы, приемлемые для сублимационной сушки. В ходе этого процесса раствор охлаждается до комнатной температуры.

Сублимационную сушилку охлаждают до -59°С. Флаконы с раствором нагревают до 40°С в сушильном шкафу, после чего помещают в сублимационную сушилку, которая уже охлаждена до -50°С. Раствор замораживают как можно быстрее. Затем традиционным способом проводят фазу сушки.

Также можно нагревать флаконы в сублимационной сушилке, после чего следует охлаждение (как описано в примере 1).

Формула изобретения

1. Способ получения лиофилизата с повышенной скоростью растворения, отличающийся тем, что заранее расфасованный для лиофилизации раствор, который, если необходимо, предварительно был нагрет для ускорения растворения вещества и профильтрован, в случае необходимости, стерилизован фильтрацией и затем расфасован во флаконы, подвергают повторному нагреванию до температуры 30-95°С непосредственно во флаконах, помещенных в сублимационную сушилку, после чего проводят фазу замораживания до желаемой температуры сублимационной сушки в течение периода времени от 10 мин до 4 ч.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что флаконы, содержащие растворы, нагревают до температуры от 30 до 60°С в сублимационной сушилке.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что получают лиофилизаты, которые могут быть восстановлены в исходное состояние без образования частиц.

4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что получают лиофилизат соединения, выбранного из группы, содержащей метансульфонат 2-метил-5-метилсульфонил-4-(1-пирролил)бензоилгуанидина, гидрохлорид N-[2-метил-4,5-бис(метилсульфонил)бензоил]гуанидина или метансульфонат 4-изопропил-3-метилсульфонилбензоилгуанидина.

5. Лиофилизат с повышенной скоростью растворения, отличающийся тем, что при его получении заранее расфасованный для лиофилизации раствор, который, если необходимо, предварительно был нагрет для ускорения растворения вещества, фильтрован или стерилизован фильтрацией и затем расфасован во флаконы, подвергают повторному нагреванию до температуры 30-95°С непосредственно во флаконах в сублимационной сушилке, после чего проводят фазу замораживания до желаемой температуры сублимационной сушки в течение периода времени от 10 мин до 4 ч.

6. Лиофилизат метансульфоната 2-метил-5-метилсульфонил-4-(1-пирролил)бензоилгуанидина с улучшенным восстановлением в исходное состояние, отличающийся тем, что при его получении заранее расфасованный для лиофилизации раствор метансульфоната 2-метил-5-метилсульфонил-4-(1-пирролил)бензоилгуанидина, который, если необходимо, предварительно был нагрет для ускорения растворения вещества, фильтрован или стерилизован фильтрацией и затем расфасован во флаконы, подвергают повторному нагреванию до температуры 30-95°С непосредственно во флаконах в сублимационной сушилке, после чего проводят фазу замораживания до желаемой температуры сублимационной сушки в течение периода времени от 10 мин до 4 ч.

7. Лиофилизат гидрохлорида N-[2-метил-4,5-бис(метилсульфонил) бензоил]гуанидина с улучшенным восстановлением в исходное состояние, отличающийся тем, что при его получении заранее расфасованный для лиофилизации раствор гидрохлорида N-[2-метил-4,5-бис(метилсульфонил) бензоил]гуанидина, который, если необходимо, предварительно был нагрет для ускорения растворения вещества, фильтрован или стерилизован фильтрацией и затем расфасован во флаконы, подвергают повторному нагреванию до температуры 30-95°С непосредственно во флаконах в сублимационной сушилке, после чего проводят фазу замораживания до желаемой температуры сублимационной сушки в течение периода времени от 10 мин до 4 ч.

8. Лиофилизат метансульфоната 4-изопропил-3-метилсульфонилбензоилгуанидина с улучшенным восстановлением в исходное состояние, отличающийся тем, что при его получении заранее расфасованный для лиофилизации раствор метансульфоната 4-изопропил-3-метилсульфонилбензоилгуанидина, который, если необходимо, предварительно был нагрет для ускорения растворения вещества, фильтрован или стерилизован фильтрацией, подвергают повторному нагреванию до температуры 30-95°С непосредственно во флаконах в сублимационной сушилке, после чего проводят фазу замораживания до желаемой температуры сублимационной сушки в течение периода времени от 10 мин до 4 ч.

9. Фармацевтический препарат, содержащий по меньшей мере один лиофилизат, полученный способом по пп.1-4 или охарактеризованный в пп.5-8.