Композиция для местного применения метилфенидата (варианты) и способ лечения расстройства дефицита внимания и расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности (варианты)

 

Изобретение относится к области медицины и касается композиции для местного применения метилфенидата. Изобретение заключается в том, что композиция для местного применения метилфенидата содержит метилфенидат в гибкой системе ограниченного размера, присутствующий в количестве, достаточном для достижения кинетики практически нулевого порядка, для доставки к коже или слизистым оболочкам нуждающегося в этом пациента. Изобретение обеспечивает разработку новой системы для местного нанесения, в которой доставка активной субстанции, метилфенидата, достигается в течение, по меньшей мере, 10 часов. 11 с. и 23 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение касается композиций и способов лечения расстройства дефицита внимания (ADD) и расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности (ADHD) посредством местного применения метилфенидата в фармацевтически приемлемом адгезивном носителе в количестве, достаточном для достижения кинетики практически нулевого порядка в течение по меньшей мере 10 часов.

Уровень техники

Расстройство дефицита внимания (ADD) и расстройство типа дефицита внимания/гиперактивности (ADHD) (порознь и вместе далее в данном контексте обозначаемые как "AD") представляют собой расстройства самоконтроля, связанные с развитием. Они состоят из проблем с объемом внимания, контролем импульсов и уровнем активности. Данные проблемы выражаются в нарушении желания или способности субъекта контролировать его или ее собственное поведение во времени и помнить о целях и последствиях в будущем.

Традиционно метилфенидат использовали как препарат выбора при лечении AD у детей и взрослых по ряду причин. Метилфенидат, описанный в Патенте США 2957880, представляет собой стимулятор центральной нервной системы. Будучи отличным от амфетамина, метилфенидат действует в головном мозге аналогичным образом. Имеющаяся в настоящее время в продаже лекарственная форма (Риталин® (Ritalin®), таблетки) и действительная активность таблеток недостаточны для обеспечения эффективного воздействия в значительный период времени бодрствования пациента. Метилфенидат имеет короткую продолжительность действия от приблизительно 2 до 4 часов. Таблетка метилфенидата с контролируемым выходом имеется в продаже, но только в одной лекарственной форме. Данный продукт, который был предназначен для устранения необходимости многократного приема таблеток в течение учебного дня для детей и снижения дозировки до приема либо один, либо два раза в день, недостаточен для обеспечения эффективного воздействия в значительный период времени бодрствования пациента.

Схема лечения метилфенидатом, используемая в настоящее время при ADHD, имеет множество недостатков, которые включают колебания уровней в крови при использовании таблеток с немедленным выходом, неудобство успешного применения при более частом приеме (например, неспособность детей точно мониторировать время и/или стыд при приеме препарата; трудность для маленьких детей проглотить целую таблетку; возможность получения только двух типов таблеток - таблеток с немедленным выходом и таблеток с задержанным выходом; неэффективность дозировки для BID (нарушения типа торможения поведенческих реакций) в течение значительной части часов бодрствования пациента и потенциальная возможность приобретения лекарственной зависимости).

Местное нанесение лекарств дает множество преимуществ относительно принятого перорального введения. Преимущества включают удобство, непрерывность терапии, повышенную приемлемость режима лечения для пациента, легкость прерывания лечения, устранение первичного прохождения печени при метаболизме, высокий уровень контроля концентрации лекарственного препарата в крови и улучшенный общий уровень лечения.

Термин "местное" или "местно" используют в данном контексте в его принятом значении как относящийся к непосредственному контакту с участком тела млекопитающего, который может быть любой анатомической областью или поверхностью тела, включая кожу, или слизистые оболочки, или твердую ткань, такую как зубы или ногти.

Термин "применение" предназначен для обозначения любого способа, который обеспечивает системное введение.

Термин "слизистая оболочка" или "слизистая", используемый в данном контексте, означает ротовую, защечную, вагинальную, ректальную, носовую, кишечную и глазную поверхности.

Хотя системы для местного нанесения имеют множество преимуществ, большинство лекарственных веществ являются мало пригодными для данного способа введения из-за хорошо известных барьерных свойств кожи. Молекулы, перемещающиеся из окружающей среды в интактную кожу и через нее, должны сначала проникнуть в роговой слой, наружный ороговевший слой кожи и любой материал на ее поверхности. Затем молекула должна проникнуть в живой эпидермис и папиллярный слой дермы, прежде чем пройти через стенки капилляра и попасть в системное кровообращение. На этом пути каждая из вышеупомянутых тканей будет проявлять различное сопротивление в отношении проникновения одной и той же молекулы. Однако именно роговой слой, сложная структура компактных кератинизированных клеточных остатков, разделенных экстрацеллюларными липидными участками, представляет собой основной барьер для всасывания композиций для местного применения или лекарственных препаратов, которые вводят чрескожно.

Имеются известные в уровне техники системы для местного нанесения, которые обеспечивают средства для чрескожной доставки различных лекарственных веществ, среди которых упоминается метилфенидат, например в Патенте США 5601839, выданном Quan и соавт., описана система чрескожной доставки. Основное лекарственное вещество, имеющее рКа 8,0 или выше, вводят в доставляющую систему. В препарате также необходимо использование триацетина в качестве агента, повышающего проницаемость. Quan и соавт. приводят оксибутинин, скополамин, флуоксетин, эпинефрин, морфин, гидроморфон, атропин, кокаин, бупренорфин, хлорпромазин, имипрамин, дезипрамин, метилфенидат, метамфетамин, лидокаин, прокаин, пиндолол, надолол и каризопродол в качестве предпочтительных "основных лекарственных веществ".

В Патенте США 5614178, выданном Bloom и соавт., описана композиция для местной доставки, содержащая эффективное количество фармацевтически активного вещества, высокомолекулярный перекрестно сшитый катионный полимер, неионное поверхностно-активное вещество, алкоксилированный простой эфир и фармацевтически приемлемый носитель. Bloom и соавт. предлагают огромное число различных лекарственных веществ для введения в системы местной доставки.

В Патенте США 5629019, выданном Lee и соавт., описана композиция для чрескожной доставки, содержащая гидрофобный агент, повышающий проницаемость, который микронизирован и стабилизирован в инертном носителе. Данные композиции могут включать биологически активную субстанцию для обеспечения повышенной проницаемости активного агента через кожу или слизистую оболочку. Lee и соавт. приводят более 100 дающих положительный эффект агентов, которые можно включить в композицию для чрескожной доставки.

Вследствие этого, несмотря на существование в области техники множества различных типов систем для местного нанесения, остается постоянная необходимость усовершенствования способа доставки метилфенидата пациенту. В соответствии с этим была разработана новая система для местного нанесения, в которой доставка активной субстанции, в данном контексте метилфенидата, достигает кинетики практически нулевого порядка в течение по меньшей мере 10 часов.

Сущность изобретения

Вследствие этого задачей данного изобретения является получение композиции для местного применения метилфенидата и разработка способа лечения расстройства дефицита внимания и расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности, включающего местное введение метилфенидата в составе такой композиции. Вышеупомянутая задача достигается в предложенной композиции для местного применения метилфенидата, содержащей метилфенидат в гибкой системе ограниченного размера, включающей природный или синтетический полимер, способный приклеиваться к участку местного применения. В одном варианте композиции метилфенидат присутствует в количестве, достаточном для достижения кинетики, приводящей к уровням метилфенидата в крови, не изменяющимся более чем на 40% от среднего значения при устойчивом режиме при доставке на кожу или слизистую оболочку нуждающегося в этом пациента в течение по меньшей мере 10 часов, причем композиция содержит не более чем 5 мас.% кислотных функциональных мономеров в расчете на массу полимера.

Метилфенидат может содержаться в форме основания, комбинации основания/основной соли или сложного эфира и может содержать в основном энантиомер d-трео-метилфенидат. Композиция также может дополнительно содержать адгезив, который может быть выбран из группы, состоящей из акриловых соединений, природных и синтетических каучуков, биоклеев, полисилоксанов, полиакрилатов, поливинилпирролидонов, сополимеров винилпирролидона, блоксополимеров стирола и их смесей. Адгезив может включать биоклей, выбранный из группы, состоящей из природных или синтетических полисахаридов и полимеров полиакриловой кислоты, полисилоксан, представляющий собой блокированный или амин-совместимый полисилоксановый полимер, акриловое соединение, которое представляет собой нефункциональный полимер или полимер с минимальной функциональностью, и/или полиакрилат, который представляет собой невинилацетат-содержащий полимер. Метилфенидат в форме основания предпочтительно присутствует в композиции в количестве по меньшей мере 26,4 мг/приблизительно 10 см².

В другом варианте композиция содержит кислотные функциональные мономеры в количестве не более чем 5 мас.%, предпочтительно - не более 1 мас.%, в расчете на массу полимера, и метилфенидат в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной дозы в организме пациента в течение периода общей продолжительностью 24 часа, причем общее доставляемое количество метилфенидата составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг, предпочтительно 2,5-20 мг. При этом терапевтически эффективная доза может составлять приблизительно 0,05-1,0 мг/кг/день, предпочтительно 0,075-0,3 мг/кг/день.

В еще одном варианте предложенная композиция для местного применения метилфенидата содержит метилфенидат и фармацевтически приемлемый адгезивный носитель, включенные в гибкую систему ограниченного размера, при этом она практически свободна от риталиновой кислоты и содержит компоненты в следующем количестве, мас.% в расчете на сухую массу:

Метилфенидат 5-30

Силиконовый адгезив 0-70

Акриловый адгезив 0-70

причем метилфенидат содержится в количестве, достаточном для достижения кинетики практически нулевого порядка при доставке на кожу или слизистую оболочку нуждающегося в этом пациента в течение по меньшей мере 10 часов. В предпочтительном случае компоненты композиции содержатся в следующем количестве, мас.% в расчете на сухую массу:

Метилфенидат 20-30

Силиконовый адгезив 30-70

Акриловый адгезив 10-40

В еще одном варианте предложенная композиция для местного применения метилфенидата содержит метилфенидат в гибкой системе ограниченного размера, практически свободна от риталиновой кислоты и содержит компоненты в следующем количестве, мас.% в расчете на сухую массу:

Метилфенидат 5-30

Силиконовый адгезив 0-70

Акриловый адгезив 0-70

причем метилфенидат содержится в количестве, достаточном для обеспечения скорости доставки от приблизительно 0,5 мг/24 ч до приблизительно 100 мг/24 ч и достижения терапевтически эффективной дозы в организме пациента.

Предложена также композиция для чрескожной доставки метилфенидата, содержащая метилфенидат или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для выхода по меньшей мере 5 мкг/см²/час с получением терапевтических уровней метилфенидата в крови в течение по меньшей мере 10 часов.

В другом варианте композиция для чрескожной доставки метилфенидата содержит метилфенидат или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, обеспечивающем пациенту дозу по меньшей мере 0,5 мг на протяжении 24 часов при выходе по меньшей мере 5 мкг/см²/час в течение по меньшей мере 10 часов.

Еще одним объектом данного изобретения является способ лечения расстройства дефицита внимания и расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности у детей и взрослых, включающий местное введение метилфенидата в составе композиции, включенной в гибкую систему ограниченного размера и содержащей природный или синтетический полимер, способный приклеиваться к участку местного применения, при этом используют композицию, содержащую не более 5 мас.% кислотных функциональных мономеров в расчете на массу полимера, при этом метилфенидат доставляют к коже или слизистой оболочке нуждающегося в этом пациента в течение по меньшей мере 10 часов с получением уровней метилфенидата в крови, не изменяющихся более чем на 40% от среднего значения при устойчивом режиме.

В другом варианте предложенного способа лечения используют композицию, содержащую не более 5 мас.%, предпочтительно не более 1 мас.%, кислотных функциональных мономеров в расчете на массу полимера, метилфенидат доставляют в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной дозы в организме пациента в течение периода общей продолжительностью 24 часа, причем общее доставляемое количество метилфенидата составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг.

Еще один вариант предложенного способа лечения предусматривает местное введение метилфенидата в гибкой системе ограниченного размера, при этом метилфенидат вводят в количестве, достаточном для получения кинетики практически нулевого порядка при доставке на кожу или слизистую оболочку нуждающегося в этом пациента в течение по меньшей мере 10 часов, посредством композиции, практически свободной от риталиновой кислоты и содержащей компоненты в следующем количестве, мас.% в расчете на сухую массу:

Метилфенидат 5-30

Силиконовый адгезив 0-70

Акриловый адгезив 0-70

В еще одном варианте предложенного способа метилфенидат вводят в количестве, достаточном для получения скорости доставки от приблизительно 0,5 мг/24 ч до приблизительно 100 мг/24 ч с достижением терапевтически эффективной дозы в организме пациента.

В еще одном варианте предложенный способ включает чрескожное введение метилфенидата или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от расстройства дефицита внимания или расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности, при скорости выхода более 5 мкг/см²/час.

Другие объекты, признаки и преимущества данного изобретения станут очевидными при рассмотрении подробного описания предпочтительных вариантов осуществления, которое следует далее.

Перечень фигур чертежей и иных материалов

На Фигуре 1 представлены опубликованные уровни метилфенидата в крови в течение времени при приеме (а) двух доз таблеток по 10 мг с немедленным выходом при введении с интервалом 5 часов, (b) одной дозы в виде таблетки с задержанным выходом и (с) совмещенные результаты изучения выхода in vitro. На графике показано увеличение продолжительности доставки нулевого порядка из чрескожной системы.

На Фигуре 2 проиллюстрирован тип кинетики доставки, который может являться результатом экспериментальных модификаций препарата, как показывают результаты исследований in vitro. Как на Фигуре 1, опубликованные данные для двух доз с немедленным выходом и одной дозы таблетки с задержанным выходом были включены в качестве эталона.

На Фигуре 3 представлено более медленное начало при увеличенной продолжительности доставки на уровне практически нулевого порядка, что подтверждается результатами исследований выхода/л vitro. Таблетированная доза, представленная на Фигурах 1 и 2, снова включена как эталон.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Метилфенидат имеет следующую общую формулу:

Он имеет четыре энантиомера, которые представлены (2R:2'R)-(+)-трео-энантиомером, (2S:2'S)-(-)-трео-энантиомером, (2R:2'S)-(+)-эритро-энантиомером и (2S:2'R)-(-)-эритро-энантиомером, но только d-трео-метилфенидат обладает значительной активностью. Имеющийся в продаже Риталин представляет собой смесь 50:50 d-трео-метилфенидат: 1-трео-метилфенидат. Продукты деградации или метаболиты метилфенидата также по существу являются неактивными.

Эквивалентом метилфенидата основания для целей данного изобретения являются фармацевтически приемлемые соли, получаемые при добавлении кислоты, и четвертичные соли метилфенидата основания. Особенно пригодными являются соли слабых кислот. Ряд неорганических и органических кислот образуют фармацевтически приемлемые соли метилфенидата. Соли получают с такими кислотами, как серная, фосфорная, хлористоводородная (соляная), бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, лимонная, молочная, малеиновая, яблочная, янтарная, винная, коричная, уксусная, бензойная, глюконовая, аскорбиновая и родственные им кислоты. Возможно также получение солей четвертичного аммония с рядом органических сложных эфиров серной, галогенводородных и ароматических сульфоновых кислот. Среди данных сложных эфиров представлены метилхлорид и метилбромид, этилхлорид, пропилхлорид, бутилхлорид, изобутилхлорид, бензилхлорид и бензилбромид, фенетилбромид, нафтиметилхлорид, диметилсульфат, метилбензолсульфонат, этилтолуолсульфонат, этиленхлоргидрин, пропиленхлоргидрин, аллилбромид, метилаллилбромид и кротилбромид.

Наружные композиции, предназначенные для применения метилфенидата в соответствии с данным изобретением, представляют собой гибкую систему ограниченного размера.

Термин "адгезив", используемый в данном контексте, предназначен в его самом широком значении для обозначения природного или синтетического полимера, который способен приклеиваться к участку местного нанесения, и включает биоклеи (относится также к мукоадгезивам - клеям для слизистых оболочек) и клеи, эффективные при кратковременном прижатии, которые в основном известны в области техники. Полимер представляет собой адгезив в значении термина, поскольку он обладает свойствами адгезива как таковой, или если он действует как адгезив при добавлении веществ для повышения клейкости, пластификаторов, перекрестно сшивающих агентов или других добавок. Особенно предпочтительными клеящими веществами являются акриловые соединения, природные и синтетические каучуки, природные и синтетические смолы, полисилоксаны, полиакрилаты, поливинилпирролидоны, сополимеры винилпирролидона, блоксополимеры стирола и их смеси. Особенно подходящие биоклеи или мукоадгезивы включают природные или синтетические полисахариды и полимеры акриловой кислоты и их смеси.

Термин "полисахарид", используемый в данном контексте, означает углевод, разлагающийся при гидролизе на две или более молекул моносахарида или их производных. Предпочтительные полисахариды включают целлюлозные материалы и природные смолы. Данные клеящие вещества могут быть использованы в виде монокомпонентов, или в смесях из двух или более компонентов, или в комбинации (т.е. в виде слоев).

Было обнаружено, что метилфенидат, и в особенности в форме основания, может быть нестабильным и разлагается в присутствии кислотных функциональных групп, которые содержатся в клеящих веществах, агентах, усиливающих действие, наполнителях и других компонентах композиции для местного нанесения. Основной компонент разложения/метаболит, по-видимому, представляет собой риталиновую кислоту, содержание которой повышается приблизительно в десять раз при повышении на каждый % массы данного кислотного функционального компонента. Данное разложение может значительно снижать количество активного энантиомера во время хранения композиции для местного применения, снижая таким образом количество активного метилфенидата, имеющегося для доставки лекарственного вещества.

В свете вышеизложенного акриловые полимеры, которые являются нефункциональными, гидроксифункциональными или минимально кислотнофункциональными, являются предпочтительными. Термин "акриловое соединение с минимальной кислотной функциональностью" определяют как акриловый полимер, содержащий не более чем 5 мас.% мономеров с кислотной функциональностью, предпочтительно не более чем 1 мас.% и более предпочтительно не более чем приблизительно 0,6 мас.% мономера с кислотной функциональностью в расчете на массу акрилового полимера.

Кроме того, нестабильность в плане появления желтого окрашивания, которое может быть нежелательно в конечном продукте, наблюдалась в присутствии винилацетата. Таким образом, хотя было показано, что винилацетат и адгезивы, содержащие мономерные единицы винилацетата, такие как сополимеры этилена/винилацетата и винилпирролидон/винилацетаты, работают удовлетворительно, их применение в основном не является таким предпочтительным, как других вышеперечисленных клеящих веществ.

Далее было обнаружено, что использование блокированных (или амин-совместимых) полисилоксанов также повышает стабильность и уменьшает разложение в композициях для местного нанесения. Кроме снижения количества риталиновой кислоты, по-видимому, данные полисилоксановые полимеры снижают общую реактивность композиции и, вследствие этого, появление других продуктов разложения, таких как эритро-энантиомеры. "Блокированный" полисилоксановый полимер представляет собой полимер, который был химически обработан с целью уменьшения или исключения содержания силикон-связанных гидроксилов, предпочтительно путем замещения углеводородным радикалом, таким как метильная группа. Поясняющие примеры блокированных полисилоксанов включают полисилоксаны, описанные в Патенте США 35474, введенном в данный контекст в виде ссылки, и полисилоксаны, поставляемые на рынок фирмой Dow Corning Corporation под серийными номерами продуктов Bio-PSA X7-4100, -4200 и -4300.

Термин "гибкая система ограниченного размера" предназначен для обозначения твердой формы, способной принимать форму поверхности, с которой он контактирует, и способной к поддержанию контакта в данной твердой форме с целью облегчения местного нанесения без вредной физиологической реакции и без заметного разрушения при контакте с водой во время использования при лечении пациента.

Поясняющие примеры подходящих адгезивов и гибких систем ограниченного размера включают системы, описанные в Патентах США 5474783 и 5656386, оба из которых выданы Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida (введены в данный контекст в виде ссылки).

Другие гибкие системы ограниченного размера, известные в области техники, включают пленки, пластыри, повязки и бинты, а также многослойные доставляющие системы, в которых лекарственное вещество солюбилизировано или содержится в одном или более отдельных слоев, и доставляющие системы типа резервуара, в которых лекарственное вещество солюбилизировано или содержится в резервуаре или депо, отделенных от адгезива, который непосредственно присоединяется к коже или слизистой оболочке.

Кроме того, растворимость метилфенидата может быть изменена путем необязательного добавления агента, который повышает растворимость метилфенидата в системе для местного нанесения, такого как поливинилпирролидон.

Конечно, композиция, соответствующая данному изобретению, может также содержать агенты, известные как ускоряющие доставку лекарственного вещества через кожу. Данные агенты были обозначены как усилители проникновения через кожу, акселеранты, адъюванты и активаторы впитывания, и в данном контексте вместе взятые называются "усилители". Данный класс агентов включает агенты с различными механизмами действия, включая те агенты, которые имеют функцию улучшения растворимости и характеристик диффузии лекарственного вещества в многослойном полимере, и те агенты, которые повышают чрескожное всасывание, например, путем изменения способности рогового слоя сохранять влагу, смягчать кожу, повышать проницаемость кожи, действовать как вещества, способствующие проникновению или открывающие волосяные фолликулы или изменяющие состояние кожи, в том числе пограничный слой. Некоторые из данных агентов обладают более чем одним механизмом действия, но в сущности они служат для улучшения доставки лекарственного вещества.

Некоторые примеры усилителей включают многоатомные спирты, такие как дипропиленгликоль, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, которые повышают растворимость лекарственного вещества, масла, такие как оливковое масло, сквален и ланолин, жирные простые эфиры, такие как цетиловый эфир и олеиловый эфир, сложные эфиры жирных кислот, например, изопропилмиристат, которые усиливают способность лекарственного вещества к диффузии, мочевину и производные мочевины, такие как аллантоин, которые действуют на способность кератина сохранять влагу, полярные растворители, такие как диметилдецилфосфоксид, метилоктилсульфоксид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбитол, диметилацетонид, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и диметилформамид, которые влияют на проницаемость кератина, салициловую кислоту, которая размягчает кератин, аминокислоты, которые способствуют проникновению, бензилникотинат, который является агентом, открывающим волосяные фолликулы, и высокомолекулярные алифатические поверхностно-активные вещества, такие как соли лаурилсульфата, которые изменяют состояние поверхности кожи и вводимых лекарственных веществ. Другие агенты включают олеиновую и линоленовую кислоты, аскорбиновую кислоту, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферила ацетат, токоферила линолеат, пропилолеат и изопропилпальмитат.

Раньше, до данной композиции и способа лечения AD, метилфенидат вводили в лекарственной форме (таблетки с немедленным выходом или таблетки с замедленным выходом), в которой не предусматривалась необходимость "окна для сна" у пациентов, находящихся на ранней стадии лечения. Существует период времени, обозначаемый "окно для сна", который начинается приблизительно за 30 минут до конца периода эффективности предшествующей дозы и продолжается приблизительно от 30 до 60 минут после окончания периода эффективности данной дозы. Это дает 60-90-минутный период времени, когда пациент может лечь и погрузиться в приносящий успокоение сон. При более длительной задержке могут полностью проявиться возвратные ("рикошетные") симптомы, которые не дадут субъекту заснуть. Результат представляет собой бессонницу, несомненно связанную со сверхстимуляцией, которая не связана с передозировкой лекарственного вещества, но обусловлена незначительным повышением уровня лекарственного вещества в крови. Возвратный ("рикошетный") эффект представляет собой возвращение симптомов AD после окончания лекарственной терапии. В течение данного периода возвратного эффекта симптомы AD в действительности могут быть хуже, чем они были до введения лекарственного препарата.

В соответствии с настоящим изобретением изобретатели обнаружили, что метилфенидат можно вводить в организм человека с помощью доставки наружным путем с целью лечения AD при введении в количестве, эффективном для достижения кинетики практически нулевого порядка в период бодрствования пациента. Данная композиция обеспечивала бы равномерное высвобождение метилфенидата в организм пациента при местном нанесении. Скорость доставки от приблизительно 0,5 мг/24 часа до приблизительно 100 мг/24 часа метилфенидата и более предпочтительно от приблизительно 2,5 мг/24 часа до приблизительно 20 мг/24 часа является необходимой для достижения терапевтически эффективной дозы у пациента. Пероральное введение метилфенидата составляет 20-60 мг/день. Система для местного нанесения может содержать между приблизительно 20-180 мг метилфенидата или эффективное количество, которое не будет кристаллизоваться в системе. Количество метилфенидата в системе для местного нанесения может быть эффективным для доставки по меньшей мере 60 мг лекарственного вещества пациенту. Размер доставляющего пластыря находился бы в интервале от приблизительно 2 см² до приблизительно 60 см². Предпочтительная система, соответствующая данному изобретению, доставляет приблизительно 5 мг/24 часа и содержит 26,4 мг метилфенидата основания/10 см².

Как используют в данном контексте, термин "выход" определен как всасывание лекарственного вещества через кожу или слизистую оболочку и описывается первым законом диффузии Фика:

J=-D(dCm/dx),

где J - выделение, г/см²/с,

D - коэффициент диффузии лекарственного вещества через кожу или слизистую оболочку в см²/с,

Dcm/dx - градиент концентрации лекарственного вещества в коже или слизистой оболочке.

Изобретатели обнаружили, что существует относительно широкий диапазон проницаемости метилфенидата через нормальную кожу человека, и данная проницаемость изменяется не только от субъекта к субъекту, от участка к участку, но также зависит от химической формы лекарственного вещества. Предпочтительно, когда метилфенидат в системе для местного нанесения находится в форме основания/комбинации основных солей или сложного эфира.

Как используют в данном контексте под термином "терапевтически эффективная доза", имеют ввиду такую дозу метилфенидата, которая обеспечивает терапевтический эффект и обычно находится в интервале от приблизительно 0,05 мг/кг/день до приблизительно 1,0 мг/кг/день как для детей, так и для взрослых и более предпочтительно от приблизительно 0,075 мг/кг/день до приблизительно 0,3 мг/кг/день.

Получение доставки практически нулевого порядка в течение по меньшей мере 10 часов гарантируется обеспечением достаточного количества метилфенидата в композиции для местного нанесения с тем, чтобы доставлять 15-40% лекарственного вещества в первые 10 часов. При моделировании кинетики диффузии можно показать, что при скоростях истощения ниже, чем 20-25% от композиции, кинетика, хотя на самом деле первого порядка, является практически нулевого порядка, поскольку она значительно не отличается от модели нулевого порядка на данной стадии истощения.

Предпочтительным вариантом получения доставки практически нулевого порядка в течение по меньшей мере 10 часов является включение в композицию вышеописанных полимеров, таких как акриловые полимеры, не имеющие или имеющие минимальное количество функциональных групп, или блокированные силиконовые полимеры. Применение данных полимеров помогает осуществлению введения достаточных количеств метилфенидата в композицию при сохранении метилфенидата в активной форме, необходимой для доставки практически нулевого порядка в течение по меньшей мере 10 часов.

Наше изобретение предусматривает доставку метилфенидата в терапевтических количествах в течение длительных периодов в системах для местного нанесения, в которых контроль скорости проникновения лекарственного вещества основан прежде всего на проницаемости кожи или слизистой оболочки. Имеется также ввиду, что доставка лекарственного вещества может осуществляться из системы с контролем скорости, где сама система контролирует максимальную скорость, с которой лекарственное вещество доставляется через кожу или слизистую оболочку.

Понятие "практически нулевого порядка", используемое в данном контексте, означает доставку метилфенидата через кожу или слизистую оболочку со скоростью, которая является практически постоянной после достижения устойчивого режима. Типичная вариабельность, предусматриваемая в объеме данного значения, составляет отклонение на приблизительно 30% до приблизительно 40% от среднего значения уровней метилфенидата в крови при устойчивом режиме (через 3-10 часов после введения).

Примеры

Следующие характерные примеры включены в качестве иллюстрации системы и композиции для местного нанесения при рассмотрении изобретения. Данные примеры никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения. Массовые проценты в примерах основаны на сухой массе системы, если не указано иначе.

В примерах были использованы следующие промышленно выпускаемые адгезивы: "Duro-Tak 87-4194, 87-2510 и 87-2097", которые являются торговыми марками компании NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION, Bridgewater N.J. для полиакрилатных адгезивов в органических растворах.

"Bio-PSA Х7-4602, Х7-4102, Х7-4403, Х7-4201, Х7-4402 и Q7-4502", которые являются торговыми марками компании DOW CORNING CORPORATION, MEDICAL PRODUCTS, Midland, Ml для полисилоксановых адгезивов в органических растворах.

"Gelva-Multipolimer Solution (QMS) 1151 и 7882", которые являются торговыми марками фирмы Monsanto Company, Saint Louis, МО для полиакрилатных адгезивов в органических растворах.

"KOLLIDON 12, 17, 30, 90 и VА 64", которые являются торговыми марками фирмы BASF Aktiengesellschaft, Ludwigschaften, Germany для поливинилпирролидоновых полимеров и сополимера винилацетата/винилпирролидона.

Метилфенидат представляет собой стимулятор центральной нервной системы и в настоящее время продается как Риталин® (Ritalin®) и Центедрин® (Centedrin®) Novartis Pharmaceutical Corporation.

Пример 1

Композицию для местной доставки готовят следующим образом: смешивают 60 частей силиконового адгезива (30 частей Bio-PSAX7-4602 и 30 частей Bio-PSA Q7-4502), 20 частей акрилового адгезива (Duro-Tak 87-4194) и 20 частей метилфенидата, смесь перемешивают в сосуде до образования гомогенной смеси. Затем смесью покрывают высвобождаемую подкладку, затем полученный блок пропускают через печь для удаления летучих растворителей. По окончании данной стадии слой с компонентами адгезива и лекарственного вещества соединяют с материалом подложки и блок системы скатывают в рулоны для хранения.

Прохождение метилфенидата через препарат трупной кожи in vitro из вышеупомянутого препарата показывает, что проницаемость кожи составляет от 5 до 40 мкг/см²/час.

Пример 2 (исследование 688 (\3.4))

Композицию готовят из 30 мас.% метилфенидата основания, 40 мас.% Duro-Tak 87-2296 и 30 мас.% Bio-PSA X7-4403. Профиль выхода представлен на Фигуре 1.

Пример 3 (исследование 688 (\3.5))

Композицию готовят из 20 мас.% метилфенидата основания, 20 мас.% Duro-Tak 87-2296 и 56 мас.% Bio-PSA X7-4403, а также 4 мас.% олеилового спирта. Профиль выхода представлен на Фигуре 1.

Пример 4 (исследование 697 (Препарат 1/7))

Композицию готовят из 20 мас.% метилфенидата основания, 40 мас.% Duro-Tak 87-2296 и 40 мас.% Bio-PSA X7-4403. Профиль выхода представлен на Фигуре 2.

Пример 5 (исследование 697 (Препарат В/6))

Композицию готовят из 20 мас.% метилфенидата основания, 20 мас.% Duro-Tak 87-2296 и 60 мас.% Bio-PSA X7-4403. Профиль выхода представлен на Фигуре 2.

Пример 6 (исследование 715 (/5))

Композицию готовят из 20 мас.% метилфенидата основания, 20 мас.% Duro-Tak 87-4194 и 30 мас.% Bio-PSA X7-4602, а также 30 мас.% Bio-PSA Х7-4502. Профиль выхода представлен на Фигуре 3.

Примеры 7-9 представлены в табл.1, примеры 10-29 - в табл.2.

Формула изобретения

1. Композиция для местного применения метилфенидата, содержащая метилфенидат в гибкой системе ограниченного размера, включающей природный или синтетический полимер, способный приклеиваться к участку местного применения, отличающаяся тем, что метилфенидат присутствует в количестве, достаточном для достижения кинетики, приводящей к уровням метилфенидата в крови, не изменяющимся более чем на 40% от среднего значения при устойчивом режиме при доставке на кожу или слизистую оболочку нуждающегося в этом пациента в течение, по меньшей мере, 10 ч, причем композиция содержит не более чем 5 мас.% кислотных функциональных мономеров в расчете на массу полимера.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что метилфенидат содержится в форме основания.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что метилфенидат содержится в форме комбинации основания/основной соли или сложного эфира.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что метилфенидат содержит в основном энантиомер d-трео-метилфенидат.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит адгезив.

6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что адгезив выбран из группы, состоящей из акриловых соединений, природных и синтетических каучуков, биоклеев, полисилоксанов, полиакрилатов, поливинил-пирролидонов, сополимеров винилпирролидона, блоксополимеров стирола и их смесей.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что адгезив включает биоклей, выбранный из группы, состоящей из природных или синтетических полисахаридов и полимеров полиакриловой кислоты.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что природный полисахарид представлен натуральной смолой.

9. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что адгезив включает полисилоксан, представляющий собой блокированный или аминсовместимый полисилоксановый полимер.

10. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что адгезив включает акриловое соединение, которое представляет собой нефункциональный полимер или полимер с минимальной функциональностью.

11. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что адгезив включает полиакрилат, который представляет собой невинилацетат содержащий полимер.

12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что скорость доставки к коже или слизистой оболочке превышает период времени от 12 до 20 ч.

13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что скорость доставки к коже или слизистой оболочке превышает период времени от 14 до 16 ч.

14. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что метилфенидат в форме основания присутствует в композиции в количестве, по меньшей мере, 26,4 мг/приблизительно 10 см².

15. Способ лечения расстройства дефицита внимания и расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности, включающий местное введение метилфенидата в составе композиции, включенной в гибкую систему ограниченного размера и содержащей природный или синтетический полимер, способный приклеиваться к участку местного применения, отличающийся тем, что используют композицию, содержащую не более 5 мас.% кислотных функциональных мономеров в расчете на массу полимера, при этом метилфенидат доставляют к коже или слизистой оболочке нуждающегося в этом пациента в течение, по меньшей мере, 10 ч с получением уровней метилфенидата в крови, не изменяющимся более чем на 40% от среднего значения при устойчивом режиме.

16. Композиция для местного применения метилфенидата, содержащая метилфенидат в гибкой системе ограниченного размера, включающей природный или синтетический полимер, способный приклеиваться к участку местного применения, отличающаяся тем, что она содержит кислотные функциональные мономеры в количестве не более чем 5 мас.% в расчете на массу полимера и метилфенидат в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной дозы в организме пациента в течение периода общей продолжительностью 24 ч, причем общее доставляемое количество метилфенидата составляет приблизительно 0,5 - 100 мг.

17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что общее доставляемое количество метилфенидата составляет приблизительно 2,5 - 20 мг.

18. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что терапевтически эффективная доза составляет приблизительно 0,05 - 1,0 мг/кг/день.

19. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что терапевтически эффективная доза составляет приблизительно 0,075 - 0,3 мг/кг/день.

20. Композиция по одному из п.1 или 16, отличающаяся тем, что она содержит не более чем 1 мас.% кислотных функциональных мономеров в расчете на массу полимера.

21. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что терапевтически эффективная доза составляет приблизительно 0,05 - 1,0 мг/кг/день.

22. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что терапевтически эффективная доза составляет приблизительно 0,075 - 0,3 мг/кг/день.

23. Способ лечения расстройства дефицита внимания и расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности, включающий местное введение метилфенидата в составе композиции, включенной в гибкую систему ограниченного размера и содержащей природный или синтетический полимер, способный приклеиваться к участку местного применения, отличающийся тем, что используют композицию, содержащую не более 5 мас.% кислотных функциональных мономеров в расчете на массу полимера, метилфенидат доставляют в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной дозы в организме пациента в течение периода общей продолжительностью 24 ч, причем общее доставляемое количество метилфенидата составляет приблизительно 0,5 мг - 100 мг.

24. Способ по одному из п.15 или 23, отличающийся тем, что кислотные функциональные мономеры присутствуют в количестве не более 1 мас.% в расчете на массу полимера.

25. Композиция для местного применения метилфенидата, содержащая метилфенидат и фармацевтически приемлемый адгезивный носитель, включенные в гибкую систему ограниченного размера, отличающаяся тем, что она практически свободна от риталиновой кислоты и содержит компоненты в следующем количестве, мас.% в расчете на сухую массу:

Метилфенидат 5-30

Силиконовый адгезив 0-70

Акриловый адгезив 0-70

причем метилфенидат содержится в количестве, достаточном для достижения кинетики практически нулевого порядка при доставке на кожу или слизистую оболочку нуждающегося в этом пациента в течение, по меньшей мере, 10 ч.

26. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что компоненты содержатся в следующем количестве, мас.% в расчете на сухую массу:

Метилфенидат 20-30

Силиконовый адгезив 30-70

Акриловый адгезив 10-40

27. Композиция для местного применения метилфенидата, содержащая метилфенидат в гибкой системе ограниченного размера, отличающаяся тем, что она практически свободна от риталиновой кислоты и содержит компоненты в следующем количестве, мас.% в расчете на сухую массу:

Метилфенидат 5-30

Силиконовый адгезив 0-70

Акриловый адгезив 0-70

причем метилфенидат содержится в количестве, достаточном для обеспечения скорости доставки приблизительно 0,5 - 100 мг/24 ч и достижения терапевтически эффективной дозы в организме пациента.

28. Композиция по п.27, отличающаяся тем, что скорость доставки составляет приблизительно 2,5 - 20 мг/24 ч.

29. Композиция для чрескожной доставки метилфенидата, содержащая метилфенидат или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для выхода по меньшей мере 5 мкг/см²/ч с получением терапевтических уровней метилфенидата в крови в течение по меньшей мере 10 ч.

30. Композиция по п.29, отличающаяся тем, что метилфенидат содержится в количестве, терапевтически эффективном для детей.

31. Композиция для чрескожной доставки метилфенидата, содержащая метилфенидат или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, обеспечивающем пациенту дозу по меньшей мере 0,5 мг на протяжении 24 ч при выходе по меньшей мере 5 мкг/см²/ч в течение по меньшей мере 10 ч.

32. Способ лечения расстройства дефицита внимания и расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности, включающий местное введение метилфенидата в гибкой системе ограниченного размера, отличающийся тем, что метилфенидат вводят в количестве, достаточном для получения кинетики практически нулевого порядка при доставке на кожу или слизистую оболочку нуждающегося в этом пациента в течение по меньшей мере 10 ч, посредством композиции, практически свободной от риталиновой кислоты и содержащей компоненты в следующем количестве, мас.% в расчете на сухую массу:

Метилфенидат 5-30

Силиконовый адгезив 0-70

Акриловый адгезив 0-70

33. Способ лечения расстройства дефицита внимания и расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности, включающий местное введение метилфенидата в гибкой системе ограниченного размера, отличающийся тем, что метилфенидат вводят в количестве, достаточном для получения скорости доставки приблизительно 0,5 - 100 мг/24 ч с достижением терапевтически эффективной дозы в организме пациента.

34. Способ лечения расстройства дефицита внимания (ADD) или расстройства типа дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), включающий чрескожное введение метилфенидата или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от ADD или ADHD, при скорости выхода более 5 мкг/см²/ч.

Приоритет по пунктам и признакам:

30.09.1998 по пп.1 и 3 (в части признака “метилфенидат” содержится в форме сложного эфира), 9 - 11, 15 - 28 и 32.

15.12.1997 по пп.2 и 3 (в части признака “метилфенидат” содержится в форме комбинации основания/основной соли), 4 - 8, 12 - 14, 29 - 31, 33 и 34.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

TZ4A - Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Текст опис.,Кол. 17, строка 22

Напечатано: “Gelva -…Solution (QMS) 1151 и

Следует читать: “Gelva -…Solution (GMS) 1151 и

Номер и год публикации бюллетеня: 21-2004

Извещение опубликовано: 20.09.2004        БИ: 26/2004

---