Способ получения зубного геля для предотвращения или лечения стоматологических заболеваний
Изобретение относится к области стоматологии и касается получения зубного геля для лечения или предотвращения стоматологических заболеваний. Способ получения геля, содержащего микронизированный бензоат метронидазола и глюконат хлоргексидина характеризуется следующими стадиями: а) растворение хелатирующего агента и подсластителя в горячей воде при температуре 65-70°С, b) диспергирование от 0,2 до 7 мас.% полимера в растворе (а) при непрерывном перемешивании с гомогенизацией с получением однородной дисперсии при температуре от 65 до 70°С и дальнейшим охлаждением до 40°С, с) добавление антиинфекционного агента при непрерывном перемешивании в течение 15 минут к раствору (b), d) полное растворение в отдельном сосуде из нержавеющей стали при перемешивании ароматизатора, то есть ментола, в 2-10 мас.% вещества, усиливающего проникновение, е) добавление при непрерывном перемешивании раствора со стадии (d) к раствору со стадии (с), f) тонкое измельчение (микронизирование) бензоата метронидазола путем пропускания его через струйную мельницу и добавление от около 0,5 до около 3 мас.% тонко измельченного (микронизированного) бензолата метронидазола при непрерывном перемешивании к раствору со стадии (е), g) нейтрализация раствора со стадии (е) щелочью, то есть гидроксидом натрия, до рН 5-6 с получением однородного вязкого геля. Способ позволяет получить гель, который устраняет запах изо рта, предотвращает и лечит периодонтальные или околозубные заболевания. 21 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение касается способа получения зубного геля (композиции) для предотвращения или лечения стоматологических заболеваний, в частности, периодонтальных, или околозубных, заболеваний у людей и животных, которые включают главным образом гингивит, стоматит, негнойные язвы, постэкстракционные инфекции, неприятный запах изо рта, инфекции после удаление зубного камня, инфекции корневого канала и луночковый постэкстракционный альвеолит.
Периодонтальные или околозубные заболевания у людей представляют собой бактериальные инфекции, в которых грам-отрицательные бактерии играют существенную роль. В течение последнего десятилетия стало ясно, что подъязычная анаэробная флора и фауна, связанная с этим заболеванием, не только не однородна, но и различна при различных клинических формах. Зрелая форма периодонтита часто характеризуется анаэробным типом микрофлоры, в которой среди других темноокрашенных разновидностей Bacteriodes доминируют Bacteriodes gingivitis и Bacteriodes intermedius. Периодонтальное заболевание характеризуется одним или более из следующих признаков: воспаление десен, образование кровоточащих и/или выделяющих гной десневых карманов, резорбция альвеолярной кости, расшатывание зубов и выпадение зубов. Это заболевание, в основном, вызывается или связано с бактериями, которые присутствуют, главным образом, в зубном налете, который образуется на поверхности зуба и в десневом кармане. Воспаление мягких тканей (десен) вокруг зуба, известное как гингивит, может быть вызвано микробной инфекцией. В случае прогрессирующей инфекции, прямое воздействие микробов, также как и выделение разрушающих ткани ферментов, таких как коллагеназа, с или без стимулирования разрушающей ткани ферментативной активности хозяина возбудителем инфекции, может приводить к разрушению поддерживающих тканей вокруг зуба - состоянию, известному как периодонтит (Klausen и др., 1991). Поддесневая микрофлора и микрофауна, связанная с этими периодонтальными состояниями, может включать множество разновидностей и может изменяться во время течения и развития зубных инфекций. Как известно, существенную роль при этом играют, в основном, грам-отрицательные анаэробные бактерии.
Известно, что ротовая полость заполняется микроорганизмами через несколько часов после рождения, главным образом, аэробными и частично анаэробными организмами. Прорезывание зубов способствует развитию комплексной экосистемы микроорганизмов (было идентифицировано более 300 разновидностей). В здоровой ротовой полости эти организмы не повреждают ротовые структуры, что зависит от состояния окружающей среды, в которой эти организмы существуют.
Также известно, что для лечения периодонтальных заболеваний используются антимикробные средства. Высокоэффективными антимикробными средствами против анаэробных бактерий являются, главным образом, пенициллины. Некоторые пенициллины, такие как амоксициллин, обладают антимикробной активностью против анаэробных бактерий и некоторых грам-отрицательных бактерий. Однако показано, что как пенициллин G, так и амоксициллин, не эффективны против таких важных в периодонтальных инфекциях бактерий, как Р.gingivitis.
Тетрациклины также представляют собой большой класс антимикробных агентов против различных бактериальных и небактериальных видов в широких пределах. Однако тетрациклин имеет ряд недостатков относительно использования в зубной терапии, которые связаны с их бактериостатическим механизмом воздействия и широким спектром действия. Например, быстрое возникновение бактериальных штаммов, устойчивых к тетрациклинам, и развитие невосприимчивых болезнетворных организмов типа Candida во время лечения ограничивает использование этого класса антимикробных агентов при лечении или предотвращении зубных инфекций, что приводит к потере зуба.
Широкий спектр действия тетрациклинов может приводить к повторному заражению (суперинфекции) больной ткани бактериями, которые являются невосприимчивыми к их антимикробному действию, и может также приводить к условно-патогенной инфекции здоровых тканей. Длительные или частые курсы лечения бактерицидами с широким спектром действия дают возможность суперинфицирующим организмам продолжать существовать в под-десневом сообществе микробов в течение длительного времени, способствуя неполному излечению. Периодонтальные заболевания можно лечить гелем, включающим или 25% бензоата метронидазола или только индивидуальный глюконат хлоргексидина.
Метронидазол
Метронидазол представляет собой производное 5-нитроимидазола, действующее против анаэробных простейших и анаэробных бактерий. Он также обладает радиосенсибилизирующим действием на гипоксичные опухолевые клетки.
Предполагают, что механизм действия метронидазола включает нарушение или повреждение ДНК метаболитом с восстановленной нитрогруппой метронидазола (Martindal -he Extract Pharmacopoeia, 31-Edition).
Хотя Метронидазол использовался при лечении различных расстройств, известно, что оральное применение метронидазола в течение длительного времени при хронических заболеваниях, подобных периодонтальным заболеваниям, может приводить к некоторым побочным эффектам типа желудочно-кишечных расстройств, тошноты и неприятного металлического привкуса, анорексии и рвоты, диареи, ксеростомии (сухость во рту), обложенный язык и глоссит (воспаление языка). Аналогично систематическое применение антибактериальной терапии имеет свои собственные недостатки. Таким образом, имеется потребность в дерматологическом препарате для местного применения, содержащем метронидазол, который был бы лишен недостатков, присущих имеющимся известным композициям. Настоящее изобретение касается создания такого препарата.
Бензоат метронидазола
Бензоат метронидазола представляет собой бензольное производное метринидазола. Бензоат метронидазола гидролизуется в метронидазол эстеразой, присутствующей в GEF (Barett 1972, Cimadon 1974).
Barner A J (1972) Lyosomes. A Laboratory Handbook DingI J.T(ed) Amsterdam, North Hollan Publishing Company. Cimagani G. (1974) Monographs in Oral Science Myers, H.M. (ed) p.35,65-47.71 Basee: S Karser.
Метронидазолбензоатный 25%-ный зубной гель при наложении под десну значительно уменьшает зондируемую глубину зубного кармана (PPD) и снижает кровоточивость при зондировании (ВОР) по сравнению с контролем. (J.Clin. Periodontal 1992: 19, 723-729).
Имеются следующие ограничения и недостатки, связанные с использованием 25%-ного метронидазолбензоатного зубного геля:
1. Он вводится под десну таким образом, чтобы достичь десневой борозды. Процедура выполняется с помощью специального инжектора и может быть выполнена только зубным хирургом.
2. Больные не могут пользоваться им самостоятельно.
3. Метронидазол обладает сильным действием на анаэробные бактерии и совершенно не действует на аэробные бактерии,
Задача настоящего изобретения состоит в создании зубного геля, который позволяет устранить указанные выше недостатки.
Задача решается предложенным способом получения зубного геля для лечения или предотвращения стоматологических заболеваний, содержащего микронизированный бензоат метронидазола и глюконат хлоргексидина, для местного применения в форме водного геля, характеризующийся следующими стадиями: а) растворение хелатирующего агента и подсластителя в горячей воде при температуре 65-70°С; b) диспергирование от 0,2 до 7 мас.% полимера в растворе (а) при непрерывном перемешивании с гомогенизацией при температуре от 65 до 70°С до получения однородной дисперсии и дальнейшее охлаждение до 40°С; с) добавление антиинфекционного агента при непрерывном перемешивании в течение 15 минут к раствору (b); d) полное растворение в отдельном сосуде из нержавеющей стали при перемешивании ароматизатора, то есть ментола, в 2-10 мас.% вещества, усиливающего проникновение; е) добавление при непрерывном перемешивании раствора со стадии (d) к раствору со стадии (с); f) тонкое измельчение (микронизирование) бензоата метронидазола путем пропускания его через струйную мельницу и добавление от около 0,5 до около 3 мас.% тонко измельченного (микронизированного) бензоата метронидазола при непрерывном перемешивании к раствору со стадии (е); д) нейтрализация раствора со стадии (е) щелочью, то есть гидроксидом натрия, до рН 5-6 с получением однородного вязкого геля;
Желательно выбирать антиинфекционный агент из глюконата хлоргексидина, пербората натрия, цетримида и бензалкониум хлорида, повидон иода и тому подобных, предпочтительно, глюконата хлоргексидина, а концентрация указанного глюконата хлоргексидина составляла от 0,01 до 0,5%, концентрация пербората натрия составляет от 0,05 до 2,0%, концентрация цетримида составляла от 0,005 до 0,5%, концентрация бензалкониум хлорида составляла от 0,005 до 0,5%, концентрация повидон иода составляла от 0,25 до 10% от массы всей композиции. Более предпочтительно, чтобы концентрация хлоргексидин глюконата составляла от 0,01 до 0,1%, концентрация пербората натрия составляла от 0,075 до 1,5%, концентрация цетримида составляла от 0,0075 до 0,15%, концентрация бензалкониум хлорида составляла от 0,0075 до 0,25%, концентрация повидон иода составляла от 0,5 до 2% от массы всей композиции.
Желательно, чтобы концентрация глюконата хлоргексидина составляла 0,025%, концентрация пербората натрия составляет 0,5%, концентрация цетримида составляла 0,01%, концентрация бензалкониум хлорида составляла 0,02%, концентрация повидон иода составляла 1% от массы всей композиции, а концентрация указанного метронидазол бензоата составляла от 0,5 до 3,0% от массы всей композиции, особенно предпочтительно, чтобы концентрация указанного бензоата метронидазола составляла от 0,8 до 2% от массы всей композиции. Наиболее предпочтительно, чтобы концентрация указанного бензоата метронидазола составляла 1,6% от массы всей композиции.
В предложенном способе является желательным использование гелируемого, гидрофильного и вододиспергируемого полимера, который выбирают из карбомера 940, карбомера 934, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы в диапазоне от 0,2 до 7,0% от массы всей композиции, предпочтительно в количестве 1,5% от массы всей композиции,
Желательно использовать в качестве гелируемого, гидрофильного и вододиспергируемого полимера карбомер 940, включать дополнительно вещество, усиливающее проникновение, которое следует выбирать из пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликолей. Наиболее предпочтительно использовать в качестве вещества, усиливающего проникновение, пропиленгликоль в диапазоне от 2 до 10% от массы всей композиции, причем желательно использовать в количестве 5% от массы всей композиции.
В предложенном способе, предпочтительно, хелатирующий агент выбирают из динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, этилендиамин-тетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, динатрий кальциевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, причем хелатирующий агент присутствует в количестве 0,025% от массы всей композиции, а динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты присутствует в количестве от 0,01 до 0,1% от массы всей композиции.
Используемый в способе по изобретению подсластитель, желательно, выбирают из натриевой соли сахарина, аспартама, дигидрохальконов, D-триптофана, циклогексансульфаминовых и цикламатных солей, особенно натриевая соль сахарина, а используемый ароматизатор выбирают, предпочтительно, из ментола, масла мяты перечной, масла мяты кудрявой, анисового масла и гвоздичного масла. Самым предпочтительным ароматизатором является ментол
Композиция (зубной гель), получаемая по способу настоящего изобретения, включают комбинацию противомикробных агентов и противоинфекционных средств. Согласно изобретению особенно подходящим используемым противомикробным агентом является бензоат метронидазола, а используемым противоинфекционным агентом является глюконат хлоргексидина. Другие пригодные противоинфекционные агенты включают цетримид, перборат натрия, бензалкониум хлорид, повидон иод и тому подобные и могут быть включены в композиции настоящего изобретения вместо глюконата хлоргексидина.
Глюконат хлоргексидина
Глюконат хлоргексидина представляет собой производное бисбигуанидина и является дезинфицирующим средством, эффективным против широкого круга растительных грам-положительных и грам-отрицательных бактерий. Хлоргексидин глюконат также активен против некоторых вирусов и грибов. Хлоргексидин глюконат в форме геля, раствора или пасты используется в стоматологии при периодонтите в различных концентрациях - от 0,1 до 1%.
Цетримид представляет собой производное четвертичного аммония и является антисептиком с более сильным бактерицидным действием против грам-положительных бактерий, чем грам-отрицательных. Он неэффективен против бактериальных спор, имеет различную противогрибковую активность и эффективен против некоторых вирусов.
Перборат натрия - умеренное дезинфицирующее средство и дезодорант. Он легко выделяет кислород при контакте с веществом, способным к окислению, и используется в виде водных растворов.
Бензалкониум хлорид - производное четверичного аммония с более сильным бактерицидным действием против грам-положительных бактерий, чем грам-отрицательных, неэффективен против бактериальных спор, имеет различную противогрибковую активность и эффективен против некоторых вирусов.
Повидон-иод является иодофором, длительно выделяющим иод. Этот свободный иод обладает очень широким противобактериальным спектром: бактерии, вирусы, бактериальные эндоспоры, грибы и простейшие уничтожаются путем окисления и прямого иодирования биологических макромолекул.
Глюконат хлоргексидина имеет намного более мощное воздействие на аэробных бактерий. Глюконат хлоргексидина, являющийся инфективным и дезинфицирующим средством, имеет бактерицидное и бактериостатическое действие против широкого круга бактерий.
Принимая во внимание, что метронидазол не обладает никаким действием на аэробные бактерии, а глюконат хлоргексидина преимущественно действует на аэробные бактерии, при их индивидуальном применении невозможно воздействовать как на анаэробные, так и на аэробные бактерии. Исходя из вышесказанного, изобретатели пришли к необходимости создания композиции, включающей комбинацию противомикробного компонента и противоинфекционных агентов.
В соответствии с предложенным способом получают зубной гель тонко измельченного, микронизированного бензоата метронидазола, то есть бензоата метронидазола, имеющего размер частиц менее 10 мкм.
Изобретатели в результате длительных экспериментов установили, что зубной гель, полученный в соответствии с настоящим изобретением, не только клинически эффективен, а способ превосходит ранее известные процессы.
При периодонтитах у людей или животных на инфицированные ткани, особенно ткани ротовой полости человека или животного, местно наносят безопасное и эффективное количество микронизированного бензоата метронидазола и глюконата хлоргексидина.
В соответствии с настоящим изобретением способ получения зубного геля для местного применения, включающий следующие стадии:
Стадия I. В предварительно промытый паром сосуд, снабженный рубашкой, подают приблизительно 275 л очищенной воды и нагревают до 65-70°С.
Стадия II. Добавляют при перемешивании хелирующий агент, то есть динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, подсластитель, то есть натриевую соль сахарина, и перемешивают 15 минут до растворения всех ингредиентов.
Стадия III. При непрерывном перемешивании порциями добавляют полимер, карбомер 940. Продолжают перемешивать до тех пор, пока полимер не станет дисперсным и охлаждают до 40°С.
Стадия IV. При перемешивании на стадию III подают глюконат хлоргексидина.
Стадия V: Отдельно в чистый сосуд из нержавеющей стали подают заданное количество усилителя пенетрации (проникновения), пропиленгликоля, и полностью растворяют в нем при перемешивании ароматизатор, то есть ментол. Полученный раствор подают на стадию IV в главный сосуд и перемешивают в течение 5 минут.
Стадия VI: Пропускают метронидазол бензоат сквозь струйную мельницу, чтобы получить размер частиц ниже 10 микрон.
Стадия VII: При непрерывном перемешивании добавляют небольшими партиями заданное количество бензоата метронидазола к стадии V.
Стадия VIII: Готовят отдельно в сосуде из нержавеющей стали 10%-ный раствор гидроксида натрия.
Стадия IX: Проверяют рН геля со стадии VII и устанавливают рН от 5 до 6, добавляя 10%-ный раствор гидроксида натрия, который должен способствовать формированию однородного вязкого геля. Продолжают гомогенизацию и соскабливание с низкой скоростью под вакуумом в течение 60 минут.
В описываемом способе активный ингредиент, бензоат метронидазола тонко измельчают или микронизируют обычным способом, как указано на прилагаемой фиг.1, где активный ингредиент подают через инжектор трубки Вентури (А). Поскольку сжатый воздух подается через сопло (В), частицы материала подвергаются межкорпускулярным столкновениям и столкновениям со стенками дробильной камеры (С). Движущийся с высокой скоростью воздух захватывает тонкие, мелкие частицы, которые выходят из выпускного отверстия в циклонный сепаратор и мешочный коллектор. Большие частицы выносятся центробежной силой к периферии, где они далее подвергаются дальнейшему истиранию.
Бензоат метранидазола подают с невысокой скоростью, чтобы достичь эффективного измельчения. Используемый для помола воздух должен быть свободен от влаги, поэтому измельчение следует проводить в сухой среде.
В настоящем способе, поскольку активный ингредиент бензоат метронидазола микронизирован (до размера частиц менее 10 мкм), увеличивается удельная поверхность активного ингредиента, то есть площадь поверхности на единицу веса увеличивается и таким образом улучшается терапевтическая эффективность лекарства. Измельчение материала может производиться с использованием различных помольные устройств типа шаровой мельницы, струйной мельницы, молотковой дробилки, ножевой мельницы и тому подобных.
Микронизирование с использованием струйной мельницы является быстрым и эффективным способом уменьшения размера частиц менее 30 мкм с относительно узким распределением размера частиц. Это представляет особое преимущество, которое заключается в том, что нагретые, лабильные вещества могут быть измельчены без термического разложения. Таким образом, в настоящем изобретении использование струйной мельницы среди прочих мельниц является наиболее предпочтительным.
В соответствии с изобретением ингредиенты, присутствующие в оральном носителе для местного применения, пригодны для использования в ротовой полости человека, совместимы друг с другом и используются в местной композиции настоящего изобретения.
Предложенный способ иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают притязаний заявителя.
Пример 1
1 кг геля настоящего изобретения был приготовлен следующим образом.
0,25 г хелатирующего агента, то есть динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 г подсластителя, то есть натриевой соли сахарина растворяют в приблизительно 275 л очищенной воды, которая была нагрета до 65°С. В полученной смеси при непрерывном перемешивании диспергируют полимер, карбомер 940 (15 г), до получения полимерной дисперсии и охлаждают ниже 40°С. При перемешивании добавляют к этому глюконат хлоргексидина (2,5 г).
Ароматизатор, то есть ментол, (5 г) растворяют в усилителе проникновения, пропиленгликоле (50 г) и этот раствор при перемешивании добавляют к полученной выше массе.
Бензоат метронидазола пропускают сквозь струйную мельницу, чтобы получить размер частиц ниже 10 микрон, и при непрерывном перемешивании добавляют микронизированный метронидазол (16 г).
Проверяют рН и доводят рН полученной смеси до 5 и 6, используя 10%-ный раствор гидроксида натрия, который образует однородный вязкий гель. Конечный вес геля доводят до 1 кг добавлением дистиллированной воды и хорошо перемешивают. Продолжают перемешивание в гомогенизаторе и скреппере с низкой скоростью под вакуумом в течение 60 минут.
Пример 2
Повторяют процесс примера 1, используя вместо глюконата хлоргексидина перборат натрия. Перборат натрия может использоваться в диапазоне приблизительно от 0,05 до 2,0%, предпочтительно в диапазоне от 0,075 до приблизительно 1,5% от общей массы композиции.
Пример 3
Повторяют процесс примера 1, используя вместо глюконата хлоргексидина цетримид. Цетримид может использоваться в диапазоне приблизительно от 0,005 до 0,5%, предпочтительно в диапазоне от 0,0075 до приблизительно 0,15% от общей массы композиции.
Пример 4
Повторяют процесс примера 1, используя вместо глюконата хлоргексидина бензалкониум хлорид. Бензалкониум хлорид может использоваться в диапазоне приблизительно от 0,005 до 0,5%, предпочтительно в диапазоне от 0,0075 до приблизительно 0,25% от общей массы композиции.
Пример 5
Повторяют процесс примера 1, используя вместо глюконата хлоргексидина повидон иод. Повидон иод может использоваться в диапазоне приблизительно от 0,25 до 5,0%, предпочтительно в диапазоне 0,5-10% от общей массы композиции.
Различные модификации или изменения, которые могут быть сделаны средним специалистом в данной области техники по отношению к описанному выше изобретению, также предусмотрены настоящим изобретением.
Формула изобретения
1. Способ получения зубного геля для лечения или предотвращения стоматологических заболеваний, содержащего микронизированный бензоат метронидазола и глюконат хлоргексидина, для местного применения в форме водного геля, характеризующийся следующими стадиями: а) растворение хелатирующего агента и подсластителя в горячей воде при температуре 65-70°С; b) диспергирование от 0,2 до 7 мас.% полимера в растворе (а) при непрерывном перемешивании с гомогенизацией при температуре от 65 до 70°С до получения однородной дисперсии и дальнейшее охлаждение до 40°С; с) добавление антиинфекционного агента при непрерывном перемешивании в течение 15 мин к раствору (b); d) полное растворение в отдельном сосуде из нержавеющей стали при перемешивании ароматизатора, то есть ментола, в 2-10 мас.% вещества, усиливающего проникновение; е) добавление при непрерывном перемешивании раствора до стадии (d) к раствору со стадии (с); f) тонкое измельчение (микронизирование) бензоата метронидазола путем пропускания его через струйную мельницу и добавление от около 0,5 до около 3 мас.% тонко измельченного (микронизированного) бензоата метронидазола при непрерывном перемешивании к раствору со стадии (е); g) нейтрализация раствора со стадии (е) щелочью, то есть гидроксидом натрия, до рН 5-6 с получением однородного вязкого геля.
2. Способ по п.1, где антиинфекционный агент выбирают из глюконата хлоргексидина, пербората натрия, цетримида и бензалкониум хлорида, повидон иода предпочтительно, глюконата хлоргексидина.
3. Способ по п.2, где концентрация указанного глюконата хлоргексидина составляет от 0,01 до 0,5%, концентрация пербората натрия составляет от 0,05 до 2,0%, концентрация центримида составляет от 0,005 до 0,5%, концентрация бензалкониум хлорида составляет от 0,005 до 0,5%, концентрация повидон иода составляет от 0,25 до 10% от массы всей композиции.
4. Способ по п.3, где концентрация хлоргексидин глюконата составляет от 0,01 до 0,1%, концентрация пербората натрия составляет от 0,075 до 1,5% концентрация центримида составляет от 0,0075 до 0,15%, концентрация бензалкониум хлорида составляет от 0,0075 до 0,25%, концентрация повидон иода составляет от 0,5 до 2% от массы всей композиции.
5. Способ по п.4, где концентрация глюконата хлоргексидина составляет 0,025%, концентрация пербората натрия составляет 0,5%, концентрация центримида составляет 0,01%, концентрация бензалкониум хлорида составляет 0,02%, концентрация повидон иода составляет 1% от веса всей композиции.
6. Способ по п.1, где концентрация указанного метронидазола бензоата составляет от 0,5 до 3,0 % от массы всей композиции.
7. Способ по п.6, где концентрация указанного бензоата метронидазола составляет от 0,8 до 2% от массы всей композиции.
8. Способ по п.7, где концентрация указанного бензоата метронидазола составляет 1,6% от массы всей композиции.
9. Способ по п.1, где указанный гелируемый, гидрофильный и вододиспергируемый полимер выбирают из карбомера 940, карбомера 934, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы в диапазоне от 0,2 до 7,0% от массы всей композиции.
10. Способ по п.1, где указанным гелируемым, гидрофильным и вододиспергируемым полимером предпочтительно является карбомер 940.
11. Способ по п.9, где указанный полимер присутствует в количестве 1,5% от массы всей композиции.
12. Способ по п.1, включающей вещество, усиливающее проникновение.
13. Способ по п.12, где вещество, усиливающее проникновение, выбирают из пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликолей.
14. Способ по п.13, где указанным веществом, усиливающем проникновение, предпочтительно является пропиленгликоль в количестве от 2 до 10% от массы всей композиции.
15. Способ по п.12, где указанное вещество, усиливающее проникновение, присутствует в количестве 5% от массы всей композиции.
16. Способ по п.1, где указанный хелатирующий агент выбирают из динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, этилендиамин-тетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, динатрий кальциевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты.
17. Способ по п.16, где указанный хелатирующий агент, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты присутствует в диапазоне от 0,01 до 0,1% от массы всей композиции.
18. Способ по п.17, где указанный хелатирующий агент присутствует в количестве 0,025% от массы всей композиции.
19. Способ по п.1, где указанный подсластитель выбирают из натриевой соли сахарина, аспартама, дигидрохальконов, D-триптофана, циклогексансульфаминовых и цикламатных солей.
20. Способ по п.19, где указанным подсластителем предпочтительно является натриевая соль сахарина.
21. Способ по п.1, где указанный ароматизатор выбирают из ментола, масла мяты перечной, масла мяты кудрявой, анисового масла и гвоздичного масла.
22. Способ по п.21, где указанным ароматизатором является ментол.
