Пуринрибозиды в качестве антиаритмических средств

Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения аритмии у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективной минимальной дозы агониста A₁ рецепторов аденозина формулы I:

где R1 представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, и указанная доза находится в диапазоне от 0,0003 до 0,009 мг/кг. Способ обладает повышенной эффективностью и не приводит к нежелательным побочным эффектам. 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

 

Предпосылки изобретения

Область изобретения

Данное изобретение относится к способу лечения предсердных аритмий, который сводит к минимуму нежелательные побочные эффекты и включает введение агониста А₁ рецепторов аденозина в низких дозах.

Предшествующий уровень техники

Предсердные аритмии, такие как первичная мерцательная аритмия, трепетание предсердий и пароксизмальная предсердная тахикардия (PSVT), представляют собой патологические сердечные ритмы, которые возникают вследствие разнообразных факторов. Аритмии могут быть в диапазоне от случайных, бессимптомных клинических проявлений до угрожающих жизни патологических состояний. К аритмии относят значительный процент причин смерти у людей. Таким образом, желательно разработать способы смягчения воздействий аритмии.

В настоящее время имеются разнообразные виды антиаритмической медикаментозной терапии. Однако данные соединения имеют существенные ограничения. Например, дигоксин обладает отсроченным началом действия (около 30 мин), и его максимальные эффекты не наблюдаются в течение 3-4 ч после введения. Другими примерами являются широко используемые для лечения аритмий β-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов, которые могут вызвать гипотонию и оказывают отрицательные инотропные эффекты.

Аденозин представляет собой естественно встречающееся соединение, которое высокоэффективно при облегчении аритмии. Однако аденозин обладает широким разнообразием физиологических эффектов. Множественные виды активности аденозина опосредованы его взаимодействиями с семейством рецепторов аденозина, известных как A₁, A_2А, А_2В и А₃ рецепторы аденозина, каждый из которых регулирует определенные виды биологической активности. Например, аденозин связывается с A₁ рецепторами аденозина в сердце, что приводит к дромотропному эффекту, в то время как связывание с А_2А рецепторами аденозина приводит к расширению коронарных сосудов. Аналогичным образом, аденозин связывается с А_2В рецепторами аденозина, воздействуя, таким образом, на широкий спектр видов активности, включая, как упоминание лишь некоторых из них, ангиогенез, клеточную пролиферацию и апоптоз. С другой стороны, аденозин связывается с А₃ рецепторами на тучных клетках, стимулируя посредством этого дегрануляцию и высвобождение гистамина.

Антиаритмические эффекты аденозина вызваны исключительно его взаимодействием с подтипом A₁ рецепторов аденозина. Однако, одновременное связывание аденозина с подтипами А_2А, А_2В и А₃ приводит к нежелательным побочным эффектам, таким как расширение сосудов, изменение частоты сердечных сокращений и дегрануляция тучных клеток. Таким образом, отсутствие избирательности аденозина в отношении подтипа А₁ рецепторов делает аденозин неподходящим для лечения аритмий. Кроме того, аденозин имеет короткий период полувыведения (около 10 с), что делает его неэффективным при любом состоянии, которое требует длительного действия препарата.

Следовательно, есть необходимость в способе лечения аритмий терапевтическими средствами, которые избирательны в отношении A₁ рецепторов аденозина, имеют достаточно длительные периоды полувыведения и оказывают небольшое количество побочных эффектов. Предпочтительные соединения должны быть активны при очень низких дозах, поскольку более низкие дозы обеспечивают меньшую возможность возникновения побочных эффектов.

Новые классы агонистов, которые связываются с A₁ рецепторами аденозина и которые могут применяться при лечении аритмий, описаны в патенте США №5789416, полное описание которого включено сюда в качестве ссылки. Данные соединения имеют высокую специфичность в отношении подтипа A₁ рецепторов аденозина, но, подобно всем соединениям, оказывающим лечебный эффект, они могут потенциально вызывать побочные эффекты.

Раскрытая в документе ‘416 эффективная доза соединений находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг. Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что данные соединения активны в гораздо более низких дозах (0,0003-0,009 мг/кг), чем указанные как эффективные в документе ‘416. Соответственно, предложен новый и эффективный способ лечения аритмий, который восстанавливает синусовый ритм без замедления синусовой частоты и по существу лишен нежелательных побочных эффектов, таких как изменения среднего артериального давления, кровяного давления, частоты сердечных сокращений или других неблагоприятных эффектов.

Сущность изобретения

Объектом настоящего изобретения является эффективный способ лечения предсердных аритмий у млекопитающего, в то же самое время, сводя к минимуму нежелательные побочные эффекты. Соответственно, в первом аспекте изобретение относится к способу лечения предсердных аритмий у млекопитающего, включающему введение нуждающемуся в нем млекопитающему терапевтически минимальной дозы агониста A₁ рецепторов аденозина формулы I:

где

R₁ представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, предпочтительно, моноциклическую, и указанная минимальная доза находится в диапазоне от 0,0003 до 0,009 мг/кг.

В более предпочтительном варианте реализации R₁ представляет собой 3-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидротиофуранил, 4-пиранил и 4-тиопиранил.

Соединения формулы I существуют в виде рацемической смеси или в виде отдельных изомеров. Наиболее предпочтительным является (6-(R)-тетрагидрофуран-3-иламино)пуринрибозид.

Наиболее предпочтительный вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения предсердных аритмий у млекопитающего, включающий введение терапевтически минимальной дозы от 0,0003 до 0,009 мг/кг (6-(R)-тетрагидрофуран-3-иламино)пуринрибозида, далее именуемого CVT-510.

Описание чертежей

Динамика эффекта CVT-510 на интервал АН (проведение от предсердий до пучка Гиса).

Таблица. Воздействия на PSVT CVT-510 в дозах 0,3, 1,0, 3,0, 7,5, 10, 15 и 30 мкг/кг.

Аббревиатуры:

AV: атриовентрикулярный

ВР: артериальное давление

HR: частота сердечных сокращений

HV: проведение от пучка Гиса к желудочкам

WCL: длительность цикла Венкебаха

SH: стимул к пучку Гиса (длительность времени проведения тока через AV узел)

PSVT: пароксизмальная предсердная тахикардия

Определения

Используемые в настоящем описании следующие слова и фразы, в целом, имеют указанные ниже значения, за исключением тех случаев, когда в контексте, в котором они используются, есть другие указания.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" относится к монорадикальной насыщенной группе, имеющей единственное кольцо или несколько конденсированных колец, имеющей от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно, от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода. Гетероциклические группы могут иметь единственное кольцо или несколько конденсированных колец. Предпочтительные гетероциклы включают тетрагидрофуран, тетрагидротиофуранил, пиранил, 4-тиопиранил, морфолино, пиперидинил и им подобные.

При отсутствии иных ограничений в определении гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1-5, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, циклоалкил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, циано, галоген, гидроксил, оксо, тиокето, карбоксил, корбоксиалкил, тиол, тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, нитро, -SO-алкил, -SO-замещенный алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SО₂-алкил, -SО₂-замещенный алкил, -SO₂-арил, -SO₂-гетероарил.

Термин "галоген" относится к атомам фтора, брома, хлора и иода.

Термин "оксо" относится к =O.

Термин "гидроксил" относится к группе -ОН.

Термин "алкил" относится к монорадикальной разветвленной или не разветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. Данный термин иллюстрируется такими группами как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.

Термин "низший алкил" относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Данный термин иллюстрируется такими группами как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-гексил и им подобными.

Термин "замещенный низший алкил" относится к низшему алкилу, как определено выше, замещенному одной или несколькими группами, выбранными из гидроксила, тиола, алкилтиола, галогена, алкокси, амино, амидо, карбоксила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикла, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, ацила, карбоксила, арила, замещенного арила, арилокси, гетарила, замещенного гетарила, аралкила, гетероаралкила, алкилалкенила, алкилалкинила, алкилциклоалкила, алкилциклогетероалкила и циано. Данные группы могут быть прикреплены к любому атому углерода группы низшего алкила.

Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам из 5-20 атомов углерода, имеющим единственное циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают в качестве примера однокольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопектил, циклооктил и им подобные, или поли-кольцевые структуры, такие как адамантанил и бицикло [2.2.1] гептан и т.п.

Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, имеющим от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, циклоалкил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, циано, галоген, гидрсксил, кето, тиокето, карбоксил, карбоксилалкил, тиол, тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероциклил, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкил, -SO-арил, -SO-гетероарил, -SO₂-алкил, -SO₂-замещенный алкил, -SО₂-арил и -SO₂-гетероарил.

Термин "алкокси" относится к группе -OR, где R представляет собой алкил, низший алкил или замещенный низший алкил, как определено выше.

Термин "ацил" обозначает группы -C(О)R, где R представляет собой водород, низший алкил, замещенный низший алкил, -арил, замещенный арил, амино и тому подобное.

Термин "амино" относится к группе -NH₂.

Термин "замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, при условии, что оба R не являются водородом. Все заместители могут быть необязательно далее замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(О)_nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, и n равно 0, 1 или 2.

Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, имеющей, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо (например, фенил или бифенил) или несколько конденсированных колец, в которых, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил или фенантрил).

Термин "замещенный арил" относится к арилу, необязательно замещенному одной или несколькими функциональными группами, например, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкитио, трифторметилом, амино, амидо, карбоксилом, гидроксилом, арилом, арилокси, гетероциклом, гетарилом, замещенными гетарилом, нитро, циано, алкилтио, тиолом, сульфамидо и тому подобное.

Термин "арилокси" обозначает группы -ОАr, где Аr представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил.

Термин "гетероарил" относится к ароматической группе (т.е. ненасыщенной), включающей от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере, в одном кольце, которая может быть необязательно замещена галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, трифторметилом, амино, амидо, карбоксилом, гидроксилом, арилом, арилокси, гетероциклом, гетарилом, замещенным гетарилом, нитро, циано, алкилтио, тиолом или сульфамидо.

Композиции по данному изобретению представляют собой агонисты А₁ рецепторов, которые могут применяться для лечения коронарных электрических расстройств, таких как аритмия, включая РSVT, мерцательную аритмию, трепетание предсердий и AV узловую тахикардию, связанную с циркуляцией возбуждения. Композиции могут вводиться перорально, внутривенно, через эпидермис или любым другим путем, известным в данной области для введения лечебного средства.

Способ лечения включает введение эффективного количества выбранного соединения, предпочтительно диспергированного в фармацевтическом носителе. Стандартные дозы активного ингредиента выбраны из диапазона от 0,0003 до 0,009 мг/кг, в зависимости от пути введения, возраста и состояния пациента. Данные стандартные дозы могут вводиться от одного до десяти раз/день по поводу острых или хронических расстройств.

Если целевое соединение по данному изобретению содержит основную группу, может быть получена кислотно-аддитивная соль. Кислотно-аддитивные соли соединений получают стандартным образом в подходящем растворителе из родового соединения и избытка кислоты, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, малеиновая, янтарная или метансульфоновая. Форма соли хлористоводородной кислоты особенно пригодна к использованию. Если целевое соединение содержит кислотную группу, могут быть получены катионные соли. Обычно родовое соединение обрабатывают избытком щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащим соответствующий катион. Такие катионы, как Na⁺, К⁺, Са⁺² и NH

+

4

являются примерами катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях. Некоторые соединения образуют внутренние соли или цвиттерионы, которые также могут быть приемлемы.

Фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению, и/или их производные могут быть составлены виде растворов или лиофилизованных порошков для парентерального введения. Перед применением к порошкам могут быть добавлены подходящие разбавители или другие фармацевтически приемлемые носители. При использовании в жидкой форме композиции по данному изобретению, предпочтительно, включаются в буферный, изотонический, водный раствор. Примерами подходящих разбавителей являются изотонический физиологический раствор, стандартная 5% декстроза в воде и буферный раствор ацетата натрия или аммония. Такие жидкие композиции подходят для парентерального введения, но они могут также применяться для перорального введения. Для фармацевтических композиций, включающих соединения по данному изобретению, может быть желательно добавление эксципиентов, таких как поливинилпирролидинон, желатин, гидроксицеллюлоза, камедь, полиэтиленгликоль, маннит, хлорид натрия, цитрат натрия или любой другой эксципиент, известный специалисту в данной области. Альтернативно, соединения формулы I могут быть инкапсулированы, таблетированы или приготовлены в виде эмульсии сиропа для перорального введения. Для усиления или стабилизации композиции или облегчения получения композиции могут быть добавлены фармацевтически приемлемые твердые или жидкие носители. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, глицерин, солевой раствор, спирты и воду. Твердые носители включают крахмал, лактозу, сульфат кальция, дигидрат, белый тефф, стеарат магния или стеариновую кислоту, тальк, пектин, смолу акации, агар или желатин. Носитель может также включать материал для пролонгированного высвобождения, такой как глицерин моностеарат или глицерин дистеарат, отдельно или с воском. Количество твердого носителя варьирует, но, предпочтительно, оно составляет от около 20 мг до около 1 г на одну стандартную дозу. Фармацевтические дозировки готовят с использованием обычных методик, таких как дробление, смешивание, грануляция и, при необходимости, прессовка для таблетированных форм; или дробление, смешивание и наполнение для форм в виде твердых желатиновых капсул. При использовании жидкого носителя препарат будет в виде сиропа, эликсира, эмульсии или водной или не водной суспензии. Такая жидкая композиция может быть введена непосредственно или заполнена в мягкую желатиновую капсулу.

Следующие ниже примеры служат для иллюстрации данного изобретения. Примеры ни коим образом не предназначены для ограничения диапазона притязаний по данному изобретению, но представлены для иллюстрации того, как получить и использовать соединения по данному изобретению. В примерах все температурные данные представлены в градусах Цельсия.

ПРИМЕРЫ

Соединения формулы I могут быть получены обычными способами, как описано в патенте США №5789416, полное описание которого включено сюда в качестве ссылки.

Пример 1

А. Получение ((S)-тетрагидрофуранил-3-амино)пуринрибозида

Стадия 1. Растворение (3-(S)-аминотетрагидрофурана

Смесь гидрохлорида 3-аминотетрагидрофурана (0,5 г, 4 ммоль) и (S)-(+)-10-камфорсульфонилхлорида (1,1 г, 4,4 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc и промывают 0,5 н НСl, бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушат над МgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением 1,17 г коричневого масла (97%), которое хроматографируют на силикагеле (от 25 до 70% EtOAc/Hex). Полученное белое твердое вещество повторно перекристаллизовывают из ацетона до тех пор, пока не достигается усиление более 90% 1Н ЯМР, с получением (S)-камфорсульфоната 3-(S)-аминотетрагидрофурана.

Стадия 2. Получение 3-(S)-аминотетрагидрофурана гидрохлорида

(S)-Камфорсульфонат 3-(S)-аминотетрагидрофурана (170 мг, 0,56 ммоль) растворяют в конц. HCl/AcOH (по 2 мл каждого), перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, промывают три раза СН₂Сl₂ (10 мл) и концентрируют досуха с получением 75 мг 3-(S)-аминотетрагидрофурана в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. Получение (6-(R)-тетрагидрофуран-3-иламино)пуринрибозида

Смесь 6-хлорпуринрибозида (30 мг, 0,10 ммоль), гидрохлорида 3-(S)-аминотетрагидрофурана (19 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламина (45 мл, 0,32 ммоль) в метаноле (0,5 мл) нагревают до 80°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают, концентрируют и хроматографируют 95/5 (CH₂Cl₂/MeOH) с получением 8 мг (24%) (6-(R)-тетрагидрофуран-3-иламино)пуринрибозида в виде белого твердого вещества.

В. Получение ((R)-тетрагидрофуранил-3-амино)пуринрибозида (CVT-510)

Аналогичным образом, следуя указанным выше стадиям 1-3, но заменив (S)-(+)-10-камфорсульфонилхлорид (R)-(-)-10-камфорсульфонилхлоридом, получают следующее соединение: (6-(R)-тетрагидрофуран-3-иламино)пуринрибозид (CVT-510).

Аналогичным образом получают другие энантиомеры соединений формулы I.

Пример 2

Воздействие CVT-510 на удлинение интервала АН, показателя эффекта CVT-510, опосредованного А₁ рецепторами аденозина, и на частоту сердечных сокращений (частота синусового ритма) пациентов с PSVT изучали у пациентов, подвергающихся клинически показанному электрофизиологическому исследованию. В первом исследовании пациентам-добровольцам вводили однократный болюс SVT-510. Во втором исследовании PSVT вызывали у пациентов перед введением CVT-510.

Введение всех антиаритмических средств, включая дигоксин, бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов, прекращали перед исследованием на срок, составляющий пять периодов полувыведения.

Пациентов исключали из исследования, если интервал PR составлял >200 мс или частота сердечных сокращений в покое была <60 или >100/мин. Другие исключающие показатели включали данные преждевременного возбуждения желудочков, сердечную недостаточность II-IV классов или астму. Требовалось также, чтобы у пациентов были нормальные исходные электрофизиологические показатели, включая длительность AV узлового цикла Венкебаха при электростимуляции, составляющую 500 мс, интервала АН от 60 до 125 мс, а интервала HV от 35 до 55 мс. Всем пациентам было 18 лет.

Четырехполюсные катетеры вводили через кожу и проводили под флюороскопическим контролем в верхнюю часть правого предсердия и через кольцо трехстворчатого клапана для регистрации потенциала пучка Гиса. Биполярные, внутрисердечные регистрируемые сигналы фильтровали при 30 и 500 Гц и с помощью поверхностных отведений ЭКГ выводили на дисплей цифрового монитора. Данные хранили на оптическом диске. У всех пациентов в течение всего исследования проводили непрерывный контроль ЭКГ и артериального давления неинвазивным методом.

Электростимуляцию сердца проводили программируемым стимулятором с использованием изолированного источника постоянного тока. Стимулы подавали в виде прямоугольных импульсов длительностью 2 мс, по величине вчетверо превышающей диастолический порог. Структура исследования представляла собой открытое исследование с увеличением дозы, причем последнюю определяли переносимостью. Однократное болюсное внутривенное введение CVT-510 проводили каждому пациенту после выполнения исходных электрофизиологических измерений.

После болюсного внутривенного введения CVT-510 артериальное давление, частоту сердечных сокращений, ЭКГ в 12 отведениях и интервалы АН и HV регистрировали через 1, 5, 10, 15, 20 и 30 мин, а затем через каждые 15 мин в течение времени до 1 ч после болюсного введения или до тех пор, пока показатели не возвращались к исходному уровню. Интервалы АН и HV определяли измерением последнего интервала в течение серии из 15 сокращений при длительности цикла электростимуляции 600, 500 и 400 мс (если ей не предшествовал вызванный электростимуляцией AV узловой период Венкебаха).

Введение CVT-510 начинали в дозе 0,3 мкг/кг. Увеличение дозы продолжали у дополнительных групп пациентов, получавших дозы 1, 3, 7, 5, 10, 15 и 30 мкг/кг на основании переносимости и отсутствия атриовентрикулярного узлового периода Венкебаха или 3 AV блокады во время синусового ритма.

Данные выражены в виде средней величины±стандартное отклонение. На основании результатов теста нормальности, для определения значимости эффектов CVT-510 на частоту сердечных сокращений, артериальное давление, ЭКГ и время атриовентрикулярного узлового проведения (АН и HV) для каждой группы (например, 0, 3, 1,0, 3,0, 7,5, 10,0, 15,0 и 30,0 мкг/кг) использовали парный t-критерий или непараметрический обозначенный ранговый критерий (SR). Аналогичным образом, для сравнения интервалов АН во время синусового ритма и предсердной электростимуляции при всех дозах использовали анализ дисперсии (ANOVA) или критерий Kruskal-Wallis (KW). Поправки на множественные сравнения не производили, а величину Р <0,05 использовали для определения значимости различий между средними величинами.

Результаты суммированы следующим образом:

На чертеже показана динамика эффекта различных доз CVT-510 на интервал АН. Максимальный эффект CVT-510 на интервал АН произошел через 1 мин после введения дозы 7,5 мкг/кг.

В таблице ниже показаны результаты лечения пациентов с РSVТ дозами CVT-510 в диапазоне от 0,003 до 0,015 мкг/кг, веденными в виде болюса с интервалом, по меньшей мере, 1 мин, до прекращения аритмии. У большинства пациентов (75-100%, средняя величина 98%) ритм превратился в синусовый после введения первого болюса CVT-510.

Уровень дозы	% превращения после 1-го болюса	% превращения после 2-го болюса	% общего превращения	95% доверительный интервал
3 (n=4)	75	25	100	Нельзя определить
5 (n=9)	78	0	78	0,40	0,96
7,5 (n=4)	100	0	100	Нельзя определить
10 (n=5)	90	0	90	0,38	1
12,5 (n=4)	75	25	100	Нельзя определить
15 (n=10)	80	10	90	0,54	0,99
ВСЕ	0,98	0,98	0,98	0,98	0,98

Данные показывают, что CVT-510 замедляет AV узловое проведение зависимым от дозы образом. Начало действия было быстрым (наблюдалось к 1-ой минуте после введения), и его воздействия главным образом устранялись к 20 мин. Не было также воздействия на частоту синусового ритма, что свидетельствует об относительно большей чувствительности AV узла, чем синоатриального узла к этому агонисту A₁ рецепторов аденозина.

CVT-510 также проявил специфичность в отношении A₁ рецепторов аденозина, т.е. не было воздействия на системное артериальное давление. Воздействия CVT-510 на AV узел (но не на коронарную проводимость) полностью устраняются избирательным антагонистом А₁ рецепторов СРХ. Было также показано, что CVT-510 не оказывает воздействия на давление в левом желудочке или dPdt^-1 max.

Таким образом, данные показывают, что CVT-510 обладает новыми и необычными свойствами, которые делают его полезным антиаритмическим средством для лечения PSVT и для регуляции желудочковой частоты во время мерцательной аритмии, трепетания предсердий. Его свойства избирательного А₁ агониста обеспечивают возможность CVT-510 оказывать значительные отрицательные дромотропные эффекты на AV узел, не вызывая сопутствующую гипотонию вследствие эффектов, опосредованных А₂ рецепторами аденозина. Его относительно длительный период полувыведения, по сравнению с аденозином, также делает возможным сохранять благоприятный терапевтический эффект в течение более длительного периода времени.

В низких концентрациях CVT-510 также быстро прекращает PSVT, не вызывая гипотонию, удлинение HV или подавление синусового или AV узлового проведения после восстановления синусового ритма. Избирательная депрессия времени AV узлового проведения без гипотонии указывает на то, что постоянное вливание CVT-510 может также использоваться для регуляции частоты сокращений желудочков при мерцательной аритмии, даже у пациентов с нарушением функции левого желудочка.

Теперь после полного описания изобретения специалисту должно быть понятно, что могут быть внесены многие изменения и модификации без отклонения от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.

1. Способ лечения аритмии у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективной минимальной дозы агониста А₁ рецепторов аденозина формулы I

где

R₁ представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, и

указанная доза находится в диапазоне от 0,0003 до 0,009 мг/кг.

2. Способ по п.1, где R₁ представляет собой 3-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидротиофуранил, 4-пиранил или 4-тиопиранил.

3. Способ по п.2, где R₁ представляет собой 3-тетрагидрофуранил.

4. Способ по п.3, где R₁ представляет собой (R)-3-тетрагидрофуранил, а именно, (6-(R)-тетрагидрофуран-3-иламино)пуринрибозид.

5. Способ по п.4, где введение производится внутривенной инъекцией.

6. Способ по п.4, где введение производится одним болюсом.

7. Способ по п.1, где аритмии выбраны из группы, состоящей из мерцательной аритмии, трепетания предсердий и пароксизмальной предсердной тахикардии.

8. Способ по п.7, где R₁ представляет собой 3-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидротиофуранил, 4-пиранил или 4-тиопиранил.

9. Способ по п.8, где R₁ представляет собой 3-тетрагидрофуранил.

10. Способ по п.9, где R₁ представляет собой (R)-3-тетрагидрофуранил, а именно, (6-(R)-тетрагидрофуран-3-иламино)пуринрибозид.

11. Способ по п.1, где указанным млекопитающим является человек.