Применение карипорида для уменьшения нежелательных воздействий макролидных антибиотиков при ишемии и реперфузии сердца

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается уменьшения побочных эффектов лекарственного средства с кардиотоксическим компонентом. Для этого предлагается использовать карипорид для уменьшения нежелательных воздействий макролидного антибиотика, в частности рулида. Изобретение обеспечивает возможность устранения побочных эффектов макролидного антибиотика в отношении сердца в условиях его ишемии и реперфузии. 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора натрий-водородного обмена в медицине и ветеринарии для уменьшения функциональных нарушений сердца в условиях ишемии и реперфузии, которые могут быть вызваны, например, сердечными ядами животного и растительного происхождения, лекарственными средствами с кардиотоксическим компонентом или с нежелательными побочными воздействиями на сердце и в результате постоянного или ударного введения в организм могут вызывать расстройства здоровья.

Ингибиторы натрий-водородного обмена (NHE) в течение последних лет охарактеризованы в многочисленных доклинических исследованиях как вещества, наиболее пригодные при пониженном кровоснабжении сердца для защиты сердечной ткани от гибели. Защита сердечной ткани благодаря ингибиторам натрий-водородного обмена охватывает все формы вызываемых недостаточным кровоснабжением повреждений, начиная с нарушений сердечного ритма через гиперконтрактуру сердечной мышцы и временную потерю функции вплоть до отмирания сердечной ткани и связанных с этим устойчивых повреждений.

Механизм действия ингибиторов NHE состоит в том, что они уменьшают усиленный приток ионов натрия, возникающий в недостаточно снабжаемых кровью тканях за счет активации NHE вследствие внутриклеточного подкисления. Благодаря этому замедляется перегрузка ткани натрием. Так как в сердечной ткани транспортировка ионов натрия и транспортировка ионов кальция связаны друг с другом, таким образом предотвращается также угрожающая жизни перегрузка кальцием клеток сердца.

Действие ингибиторов NHE, как уже описано выше, направлено на устранение и уменьшение повреждений, которые происходят вследствие ишемии, по существу из-за отсутствия или недостатка снабжения сердца кислородом и питательными веществами.

Поэтому оказалось неожиданным, что с помощью ингибитора NHE можно также предотвращать или уменьшать повреждения, возникающие за счет присутствия веществ с кардиотоксическим потенциалом. При этом речь может идти о природных или синтетических ядах с кардиотоксическим компонентом, таких, как змеиные яды, токсины рыб, жгучие яды морских медуз, яды скорпионов или пауков и т.д.

Важным является применение ингибиторов NHE при лечении острых хронических заболеваний, используемая до сих пор при этом терапия ограничена кардиотоксичностью вводимых лекарственных средств. Комбинированное применение при этом можно осуществлять в форме отдельных веществ или в виде определенной комбинированной композиции. К такого рода показаниям в отношении лекарственных средств, использование которых характеризуется кардиотоксическими побочными действиями, относится применение ингибиторов NHE в сочетании с гормонами щитовидной железы, такими, как тироксин и трииодтиронин. Это также относится к применению ингибиторов NHE в сочетании с антихолестеринемическими лекарственными средствами, которые химически и фармакологически являются производными гормонов щитовидной железы, как, например, тиропропиковая кислота. Логическим следствием этого является использование ингибиторов NHE для лечения гиперфункции щитовидной железы, при которой высокий уровень выделяющихся гормонов щитовидной железы, как известно, ведет к поражениям сердца.

Особое значение имеет применение ингибиторов NHE в терапии раковых заболеваний, в случае которой используют лекарственные средства, обладающие отчетливым кардиотоксическим потенциалом. Так, дозировка ряда лекарственных средств для терапии опухолей ограничивается вследствие их кардиотоксического действия и таким образом сильно ограничивается успех эффективной и более продолжительной терапии рака вследствие побочных воздействий на сердце. Механизм действия ряда кардиотоксических противораковых препаратов, в частности, объясняется тем, что за счет некоторых противораковых лекарственных средств образуются пероксиды и высокореакционные формы кислорода, как пероксидные радикалы, которые действуют цитотоксически и проявляют по меньшей мере часть своего цитостатического действия. Эта цитотоксичность является относительно неспецифической и направлена не только на опухолевую ткань, но повреждает и другие органы, в особенности сердечную ткань. В некоторых клиниках цитотоксические компоненты реакционных форм кислорода, которые воздействуют на сердце, пытаются устранить путем улавливания радикалов за счет параллельного введения антиоксидантов, как витамины или пробукол. Однако также принимают во внимание, что вследствие неспецифического распределения антиоксидантов в организме также улавливаются желательные для раковой ткани цитотоксические формы кислорода и таким образом ослабляется по своей эффективности воздействие канцеростатических средств, дополнительно к резистентному действию опухоли. Преимущество защитного действия ингибиторов NHE по сравнению с антиоксидантами заключается в их специфическом, в значительной степени ограниченном в отношении сердца, сильном защитном действии, так что чужеродная сердцу опухолевая ткань не затрагивается защитным действием ингибиторов NHE и таким образом полностью подвергается цитотоксическому воздействию противоопухолевого средства. Сверх того, кардиотоксическое действие цитостатических средств в значительной степени снижается за счет ингибиторов NHE, так что цитостатические средства можно вводить в значительно более высоких дозах. Таким образом можно гораздо успешнее осуществлять терапию с помощью цитостатических средств. К такого рода цитостатическим средствам с кардиотоксическим компонентом, которые осообенно благоприятно использовать вместе с ингибиторами NHE или в определенной комбинации, причисляют в особенности хиноноподобные терапевтические средства, как, например, антрациклинподобные и антрахинонподобные химиотерапевтические средства, в особенности адриамицин (доксорубицин), 4'-эпидоксорубицин, даунорубицин, карубицин, акларубицин, дактиномицин, митоксантрон, аметантрон, бисантрен, амсакрин, нитакрин, митомицин и т.д.

Особое значение имеет также применение ингибиторов NHE для уменьшения нарушений функции сердца, которые могут возникать как побочные действия терапевтических средств для лечения инфекций. При этом речь может идти о терапевтических средствах против простейших, грибов, бактерий и вирусов. Известно, что инфекции с помощью бактерий и вирусов, в особенности за счет хламидий, приводят к тяжелым осложнениям в области сердца и к увеличению новых случаев заболевания инфарктами миокарда. Оптимальное лечение такого рода инфекций с помощью антибиотиков поэтому должно проводиться без побочных воздействий на сердце, чтобы нагрузку подвергаемого опасности сердца поддерживать настолько незначительной, насколько возможно.

Большой терапевтический прогресс представляет то, что нарушения функций сердца, которые могут возникать, например, при лечении макролидными антибиотиками как побочные действия, можно уменьшать или устранять с помощью ингибиторов NHE с кардиозащитным компонентом, например, с помощью карипорида (НОЕ 642) и его фармакологически приемлемых солей.

Неожиданным оказалось также, что также ингибируются такие аритмии, которые индуцируются не за счет ишемий, а благодаря лекарственным веществам с аритмогенным потенциалом. Таким образом, ингибиторы натрий-водородного обмена в виде индивидуальных препаратов или в определенном сочетании с многочисленными лекарственными средствами, использование которых может быть ограничено побочными воздействиями на сердце, открывают возможность их применения в терапии с меньшим риском или без риска побочных действий.

Такого рода аритмогенно действующие группы лекарственных веществ, в особенности в течение последнего десятилетия, из-за их отчасти небольших, однако, отчасти также угрожающих жизни побочных действий приобретают возрастающее значение в научных исследованиях, в клиниках и врачебной практике и для здравоохранения. К такого рода классам биологически активных веществ с аритмогенным потенциалом относятся, например, противогистаминные средства (например, терфенадины), усиливающие мужскую потенцию средства (например, виагра), ингибиторы фосфодиэстеразы, как, например, милринон или амринон, активаторы аденилатциклазы, как, например, форсколин и его производные (например, NK H477), нейролептические средства, как, например, хлорпромазин, и многочисленные другие классы лекарственных веществ, а также их отдельные представители.

Как показали проведенные в широком масштабе клинические исследования прошлых лет, также антиаритмические средства классов 1 и 3 обладают вызывающим значительные аритмии потенциалом. Эти аритмии нельзя уменьшить или подавить за счет комбинированного введения с другим антиаритмическим средством. Поэтому ингибирование такого рода индуцируемых антиаритмическими средствами аритмий с помощью ингибиторов NHE представляет собой неожиданный вариант применения ингибиторов натрий-водородного обмена.

Задачей настоящего изобретения является применение ингибитора NHE для получения лекарственного средства для уменьшения нежелательных воздействий рулида на сердце в условиях ишемии и реперфузии. Поставленная задача решается применением карипорида (НОЕ 642) нижеследующей формулы, а также его фармакологически приемлемых солей:

для получения лекарственного средства для уменьшения нежелательных воздействий на сердце рулида, относящегося к группе макролидных антибиотиков.

Рулид при постоянном или ударном введении в организм провоцирует ухудшение функции сердца, которое может быть уменьшено или ликвидировано посредством ингибитора NHE, представляющего собой карипорид (НОЕ 642). Действие карипорида описывается в нижеследующих экспериментах на изолированном функционирующем сердце крысы.

Все исследования осуществляют при использовании сердец крыс линии Wistar-Kyoto (масса тела 300-400 г). Крыс содержат на стандартной диете и они имеют свободный доступ к воде.

Крыс анестезируют с помощью пентобарбитала (60 мг/кг внутрибрюшинно), гепаринизируют (500 Ед./100 г массы тела, внутрибрюшинно) и осуществляют искусственную вентиляцию легких с помощью воздуха в помещении через канюлю, которая введена в трахею. Затем вскрывают грудную клетку, извлекают сердце и помещают его в физиологический раствор с температурой 4°С. После канюлирования аорты сердца навешивают на опору и ретроградно, по методу Лангендорфа, перфундируют оксигенированным (95% кислорода, 5% диоксида углерода), не циркулирующим раствором Тироде (в ммоль/л; 124,6 NaCl 4,0 KCl; 2,2 CaCl₂; 1,1 MgCl₂; 24,9 NаНСО₃; 0,3 NaH₂PO₄; 11,1 глюкозы) с перфузионным давлением 51 мм рт.ст. После этого канюлируют легочную артерию, а также левое предсердие и лигируют все легочные вены вблизи предсердия. После пятнадцатиминутной фазы уравновешивания переключают ретроградную перфузию на антероградную перфузию (состояние работающего сердца, "работающее сердце"). При этом давление наполнения устанавливают при 11 мм рт.ст. и дополнительную нагрузку устанавливают при 51 мм рт.ст. В течение всего эксперимента сердца функционируют с частотой 5 Гц. По истечении 15 минут в "работающем" состоянии коронарный поток уменьшают на 90%, чтобы индуцировать малокровную ишемию. Давление в аорте при этом возвращается от 51 мм рт.ст. к 11 мм рт.ст. Эта ситуация провоцирует у пациента приступ стенокардии. "Малокровная" ишемия продолжается в течение 30 минут. Затем сердца реперфундируют в течение 15 минут по методу Лангендорфа в течение следующих 15 минут в "работающем" состоянии.

Все животные за 1 час до экспериментов получают перорально рулид (макролид, 20 мг/кг), растворенный в 1 мл оливкового масла, или только 1 мл оливкового масла (контроль). Ингибитор натрий-водородного обмена карипорид (1 мкмоль/л), соответственно его эксципиент (раствор Тироде) добавляют прямо в перфузионный раствор и именно непосредственно до того, как он попадает в сердце. Регулируемую компьютером инфузию карипорида, соответственно раствора эксципиента, начинают за 15 минут до "малокровной" ишемии и продолжают в течение всего эксперимента. Инфундируемое количество составляет 1:100 от минутного объема сердца. За 15 минут до ишемии и в конце фазы реперфузии определяют следующие параметры: давление в левом желудочке (LVD), давление в левом предсердии (LAD), давление в аорте (AD), минутный объем сердца (HZV), коронарный поток (KF)/поток через аорту (AF), частота сердечных сокращений (HF), сократимость (dP/dtnax)/повышение давления в левом желудочке (LVDA) и внешняя работа сердца (ЕНА). Из этих величин рассчитывают "восстановление" (значения после реперфузии в расчете на исходные данные перед ишемией в %). Сверх того, снимают ЭКГ в течение всего эксперимента и получают сумму из отдельных интервалов аритмий (желудочковые тахикардии и мерцание желудочков) в течение всей продолжительности эксперимента.

Результаты.

Ни одно из используемых веществ само не оказывает воздействия ни на один из определяемых параметров.

Ишемия и реперфузия приводят к 20-50%-ному уменьшению "восстановления" в случае всех параметров (таблица 1). Частота новых случаев желудочковых аритмий составляет 33% при средней продолжительности 34 секунды во время ишемии и 100% при продолжительности 797 секунд во время реперфузии.

Предварительная обработка с помощью рулида (макролид) приводит к дальнейшему ухудшению "восстановления" и к повышению частоты новых случаев и продолжительностей желудочковых аритмий по сравнению с контрольной группой (таблицы 1 и 2). Это указывает на кардиотоксическое действие макролидов во время миокардиальной ишемии и реперфузии.

Предварительная обработка сердец карипоридом (НОЕ 642) полностью предотвращает кардиотоксическое действие макролида (таблицы 1 и 2). Так, сердца после ишемии и реперфузии в группах при обработке карипоридом восстанавливаются почти полностью (восстановление всех параметров на 90% при использовании НОЕ 642) и также частота новых случаев мерцания желудочков во время фазы реперфузии может уменьшаться со 100% в макролидной группе до 38% за счет карипорида. Сверх того, продолжительность желудочковых аритмий во время фазы реперфузии снижается от 1709 секунд в макролидной группе до 198 секунд вследствие обработки карипоридом. Карипорид, напротив, не оказывает никакого воздействия на аритмии во время ишемии.

Таблица 1: Восстановление коронарного потока (KF), минутного объема сердца (HZV), потока через аорту (AF), сократимости (dP/dtmax), повышения давления в левом желудочке (LVDA) и внешней работы сердца (ЕНА) {в %) после "малокровной" ишемии и реперфузии в случае изолированного, функционирующего сердца крысы
	LVDA %	dP/dtmax %	KF %	AF %	HZV %	ЕНА %
Эксципиент (оливковое масло или раствор Тироде)	76±8	80±10	66±9	52±10	56±10	46±10
Карипорид (НОЕ 642)	89±2	88±3	81±2	85±3	84±2	79±4
Рулид	31±14	33±15	32±4	8±6	14±8	10±7
Рулид+НОЕ 642	99±2	100±3	95±2	83±2	85±2	87±4

Таблица 2. Частота новых случаев и средняя продолжительность желудочковых тахикардии (VT) и мерцания желудочков (KF) во время и после ишемии/реперфузии в случае изолированного, функционирующего сердца крысы
	Ишемия	Реперфузия
	KF %	KF сек	VT %	KF %	VT+KF сек
Эксципиент	33	34±30	100	100	797±183
Карипорид (НОЕ 642)	33	38±26	100	0	204±32
Рулид	100	181±79	100	100	1709±319
Рулид+НОЕ 642	100	194±28	100	14	198±27

Результаты, полученные на изолированном, функционирующем сердце крысы показывают, что ингибитор натрий-водородного обмена карипорид (НОЕ 642) полностью подавляет кардиотоксическое и проаритмогенное действие макролидов во время ишемии и реперфузии.

Применение карипорида формулы:

для получения лекарственного средства для уменьшения нежелательных воздействий макролидного антибиотика при ишемии и реперфузии сердца.