Фармацевтическая композиция, обладающая снотворным действием
Владельцы патента RU 2270010:
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН"(ОАО "АКРИХИН") (RU)
Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату золпидем. Фермацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество золпидема гемитартрата и в качестве целевых добавок - лудипресс, аэросил и соль стеариновой кислоты. Фармацевтическая композиция, предпочтительно, выполнена в виде таблеток, покрытых оболочкой. Изобретение решает задачу создания непролонгированного снотворного лекарственного средства на основе золпидема, отвечающего всем нормативным требованиям Госфармакопеи XI издания. Непролонгированная форма золпидема весьма удобна для контингента работающих, страдающих бессонницей, особенно в профессиях, требующих внимания и сосредоточенности. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, которое может быть использовано при различных видах бессонницы.
Снижение социального благосостояния населения в ряде стран мира, увеличивающийся ритм жизни, рост безработицы, преступности и другие неблагоприятные условия жизни резко увеличили в последние годы количество людей, страдающих различными видами бессонницы (хронической, аномальной, транзиторной). Несмотря на наличие в медицинской практике различных снотворных препаратов, создание новых эффективных снотворных необходимо в связи с тем, что часть из используемых снотворных обладает побочным наркотическим действием, к части из них развивается быстрое привыкание и теряется их исходная эффективность.
Золпидем - снотворный препарат из группы имидазопиридинов является специфическим агонистом ω-рецепторов ЦНС. Оказывает также седативное, незначительное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Применяется при нарушениях сна. Впервые золпидем упоминается в европейской заявке ЕР0050563, 1982 г., в которой описаны производные имидазо[1,2-а]пиридин-3-ацетамида, способ их получения и применение в терапии, в частности золпидема (в форме свободного основания). В европейских патентах ЕР 251859, 1988 г. и ЕР 1038875, 2000 г. описаны способы получения имидазопиридинов, в том числе золпидема.
В международной заявке WO00/58310, 2000 г. описаны различные соли золпидема, в том числе используемые в твердых дозированных формах для орального применения - тартрат и гемитартрат золпидема.
В патенте США №5891891, 1999 г. описано использование имидазо[1,2-а] пиридин-3-ацетамидных производных для терапевтического лечения нервно-психических синдромов. Золпидем используют для лечения болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма. Седативный и гипнотический эффекты наблюдаются при много более низких дозах, чем те, которые требуются для получения других эффектов золпидема (антиконвульсант, анксиолитик и мускульный релаксант). Композиция в виде единичной дозированной формы предпочтительно включает от 5 до 20 мг активного ингредиента - золпидема гемитартрата.
Основными лекарственными формами золпидема, описанными в литературе, являются пролонгированные лекарственные формы, дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением. Так, в международной заявке WO 95/20947, 1995 г. описаны таблетки, содержащие два или более слоев, включающие одно или более лекарственных веществ (А) и один или более желирующих агентов (В), которые содержатся в раздельных слоях таблетки. Вес желирующего агента в желирующем слое составляет от 20 до 60%, количество желирующего слоя в таблетке составляет от 50 до 80%. Желирующий агент представляет собой модифицированную целлюлозу, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, полиакриловую кислоту и ксантан.
В примере 10 международной заявки WO 95/20947, 1995 г. описана бислойная таблетка на основе золпидема тартрата:
| Часть А, вес.%: | |
| Золпидем тартрат | 5,0 |
| Лактоза | 64,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 25,0 |
| Натрийкроскармелоза | 5,0 |
| Стеарат магния | 0,5 |
| Часть В, вес.%: | |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 40,0 |
| Кислый фосфат кальция | 19,2 |
| Лактоза | 29,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 5,0 |
| Повидон К 30 | 6,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,3 |
| Стеарат магния | 0,5 |
Бислойные таблетки, содержащие 5 мг золпидема гемитартрата весом 325 мг и содержащие 125 мг композиции части А и 200 мг композиции части В, получают на таблеточном прессе методом двухстадийного компрессионного прессования и покрываются пленкой с применением покрывающего раствора, содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и подходящие красители.
В международной заявке WO 00/33835, 2000 г. описаны дозированные формы с контролируемым выделением, включающие золпидем или его соли. Золпидем выделяется через определенный промежуток времени в соответствии с двухфазным профилем выделения, при котором первая фаза - фаза немедленного выделения, а вторая фаза - фаза пролонгированного выделения. Первая фаза имеет максимальную продолжительность ˜30 минут, в течение которой выделяется от 40 до 70% общего количества золпидема. Время, за которое высвобождается около 90% общего количества золпидема, составляет от 2 до 6 часов.
Пролонгированная форма золпидема в качестве снотворного лекарственного средства весьма удобна для неработающего контингента больных. Для работающих, страдающих бессонницей, пролонгированная форма препарата может служить препятствием при выполнении своих обязанностей, особенно в профессиях, требующих внимания и сосредоточенности (например, водителей всех видов транспорта, спасательных служб, правоохранительных органов и др.).
Поэтому разработка непролонгированной формы золпидема является весьма актуальной.
Задачей данного изобретения является непролонгированное снотворное лекарственное средство на основе золпидема, отвечающее всем нормативным требованиям Госфармакопеи XI издания (см. таблицу 2).
Поставленная задача решается фармацевтической композицией, обладающей снотворным действием, которая в качестве действующего вещества содержит терапевтически эффективное количество золпидема гемитартрата и целевые добавки в количестве 7,2-8,8 массовых частей на 1 массовую часть действующего вещества (мас.ч. на 1 мас.ч.).
В качестве целевых добавок используют лудипресс, аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:
| Лудипресс | 7,100-8,680 |
| Аэросил | 0,018-0,022 |
| Соль стеариновой кислоты | 0,081-0,099 |
В качестве соли стеариновой кислоты фармацевтическая композиция, обладающая снотворным действием, содержит магниевую и/или кальциевую соли.
Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки, покрытой оболочкой.
В качестве оболочки предлагается следующая композиция при соотношении компонентов, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:
| Оксипропилметилцеллюлоза | 0,128-0,157 |
| Пропиленгликоль | 0,036-0,045 |
| Тальк | 0,112-0,138 |
| Двуокись титана | 0,126-0,158 |
| Краситель | 0,001-0,002 |
В качестве красителя могут быть использованы индигокармин и/или кислотный красный, и/или тропеолин и др.
Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным, обеспечивая препарату золпидем соответствие всем требованиям Госфармакопеи XI изд. (см. таблицу 2).
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. (Целевые добавки - 8,0 мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества; см. таблицу 1). Смешивают порошки золпидема гемитартрата в количестве 40,0 г, лудипресса в количестве 315,0 г, аэросила в количестве 0,8 г и стеарата магния в количестве 3,6 г, тщательно перемешивают и таблетируют на таблеточной машине. Получают 3833 таблетки с общей массой 345 г. Таблетки-ядра золпидема покрывают пленкообразующим составом, приготовленным известным способом из порошков 5,46 г оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), 1,54 г пропиленгликоля, 5,40 г двуокиси титана, 4,78 г талька, 0,0498 г индигокармина и 143 мл воды. Пленку наносят известным способом на таблетки-ядра золпидема до получения равномерного покрытия. Прирост массы таблеток составляет в среднем 5%. Полученные таблетки золпидема соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI изд (см. таблицу 2).
Пример 2. (Целевые добавки - 7,2 мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества; см. таблицу 1). Получение таблеток золпидема осуществляют по примеру 1 исходя из 40 г золпидема гемитартрата, 284 г лудипресса, 0,72 г аэросила и 3,24 г стеарата кальция, получают 3540 таблеток с общей массой 311,52 г, которые покрывают оболочкой по примеру 1. Полученные таблетки золпидема отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. (см. таблицу 2).
Пример 3. (Целевые добавки - 8,8 мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества (см. таблицу 1). Получение таблеток золпидема проводят по примеру 1 исходя из 40 г золпидема гемитартрата, 347 г лудипресса, 0,87 г аэросила и 3,95 г стеарата магния. Получают 4087 таблеток с общей массой 380 г, которые покрывают пленкой, как в примере 1. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу 2).
Было проведено сравнительное токсикологическое исследование заявляемой фармацевтической композиции золпидема и стандартного образца, в качестве которого использовали препарат ивадал фирмы LABORATOIRES SYNTHELABO, Франция.
Исследование проведено с использованием современных физиологических, биохимических, гематологических и гистологических методов в соответствии с требованиями ФК МЗ РФ.
Изучена подострая токсичность в течение двух недель на рандомбредных крысах-самцах со средней массой 214±4 г. Препараты вводили внутрижелудочно в дозах 2 (терапевтическая) и 20 мг/кг один раз в день в течение 2-х недель.
Сравниваемые препараты не оказывали существенного влияния на интегральные показатели (прирост массы тела, потребление корма, воды).
Изучаемые препараты снотворного действия оказывали угнетающее влияние на поведение животных. Степень выраженности эффекта, характер и длительность его проведения имели дозовую зависимость. В дозе 2 мг/кг состояние угнетения наблюдалось в течение 2-3 часов, в дозе 20 мг/кг продолжалось в течение 6-8 часов.
По результатам эксперимента не выявлено раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта у подопытных животных при воздействии обоих препаратов.
Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии достоверных различий со стороны периферической крови, содержания глюкозы и общих липидов в сыворотке крови, функционального состояния сердечно-сосудистой и выделительной систем. Двухнедельное воздействие препаратов в дозе 20 мг/кг вызывало сходные изменения в состоянии нервной системы, проявлявшиеся в уменьшении двигательного и эмоционального компонентов поведения животных. Препараты в изученных дозах не вызывали структурных нарушений в органах и тканях.
Таким образом, проведенные исследования подтверждают биоэквивалентность действия предложенной фармацевтической композиции и стандартного препарата.
Были проведены клинические испытания предлагаемого непролонгированного снотворного лекарственного средства на основе золпидема с целью изучения его эффективности и переносимости у больных с бессонницей неорганической природы. Исследования проводились в соответствии с требованиями ФК МЗ РФ.
Всего в исследование было включено 40 больных (14 мужчин и 26 женщин в возрасте от 24 до 64 лет (средний возраст пациентов 43,4 года). Средняя продолжительность заболевания от 1 месяца до 5 лет.
До начала лечения пациенты предъявляли жалобы на затруднение засыпания, короткий, неглубокий сон с частыми пробуждениями, сновидениями различного характера. Пациенты отмечали, что сон не приносит чувства отдыха, чувствовали себя вялыми, разбитыми, их беспокоила сниженная работоспособность, повышенная утомляемость при выполнении обычной нагрузки дома и на работе.
Таблетки золпидема назначались после периода «washout», составляющего не менее 7 дней, за исключением случаев, в которых достоверно не применялись другие снотворные средства. Препарат в виде монотерапии применялся в дозе 10 мг (по одной таблетке за 20-30 минут до сна). Пациентам старше 60 лет лечение начиналось с половины таблетки (5 мг) в течение первых 7 дней. Максимальная доза составила 10 мг. Продолжительность терапии золпидемом составляла 14 дней. Состояние больных оценивалось до начала терапии (фоновое обследование), на третий, седьмой дни терапии и в конце лечения (14 день терапии). Препараты, обладающие психотропной активностью, исключались.
Все 40 пациентов, включенных в исследование, завершили курс терапии.
В результате проведенных клинических испытаний было установлено, что заявляемый препарат золпидем укорачивает время засыпания, уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает продолжительность сна и улучшает его качество. Он удлиняет фазу II сна, фазы глубокого сна (III и IV), не влияет на продолжительность фазы быстрого сна.
Золпидем быстро всасывается, пиковая концентрация препарата в плазме крови достигается через 1,5-2 часа, а порог снотворного действия в плазме крови регистрируется в пределах 20-30 минут после приема. Период полувыведения из организма составляет 1,5-4 часа. Препарат не имеет активных метаболитов. Указанные особенности позволяют определить заявляемое снотворное лекарственное средство на основе золпидема как снотворный препарат быстрого и короткого действия.
Важными качествами данного препарата является быстрота гипнотического действия, отсутствие выраженных побочных эффектов и отсутствие какого-либо отрицательного влияния на уровень бодрствования и работоспособность как в утренние часы, так и в продолжении всего дня.
В течение периода исследований (14 дней) применяемая доза 10 мг на ночь оставалась достаточной и не требовала коррекции. Более того, отмечалась тенденция последовательного закрепления и повышения общего эффекта терапии, что позволяет говорить о восстановлении сна у большинства пациентов. В данном исследовании все пациенты были трудоспособны и имели полноценную трудовую занятость. В процессе исследования снижения трудоспособности не отмечено. Практически все пациенты отметили улучшение способности справляться с интеллектуальными и физическими нагрузками.
Таким образом, доклинические и клинические испытания заявляемого непролонгированного снотворного лекарственного средства на основе золпидема показали:
- его высокую эффективность у пациентов с инсомнией неорганической природы;
- быстроту засыпания, высокое качество сна, отсутствие или незначительную выраженность постсомнических явлений;
- терапевтическую безопасность, отсутствие выраженных и стойких нежелательных и побочных явлений;
- применение данного препарата не препятствует дневной активности и не оказывает отрицательного влияния на интеллектуальную и физическую работоспособность;
- препарат не вызывает изменения витальных функций.
Таким образом, заявляемый препарат золпидем является высокоэффективным препаратом для терапии больных с инсомнией неорганической природы, обладает хорошей переносимостью и рекомендован для применения в лечебной практике при расстройствах сна неорганической природы в качестве гипнотического средства.
| Таблица 1 | |||
| Наименование ингредиента | Соотношение компонентов, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества | ||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | |
| Целевые добавки | |||
| Лудипресс | 7,900 | 7,100 | 8,680 |
| Аэросил | 0,020 | 0,018 | 0,022 |
| Соль стеариновой кислоты | 0,090 | 0,081 | 0,099 |
| Оболочка | |||
| Оксипропилметилцеллюлоза | 0,143 | 0,128 | 0,157 |
| Пропиленгликоль | 0,040 | 0,036 | 0,044 |
| Тальк | 0,125 | 0,112 | 0,137 |
| Двуокись титана | 0,141 | 0,126 | 0,158 |
| Краситель | 0,0015 | 0,0010 | 0,0020 |
| Таблица 2 | ||||
| Наименование показателя качества | Нормы требований качества | Фактические показатели | ||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | ||
| Средняя масса, г | 0,0945±7,5%, т.е. от 0,087 до 0,102 | 0,094 | 0,092 | 0,098 |
| Отклонение в массе отдельных таблеток от средней массы, % | ± 10% (допускается для двух таблеток ±20%) | -1,1+1,4 | -1,9+1,1 | -1,2+1,1 |
| Распадаемость, мин | Не более 15 | 7 | 6 | 10 |
| Растворение, % | Не менее 75 за 45 мин | 100,0 | 97,0 | 98,0 |
| Содержание золпидема в 1 табл., г | 0,01±7,5%, т.е. от 0,0092 до 0,0108 | 0,0100 | 0,0102 | 0,0097 |
| Содержание талька, аэросила и титана двуокиси | Не более 4,0% | 1,70 | 1,85 | 2,30 |
| Посторонние примеси | Сумма примесей не более 0,5% | 0,03 | 0,02 | 0,05 |
| любая не более 0,2 | 0,01 | 0,01 | 0,03 |
1. Фармацевтическая композиция, обладающая снотворным действием, включающая в качестве действующего вещества золпидем и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество золпидема гемитартрата, а в качестве целевых добавок она содержит лудипресс, аэросил и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении указанных добавок, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:
| Лудипресс | 7,100-8,680 |
| Аэросил | 0,018-0,022 |
| Соль стеариновой кислоты | 0,081-0,099 |
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде таблетки, покрытой оболочкой.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что оболочка содержит оксипропилметилцеллюлозу, пропиленгликоль, тальк, двуокись титана и краситель при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч. на 1 мас.ч. действующего вещества:
| Оксипропилметилцеллюлоза | 0,128-0,157 |
| Пропиленгликоль | 0,036-0,045 |
| Тальк | 0,112-0,138 |
| Двуокись титана | 0,126-0,158 |
| Краситель | 0,001-0,002 |
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве красителя она содержит преимущественно индигокармин, и/или кислотный красный, и/или тропеолин.
