Применение комбинации витаминов для лечения первичных головных болей

Предложено: композиция витаминов рибофлавина и никотиновой кислоты (ниацина) или никотинамида для лечения первичных головных болей, представляющих собой обыкновенную мигрень, классическую мигрень, сочетанную мигрень с "гистаминовой" головной болью, содержащая сочетание 0,5-750 мг никотиновой кислоты (ниацина или никотинамида) и 0,1-250 мг рибофлавина и соответствующий способ лечения. Изобретение отличается тем, что комбинированное лечение обеспечивает организм необходимыми НАД/НАДФ и ФАД/ФМН для того, чтобы модулировать активность тучных клеток, изменением в секреции которых вызывается мигрень. Способ обеспечивает исчезновение всех симптомов мигрени на протяжении последующих 20 месяцев диспансерного наблюдения. 2 н. и 11 з.п. ф-лы.

 

Данное изобретение относится к применению комбинации витаминов для лечения первичной головной боли. Более конкретно, данное изобретение относится к использованию комбинации, состоящей из двух соединений витаминов, а именно рибофлавина (также известного как витамин В₂) и никотиновой кислоты (также называемой ниацином) или, в качестве альтернативы, из соответствующих амидов, т.е. ниацинамида или никотинамида (также известного как витамин РР) для лечения различных форм первичной головной боли, среди которых обыкновенная мигрень, классическая мигрень или мигрень с аурой и сочетанная мигрень и "гистаминовая" головная боль.

Известно, что термин головная боль обычно применяется для обозначения любой, более или менее интенсивной, боли, локализованной в голове. Боль может иметь различное происхождение и только в около 10%-х случаев она вызывается определенными органическими заболеваниями. Исходя из этого возможно различать простые или первичные простые или головные боли, причина которых не может быть точно идентифицирована, и вторичные головные боли, которые всегда являются составной частью симптома другого первичного расстройства. Например, вторичные головные боли включают синуситы, головную боль, обусловленную церебральным кровотечением, головную боль, обусловленную внутричерепной гипертензией (в частности, причиной которой является опухоль мозга), головную боль, причиной которой является инфекционный менингит, и головную боль, обусловленную артериальной гипертензией. Во всех случаях диагнозы требуют тщательного обследования, которое учитывает не только характер боли, но также сходство и связь с другими расстройствами, причинные факторы и реакции на различные фармацевтические препараты, а в большинстве случаев существует необходимость проведения серий тестов, таких как анализы крови, рентгенограмма черепа и шейного отдела позвоночника, ЭЭГ и эхографии.

Как только делается заключение о том, что симптомы связаны с различными основными расстройствами, то, вероятно, что расстройство является одним из возможных форм первичной головной боли, часто упоминающейся как "мигрень", которая поражает от 20 до 30% населения (в основном женщин). Согласно одной из используемых в настоящее время классификаций, это расстройство может быть одним из следующих четырех форм: 1) классическая мигрень, т.е. с аурой; 2) обыкновенная мигрень, т.е. без ауры; 3) сочетанная мигрень; 4) "гистаминовая" (кластерная) головная боль.

В отличие от "гистаминовой" головной боли другие вышеупомянутые формы мигрени в основном заключаются в пульсирующей периодической головной боли, поражающей одну половину черепа, и часто сопровождаемую тошнотой и/или рвотой. Заболевание, как правило, развивается в детском возрасте, в подростковом периоде и раннем зрелом возрасте, с возрастом частота и интенсивность снижаются. В частности, классическая мигрень начинается с так называемой ауры, состоящей из затяжных неврологических симптомов, длящихся до 30 мин, и включает фотофобию, мерцающую скотому (т.е. ощущения ярких вспышек перед глазами, с зубчатыми краями, похожими на стену), головокружение и шум в ушах. При обыкновенной мигрени головная боль возникает без предшествующей ауры, но часто влечет за собой тошноту или рвоту. Сочетанная мигрень, напротив, характеризуется головными болями, связанными со специфическими неврологическими симптомами, которые могут предшествовать или сопутствовать ей. В частности, это могут быть односторонняя парестезия и гипестезия губ, лица, руки и ноги, иногда сопровождающаяся афазией, либо астения или паралич окончаний рук или ног, проявляющиеся во время припадка. Расстройства чувствительности или ощущения слабости медленно распространяются с одной стороны тела на другую в течение нескольких минут. Обычно, после приступа все нормализуется, но могут оставаться постоянные остаточные явления, среди которых гемианопсия, гемиплегия и гемианестезия. Кластерная головная боль, также упоминающаяся, как приступообразная ночная головная боль, гемикраниальная невралгия, гистаминная головная боль или синдром Хортона, в четыре раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин и характеризуется постоянной односторонней глазничной болью, обычно начинающейся через два или три часа после засыпания. Боль является интенсивной и постоянной, но не пульсирующей, и влечет за собой слезотечение, заложенность носа, ринорею, и затем миозис, покраснение и отек щеки, который не спадает в течение часа. Такая форма головной боли имеет тенденцию цикличного проявления по ночам в течение нескольких недель или месяцев (отсюда название "кластер"), затем следует полное выздоровление на несколько месяцев или даже лет. Эпизоды кластерной головной боли продолжительностью 2-3 недели могут возникать несколько раз в течение жизни.

Патофизиологические механизмы различных форм первичной головной боли являлись предметом многих исследований, и до сих пор не предложена патогенная теория, удовлетворяющая всех исследователей. В качестве возможных причин приступов мигрени предлагаются многие факторы, среди которых стресс, психические нагрузки, погодные условия, гормональные нарушения, яркий свет и употребление определенных пищевых продуктов и напитков, таких, которые содержат кофеин или алкоголь. В любом случае, симптомы мигрени всегда связаны с изменениями кровообращения мозга, возможно, как результат изменения просвета кровеносных сосудов: как правило, продромы сопровождаются сужением артерий и снижением кровообращения мозга, а далее происходит расширение кровеносных сосудов, соответствующее началу действительно головной боли. Однако факторы, которые определяют эти изменения в мозговом кровообращении и механизмы, через которые эти изменения связываются с болью, являются спорными. Одна из гипотез утверждает, что мигрень является результатом нервно-сосудистого расстройства центральной нервной системы (в частности, гипоталамуса и ствола мозга), которое влечет за собой изменение вазомоторной регуляции, в то время как другие гипотезы интерпретируют расстройство как системное нарушение метаболического равновесия с приступами, причиной которых являются внутрисосудистые факторы, связанные с изменениями в метаболизме серотонина (или 5-гидрокситриптамина, 5-НТ). Тем не менее, было установлено, что мигрени сопровождаются изменениями уровня серотонина в тромбоцитах, со спадом этих уровней во время приступов мигрени в результате секреции, связанной с увеличенной экскрецией мочи, его основного метаболита, 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Согласно некоторым недавним исследованиям во время приступов мигрени происходят значительное увеличение количества белков плазмы и развитие локализованного воспаления внутричерепных кровеносных сосудов вместе с усилением возбуждения тройничным нервом церебральной циркуляции крови. Это явление также рассматривается как действие определенного белкового нейротрансмиттера, который имеет сосудорасширяющий эффект и содержится в нервных волокнах тригемино-васкулярной системы, в частности КГОП (кальцитонин генозависимый пептид) и СР (субстанция Р). Эти нейротрансмиттеры оказались особенно важными при передаче боли, и предполагается, что они также вовлечены в локальные тканевые реакции воспалительного типа. В частности, это может быть подтверждено тем, что субстанция Р является причиной избыточного увеличения количества белка и типичной воспалительной реакции, инициируемой дегрануляцией тучных клеток даже в твердой мозговой оболочке, соединительной ткани, покрывающей и защищающей мозговое вещество, которое содержит кровеносные сосуды мозга и сопровождающие их нервные волокна. (Moskowitz M. A., Basic mechanisms in vascular headache, Neurol. Clin. 8:801-815, 1990; Moskowitz M. A. and Cutrer F.M., Sumatripan: a receptor-targeted treatment of migraine, Ann. Rev. Med., 44:145-154, 1993; May A., Goadsby P.J., The Trigeminovascular System in Humans: Pathophysiological Implications for Primary Headache Syndromes of the Neural Influences on the Cerebral Circulation, J. Cereb. Blood Flow Metab., 19:115-117, 1999).

Так же, как два вышеупомянутых сосудорасширяющих трансмиттера и серотонин, другие химические агенты оказываются вовлеченными, в зависимости от конкретного случая, в инициацию головной боли, такие как гистамин (отсюда термин "гистаминная головная боль", относящаяся к кластерной головной боли), тромбоксан А₂, простагландины и хинины. Используемые в настоящее время способы лечения мигрени учитывают отчасти эти химические агенты при терапии, которая направлена на нейтрализацию их действия. Это верно, например, в случае с противовоспалительными средствами и анальгетиками, применяемыми сегодня в отдельных случаях головной боли. Другие, используемые в настоящее время, методы лечения используют эрготамин и его производные; алкалоиды спорыньи, которые, как выяснилось, оказывают максимальное воздействие на классическую и обыкновенную мигрени, и только тогда, когда они принимаются на ранних стадиях приступа; метисергиды, антисеротонинэргические средства (сильный антагонист из 5-НТ₂-рецепторов), особенно эффективны как профилактическое средство; и, в первую очередь, суматриптан, селективный антагонист 5-НТ₁-рецептора. Последний может активировать 5-НТ₁-рецепторы серотонина, которые являются посредниками локального сужения сосудов на уровне сонной артерии, таким образом, уменьшая поток крови во внешние и внутричерепные ткани. Несмотря на эффективность ослабления симптома головной боли, эти продукты не лишены побочных эффектов. Более того, для того чтобы вызвать быструю реакцию, необходимо их применение путем введения подкожной инъекции.

Предметом данного изобретения является, таким образом, обеспечение стабильно эффективной фармакологической терапии, которая удобна в применении и лишена вредных побочных эффектов, пригодна для успешного прекращения различных форм первичной головной боли, лечение которых до настоящего времени могло быть неудовлетворительным или неуспешным. Для достижения такой цели в рамках исследования, которое привело к данному изобретению, была изучена особая комбинация витаминов, содержащая никотиновую или 3-пиридинкарбоновую кислоту, известную также как ниацин (или, в качестве альтернативы, никотинамид, также упоминающийся как витамин РР) и рибофлавин (также известный как витамин В₂).

Первый ингредиент вышеуказанной комбинации, никотиновая кислота, хорошо известный витаминный фактор, как правило, встречающийся в больших количествах в овощах и тканях животных, и особенно в таких источниках пищи как мясо, домашняя птица, рыба, печень, почки, яйца, орехи, масло, молоко и дрожжи. В организме человека никотиновая кислота может также синтезироваться из аминокислоты триптофана, но последний источник обычно недостаточен для удовлетворения требований режима питания для этого витамина. В действительности, альтернативное название витамина РР (или Р.Р. фактор, т.е. фактор предотвращения пеллагры), которое широко используется, возникло благодаря его ключевой роли в предупреждении пеллагры. Последняя является заболеванием, вызываемым дефицитом витаминов, который имеет место при режимах питания, бедных триптофаном (или, соответственно, ниацином, или никотинамидом), таких как рационы, главным образом основанные на маисе и включающие очень небольшое количество животных белков.

Никотиновая кислота действует в организме только после ее превращения в одну из двух физиологически активных форм - никотинамид-аденин-динуклеотид (НАД) или никотинамид-аденин-динуклеотидфосфат (НАДФ). Они служат коэнзимами для широкого спектра белков, которые катализируют окислительно-восстановительные реакции, существенные для тканевого дыхания. Эти биологические процессы являются результатом нескольких окислительно-восстановительных реакций, происходящих внутри клетки, в частности в митохондриях, для окисления той часть материала, которая достигает клеток (через кровоток), для последующего использования в производстве энергии. Среди различных ферментов, отвечающих за окислительные процессы (оксидоредуктазы), которые выполняют свою функцию путем отщепления молекулы Н₂ от субстрата, ферменты, известные как дегидрогеназы не могут использовать молекулярный кислород, как непосредственный акцептор водорода, берущий его из субстрата, а должны использовать пиридиновые коэнзимы (НАД и НАДФ) как акцепторы. Следовательно, наличие этих коэнзимов является жизненно важным для корректного развития биохимических циклов, которые производят энергию из сахаров (гликолиз и цикл Кребса) и из жирных кислот (β-окисление) или в метаболическом пути, ведущим к мочевине (орнитиновый цикл). В свете вышесказанного, наличие соответствующего уровня никотиновой кислоты и/или никонитамида (или триптофана) в организме является основным требованием для нормального функционирования желудочно-кишечного тракта, для здоровой кожи, поддержания нервной системы и для синтеза половых гормонов. Симптомами недостаточности могут быть слабость мышц, генерализованная астения, снижение аппетита, кожные высыпания, стоматит, бессонница, тошнота и мигрень. Как отмечалось выше, острая недостаточность приводит к пеллагре. Дозы никотиновой кислоты, никотинамида или подходящих производных (таких как метилникотинат), обычно используемые для лечения пеллагры составляют около 50 мг, назначаемые перорально до 10 раз в день. Если пероральное применение не является возможным, допустимо введение внутривенной инъекции витамина два раза в день по 25 мг.

Также хорошо известно, что никотиновая кислота и никотинамид эффективны для улучшения циркуляции крови и понижения уровня холестерина. Что касается первого эффекта, имеются некоторые препараты местного применения, содержащие никотиновую кислоту, обладающие действиями локального раздражения кожи и обезболивания и пригодные для уменьшения боли в мышцах и при ревматизме. В таких продуктах ниацин предположительно усиливает периферийную циркуляцию крови, так как он расширяет подкожные кровеносные сосуды после проникновения в кожу.

Что касается второго эффекта, упомянутого выше, ниацин используется для общего применения, т.е. путем применения внутрь или парентеральным способом, большими дозами, чем для профилактики и лечения пеллагры, как было указано выше (т.е. 2-6 г в день), в препаратах при терапии гиперлипемии для понижения уровня холестерина в крови. Однако при высоких системных дозах, требуемых в подобном лечении, и никотиновая кислота, и никотинамид, показывают достаточно большое количество (неблагоприятных) побочных эффектов, включающих реакцию желудочно-кишечного тракта (брюшная боль и тошнота), гепатотоксичность, и, главным образом, покраснения (кожные высыпания) часто сопровождающиеся повышенной температурой, шумом в ушах и зудом.

Для того чтобы снизить эти побочные эффекты во время применения доз, требуемых при гипогликемическом лечении, могут быть введены изменения для молекул никотиновой кислоты путем создания различных производных, таких как комбинация ниацина или никотинамида с другими активными ингредиентами или вспомогательными веществами, и определенные препаративные формы и дозировки. Примеры таких вариантов описаны в Европейской патентной заявке ЕР-А-0349235 (и в параллельном патенте США №4965252), относящейся к гипогликемическим препаратам, основанным на никотиновой кислоте для применения перорально, где нежелательные побочные эффекты активных ингредиентов устраняются путем смешивания с гуаровой камедью, и в публикации международной патентной заявки WO-A-9632942, описывающей комбинацию терапевтически эффективного количества метилникотината и нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) предпочтительно в форме, обеспечивающей постепенное высвобождение препарата с целью уменьшения раздражающего действия, характерного для ниацина, когда он используется как гипогликемический агент.

Во время проведения исследований, приведших к данному изобретению, в начальной фазе выяснилось, что системное применение никотиновой кислоты или никотинамида в дозах, значительно ниже тех, что применяются для лечения гиперхолестеринемии, т.е. обычные дозы, применяемые при использовании тех же агентов для профилактики и лечения пеллагры, не приводят к вторичным реакциям, о которых сообщалось при высоких дозах, как бы то ни было, это не является достаточно эффективным в борьбе с формами головной боли, обсуждаемыми в данном изобретении. Фактически, согласно проведенным клиническим экспериментам и описанным в следующих разделах, ни обыкновенная мигрень, классическая мигрень и так называемая ассоциированная мигрень, ни кластерная головная боль, не имели, очевидно, значимых ответов на лекарственные препараты, основанные только на никотинамиде, или только на никотиновой кислоте. С другой стороны, желаемый эффект был достигнут, когда ниацин или никотинамид применялись системно в сочетании с другим известным витаминным агентом, а именно рибофлавином или витамином В₂.

Этот второй активный компонент, имеющий химическое название 7,8-диметил-10-(D-рибо-2,3,4,5-тетрагидроксипентил)изоаллоксазин, сам по себе является также пищевым фактором первостепенной важности, который в основном содержится в молоке, яйцах, сыре, печени, сердце, почках и зеленых овощах. Рибофлавин выполняет свои собственные биологические функции в организме в форме заменимого компонента двух коэнзимов, рибофлавин фосфата, широко известного как флавин мононуклеотид (ФМН), и флавин аденин динуклеотида (ФАД). Последние два коэнзима, подобно двум вышеупомянутым пиридиновым ферментам (т.е. НАД и НАДФ), взаимодействуют с дыхательными флавопротеинами при окислении субстрата путем присоединения молекулы водорода из него, но, в отличие от НАД и НАДФ, могут отдавать молекулу водорода напрямую молекуле кислорода. Более того, окислительно-восстановительный потенциал ФМН и ФАД является таким, что эти два компонента, способны окислять восстановленные пиридиновые коэнзимы. Фактически, функцией флавопротеинов (из которых, как уже указывалось, ФМН и ФАД составляют коэнзимы) является, с одной стороны, непосредственно окислять субстраты и, с другой стороны, способствовать функционированию пиридиновых коэнзимов путем их повторного окисления, как только последние будут ослаблены после их взаимодействия с субстратом.

С точки зрения вышеизложенного и принимая во внимание, что фактически пиридиновые коэнзимы (НАД и НАДФ) могут проявлять свои функции только в присутствии флавопротеинов, т.е. рибофлавина, видно, что для нормального функционирования биохимических механизмов, обуславливающих клеточный метаболизм необходимо присутствие двух этих агентов. Для того чтобы не быть связанными любой теорией, рассматривающей механизм действия предлагаемой комбинации активных компонентов, считается, что оба и ниацин, и рибофлавин, играют решающую роль в метаболизме тучных клеток. Недостаток какого-нибудь из этих агентов может плохо отразиться на этапе образования энергии в цепи метаболизма, которая приводит к активации этих клеток, отвечающих большей частью за освобождение биохимических медиаторов и нейротрансмиттеров, упоминавшихся выше. Как известно, мастоциты или тучные клетки содержатся в органах, богатых соединительной тканью, таких как кожа, дыхательный и желудочно-кишечный тракты, и, касательно аспектов, к которым относится настоящее изобретение, твердая мозговая оболочка, и отличаются наличием гранул, которые могут секретироваться тучными клетками после их активации, освобождая таким способом разные медиаторы и нейротрансмиттеры, упомянутые выше.

Согласно настоящему изобретению предполагается, что как только тучные клетки активированы, происходит серия ферментативных реакций в клетках, которые включают фазу, связанную с поглощением энергии, и завершаются дегрануляцией тучных клеток и высвобождением предварительно сформированных или заново синтезированных медиаторов. Ввиду результатов клинических испытаний представленных ниже, представляется разумной гипотеза, согласно которой мигрень или кластерная головная боль вызывается энергетически управляемыми изменениями в метаболическом механизме, ведущем к секреции тучными клетками упомянутых биохимических медиаторов и нейротрансмиттеров, и что системное введение соответствующих доз ниацина и никотинамида совместно с рибофлавином обеспечило бы организм необходимыми НАД/НАДФ и ФАД/ФМН для того, чтобы соответственно модулировать активность этих клеток.

Именно применительно к мигреням и особенно в случаях, связанных с предменструальным синдромом, таких как боль, депрессия, мигрень и утомление, в публикации международной патентной заявки WO-A-9917612 предлагается использование препаративной лекарственной формы, основанной на серотонине, вероятно основываясь на уже опубликованной идее понижения уровня серотонина во время мигрени. Согласно этому документу, предложение введения серотонина для лечения разных проблем, включающих головную боль, уже предлагалось, но пероральное применение предполагалось невозможным вследствие разрушения при окислении этого активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте. Это означает, что было необходимо применять вместо самого серотонина предшественник серотонина - L-триптофан для его превращения в серотонин после применения. Согласно публикации, напротив, было предложено применение серотонина перорально в эффективных количествах с соответствующим антиоксидантом (т.е. витамин С или витамин Е) для того, чтобы предотвратить разрушение серотонина в желудочно-кишечном тракте. Публикация также предлагала препаративную лекарственную форму, в которой два упомянутых агента сочетаются со вспомогательными веществами, выбранными из широкой группы витаминных факторов, и среди них также рибофлавин и ниацин или никотинамид. Не имеет никакого значения, что исключительно серотонину приписывают свойство, при применении в достаточных количествах для того, чтобы поднять уровень этого нейротрансмиттера в крови выше нормального, оказывать терапевтическое воздействие при лечении предменструального синдрома. Представленные экспериментальные данные показывают, что субъективными симптомами этих расстройств являются депрессии, мигрени и общий "предменструальный симптом". В свете вышесказанного очевидно, что описанная препаративная лекарственная форма, описанная в публикации, является неприменимой для действительно эффективного лечения обсуждаемых здесь форм первичной головной боли.

Таким образом, настоящее изобретение представляет собой применение комбинации никотиновой кислоты или никотинамида с рибофлавином для приготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики форм первичной головной боли. Более конкретно эти препараты эффективны для лечения и/или профилактики обыкновенной мигрени, классической мигрени, ассоциированной мигрени, и кластерной головной боли.

Для терапевтических показаний данного изобретения два активных ингредиента должны применяться системно, в особенности путем применения перорально или парентерально, используя дозы от 0,5 до 750 мг в день ниацина или никотинамида и от 0,1 до 250 мг ежедневно рибофлавина. Предпочтительно, чтобы данная комбинация включала бы ниацина или никотинамида и рибофлавина в соотношениях от 40:1 до 10:1 (никотиновая кислота или никотинамид: рибофлавин), однако лучшим соотношением является соотношение 20:1 (никотинамид: рибофлавин). Согласно особо эффективному терапевтическому протоколу 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина применяют перорально два раза в сутки, продолжая лечение до тех пор, пока не исчезнет мигрень. Затем, в некоторых определенных случаях, лечение продолжается еще в течение небольшого периода времени, если это необходимо, с применением половинной дозы комбинации витаминов в течение примерно 15 дней.

Соединения согласно данному изобретению могут применяться различными способами, например путем перорального или парентерального введения. При таких применениях два активных ингредиента могут быть включены в традиционные фармацевтические препаративные формы в форме твердых или жидких доз. Они могут содержать обычные добавки, используемые в фармацевтической технологии, такие как, например, подслащивающее вещество, подсластители, вкусовые добавки, красители, оболочки, консерванты, инертные разбавители, такие как карбонаты кальция, карбонаты натрия, лактоза и тальк, связующие агенты, такие как амид, желатин или поливинилпирроллидон, суспендирующие агенты, такие как метилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, и ингибиторы, такие как лецитин, полиоксиэтиленовые стеараты или полиоксиэтиленовые сорбитан моноолеаты, восстанавливающие агенты, такие как аскорбиновая кислота и ее соли. Препаративные формы для парентерального применения (более конкретно, путем внутривенной или внутримышечной инъекции) могут также содержать активные ингредиенты, растворенные или суспендированные в дистиллированной воде совместно с широко распространенными фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Особенно эффективный терапевтический протокол для лечения различных форм головной боли является следующим. 1-я фаза: 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина два раза в день ежедневно, пока не исчезнет головная боль, затем продолжать с 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина два раза в день в течение 15 дней; 2-ая фаза (необязательная): 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина ежедневно по 15 дней ежемесячно для профилактики. Целесообразно принимать состав перорально после еды, обильно запивая водой (по крайней мере, полстакана). В случае повтора головной боли после прекращения лечения, необходимо начать курс снова с 1-й фазы.

Альтернативно, помимо применения перорально возможно также использовать инъекции с предпочтительной дозой 20 мг никотинамида + 1 мг рибофлавина один или два раза в сутки.

В соответствии с более конкретным аспектом, данное изобретение также относится к композиции для лечения и/или профилактики первичной головной боли при применении в качестве активных ингредиентов комбинации никотиновой кислоты или никотинамида и рибофлавина. Наиболее предпочтительные характеристики этих комбинаций представлены в прилагаемой формуле изобретения. Тем не менее, является очевидным, что два активных ингредиента изобретения не должны обязательно содержаться в одном и том же продукте, поэтому также возможно применение их отдельно при условии, что дозы и терапевтический протокол являются одним из вышеописанных.

Некоторые экспериментальные результаты, полученные согласно данному изобретению, включая клинические данные, которые иллюстрируют предлагаемые комбинации в сравнении с использованием только одной никотиновой кислоты или никотинамида, описаны ниже только с целью иллюстрации.

1-я серия тестов - Лечение при помощи комбинации никотинамид - рибофлавин.

1-й случай - 49 летняя женщина с классической мигренью (или мигрень с аурой). Пациент, испытывавший симптомы классической мигрени в течение 30 лет. На ранней стадии симптомы были локализованы в правой височной части головы и позднее распространились в верхнюю часть и левый висок с характерной пульсацией, сопровождавшейся фотофобией, головокружением и звоном (шумом) в ушах. Приступы в основном продолжались примерно в течение 10 дней в месяц. Пациентка в течение определенного периода проходила курс лечения, который не был успешным, в Отделении цефалалгии в Университете Флоренции, где ее терапия была основана на вазоконстрикторах (эрготаминах) и противовоспалительных анальгетиках.

Позже, во время приступов мигрени пациентка начала курс лечения, основанный на 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина принимаемого перорально два раза в сутки. Всего лишь через два дня после начала прохождения курса лечения симптомы значительно ослабли, и они полностью исчезли на третий день. Во время этого периода пациентка полностью исключила старую терапию. Она продолжала новый курс лечения согласно данному изобретению в течение следующих 7 дней с последующим временным его приостановлением. Позже в течение 10 дней месяца дозы были уменьшены в два раза и применялись по 10 дней ежемесячно в профилактических целях. В следующие 4 месяца с момента начала лечения пациент больше не испытывал никаких приступов мигрени.

2-й случай - женщина в возрасте 25 лет с обыкновенной мигренью (или мигрень без ауры). Пациент страдал обыкновенной мигренью, которая начиналась с правой стороны с характерной пульсацией и сопровождалась тошнотой. Диагноз был поставлен ранее примерно 9 лет назад в неврологическом отделении в Риме в Университете "La Sapienza". С того времени она принимала анальгетики и вазоконстрикторы в течение 8 последующих дней каждые две недели, но с минимальным облегчением от них.

Позже, на медицинской консультации, в начальный момент приступа мигрени пациентка начала принимать 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина перорально два раза в день. После двух дней боль уменьшилась, а затем исчезла. Она продолжала лечение в течение последующих 10 дней по этому протоколу, а затем дозы были уменьшены в два раза. В последующие 6 месяцев с начала курса лечения она не испытывала приступов мигрени.

3-й случай - женщина 36-ти лет с ассоциированной мигренью. Пациентка страдала ассоциированной мигренью с 23-х летнего возраста. Она проходила лечение в Отделении цефалалгии в Риме в Университете "La Sapienza" с применением анальгетиков и противовоспалительных эрготаминов, и в конце лечения также принимались антисеротонинэргические средства. Это лечение не только не привело даже к малейшему улучшению, но даже вызвало заметное количество противоположных побочных действий, таких как миальгию, боли в шее и конечностях и астению. Перед началом лечения, описанного в данном изобретении, пациент испытывал правостороннюю гемикранию с фотофобией, шумом в ушах и левостороннее расстройство двигательной активности.

Ей было назначено лечение, основанное на приеме 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина перорально два раза в день. Спустя 3 дня симптомы значительно уменьшились, а на пятые сутки полностью исчезли. Пациентка продолжила тот же курс лечения в течение 15 дней, а затем была переведена на курс лечения с дозой, уменьшенной в два раза, применяемой по 15 дней ежемесячно. После 7 месяцев с момента начала курса лечения обследования каждые 15 дней показали отсутствие каких либо приступов мигрени.

4-й случай - мужчина 32-х лет с кластерной головной болью. Пациент, страдавший ночными головными болями в течение 15 лет. Головная боль начиналась примерно через три часа после засыпания, была представлена левой глазничной болью, слезоотделением, заложенностью носа и отеком левой щеки. С момента начала симптомов, он начал проходить лечение в Отделении цефалалгии в Риме в Университете "La Sapienza", где и была диагностирована кластерная головная боль (или гистаминная головная боль или синдром Хортона). Лечение состояло из приема эрготаминов и антидепрессантов, которые давали только очень незначительное облегчение.

Пациента лечили при помощи 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина перорально два раза в день. Спустя трое суток симптомы ночной головной боли полностью исчезли. Он продолжил курс лечения в последующие 15 дней, затем дозы были уменьшены в два раза, и курс лечения был продолжен по 15 дней ежемесячно. Последующие 19 месяцев наблюдения он более не испытывал случаев кластерной головной боли.

2-я серия тестов - лечение, состоящее из двух фаз: первая - только с никотинамидом и затем с комбинацией никотинамида и рибофлавина.

1-й случай - женщина 35-ти лет с классической мигренью (или мигрень с аурой). Пациентка испытывала симптомы классической мигрени в течение 15 лет и имела фотофобию, мерцательную скотому и головокружение. Диагноз был поставлен в Отделении цефалалгии в Университете "La Sapienza" в Риме, где она проходила курс лечения, основанный на эрготаминах, анальгетиках и противовоспалительных препаратах, которое не было достаточно успешным. Симптомы были локализованы на правой стороне, случались в среднем два раза в месяц и длились в среднем неделю. Во время мигрени пациентка не могла проявлять никакой активности. Острым случаям предшествовали фотофобия, шум в ушах и скотома.

Во время очередного приступа мигрени пациентка начала принимать перорально 50 мг никотинамида два раза в день, и симптомы мигрени ослабли после 5-и дней, но полностью не исчезли. Она продолжала лечение, но после 10 дней мигрень возобновилась, хотя и с меньшей интенсивностью. Затем пациентка начала курс лечения с 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина, принимая перорально 2 раза в день, и мигрень исчезла спустя 3 дня. В течение следующих 15 дней она продолжала принимать комбинацию витаминов и затем перешла на одноразовый прием витаминного комплекса один раз в день в течение 15 дней ежемесячно. После шести месяцев с момента начала курса лечения пациент более не испытывал никаких приступов мигрени.

2-й случай - мужчина 32-х лет с ассоциированной мигренью. Пациент страдал ассоциированной мигренью с 25-ти летнего возраста. Симптомы мигрени были пульсирующего типа, локализованные на правой стороне, им предшествовали фотофобия и мерцательная скотома. Во время приступов мигрени он также всегда испытывал астению и снижение чувствительности левой руки и левой ноги. Эти симптомы проявлялись два раза в месяц. Первоначально он прошел лечение в Отделении цефалалгии, Rome's Gemelli Hospital с применением противовоспалительных препаратов и эрготаминов, а позднее также с применением антисеротонинэргических лекарственных средств. Такое лечение привело к очень незначительным улучшениям.

Таким образом, во время приступа мигрени, пациент начал курс лечения, основанный на приеме 50 мг никотинамида перорально два раза в день, и проблема была смягчена спустя 6 дней. После добавления 2,5 мг рибофлавина, принимавшегося перорально два раза в день, к уже вышеуказанному курсу лечения все симптомы исчезли спустя 2 дня. Пациент продолжал принимать комбинацию из двух витаминов с дозой, уменьшенной в два раза, по 15 дней ежемесячно. Обследование через год после начала курса лечения выявило, что он больше не испытывал каких-либо приступов мигрени.

3-й случай - женщина 32-х лет с обыкновенной мигренью. Пациентка испытывала расстройства в течение 15 лет, мигрень проявлялась на левой стороне и сопровождалась тошнотой. Болезненные эпизоды проявлялись примерно каждые 15 дней. После того, как ей было сказано, что у нее обыкновенная мигрень, она начала курс лечения в Отделении цефалалгии в Университете Флоренции. Она лечилась противовоспалительными лекарственными средствами, анальгетиками и эрготаминами, позднее также антисеротонинэргическими средствами, но облегчение от них было незначительным.

Затем пациентка начала курс лечения с 50 мг никотинамида, который принимался перорально два раза в день, мигрень была частично ослаблена примерно через 5 дней. Во время более поздних обследований ей дополнительно к никотинамиду был прописан прием 2,5 мг рибофлавина два раза в день перорально, и мигрень исчезла в последующие два дня. Пациентка продолжала этот курс лечения в течение 15 дней, затем дозы были уменьшены в два раза и применялись по 15 дней ежемесячно. В последующие 16 месяцев с момента начала курса лечения она более не испытывала приступов мигрени.

4-й случай - мужчина 42 лет с кластерной головной болью. Пациент испытывал кластерную головную боль, которая заставляла его просыпаться ночью с распирающей головной болью. Боль сопровождалась слезоотделением и ринореей. Диагноз был поставлен 20-ю годами раньше в Отделении цефалалгии в Риме в Университете "La Sapienza", он получал лечение эрготаминами и антидепрессантами, которые дали только небольшое облегчение.

Таким образом, пациент начал курс лечения с 50 мг никотинамида перорально два раза в день, и головная боль ослабла спустя 5-6 дней. Позднее к курсу лечения к никотинамиду было также добавлено 2,5 мг рибофлавина, и головная боль полностью исчезла спустя 2 дня. Он продолжал принимать 50 мг никотинамида и 2,5 мг рибофлавина перорально один раз в день по 15 дней ежемесячно. В последующие 20 месяцев диспансерного наблюдения он более не испытывал случаев кластерной головной боли.

Приведенный выше экспериментальный отчет ясно показывает исключительную эффективность комбинации витаминов, предлагаемой данным изобретением для лечения различных форм первичной головной боли, в сравнении с похожими способами лечения, как предлагаемыми в предшествующем уровне, так и основанными только на никотинамиде или ниацине.

Данное изобретение было проиллюстрировано некоторыми конкретными примерами его применения, но должно быть понятно, что могут быть сделаны модификации или изменения специалистами в данной области, не выходя за границы объема изобретения, описанного в прилагаемой формуле изобретения.

1. Способ для лечения и/или профилактики форм первичных головных болей, выбранных из группы состоящей из классической мигрени, обыкновенной мигрени, сочетанной мигрени и "гистаминовой" головной боли у нуждающегося в этом субъекта, включающий системное введение указанному субъекту эффективного количества никотиновой кислоты или никотинамида и эффективного количества рибофлавина.

2. Способ по п.1, в котором указанное лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики форм первичных головных болей, выбранных из группы, состоящей из обыкновенной мигрени, классической мигрени, сочетанной мигрени и "гистаминовой" головной боли.

3. Способ по пп.1 и 2, в котором указанное лекарственное средство вводят системно.

4. Способ по п.3, в котором указанное лекарственное средство предназначено для перорального или парентерального введения.

5. Способ по любому из пп.1-4, включающий системное введение указанному субъекту никотиновой кислоты или никотинамида в количестве от 0,5 до 750 мг и рибофлавина в количестве от 0,1 до 250 мг в день в весовом соотношении от 40:1 до 10:1 (никотиновая кислота или никотинамид:рибофлавин).

6. Способ по п.5, в котором указанное весовое соотношение составляет 20:1.

7. Способ по п.5 или 6, в котором указанная никотиновая кислота или никотинамид и указанный рибофлавин содержатся в отдельных препаратах, необязательно с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, подходящим для системного введения.

8. Композиция для лечения и/или профилактики первичных головных болей, выбранных из группы, состоящей из классической мигрени, обыкновенной мигрени, сочетанной мигрени и "гистаминовой" головной боли, содержащая в качестве активных ингредиентов смесь из никотиновой кислоты или никотинамида в количестве от 0,5 до 750 мг и рибофлавина в количестве от 0,1 до 250 мг, необязательно с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, подходящим для системного введения.

9. Композиция по п.8 для лечения и/или профилактики обыкновенной мигрени, классической мигрени, сочетанной мигрени и "гистаминовой" головной боли.

10. Композиция по п.8 или 9, присутствующая в препарате для системного введения.

11. Композиция по п.10, в которой указанный лекарственный препарат содержит никотиновую кислоту или никотинамид и рибофлавин в весовом соотношении от 40:1 до 10:1 (никотиновая кислота или никотинамид: рибофлавин).

12. Композиция по п.11, в которой указанное весовое соотношение составляет 20:1.

13. Композиция по п.12, в которой указанная комбинация состоит из 50 мг никотиновой кислоты или никотинамида и 2,5 мг рибофлавина.