Раствор для инъекций
Изобретение относится к области медицины. Раствор для инъекций содержит ацизол, воду, уксусную кислоту в определенных соотношениях, раствор обладает свойствами антидота. Изобретение обеспечивает фармакологическую активность раствора при длительном хранении, антидотную активность при отсутствии аллергенных свойств. 3 табл.
Настоящее изобретение относится к улучшенной инъекционной лекарственной форме ацизола, обладающего антидотными свойствами при отравлении монооксидом углерода (СО).
Препарат "Ацизол" [бис (1-винилимидазол) цинк диацетат] был специально разработан для защиты организма от токсического действия монооксида углерода и оказания медицинской помощи людям, пострадавшим при пожарах (патент РФ №2038079, МПК А 61 К 31/315, 1995 г.). Он применяется как в лечебных, так и профилактических (защитных) целях. Введение ацизола пострадавшим непосредственно на месте аварии повышает их шансы на выживание при тяжелых формах интоксикации СО, способствует успеху последующих медицинских мероприятий (оксигенобаротерапия, симптоматическая медикоментозная терапия). С профилактической целью Ацизол может применяться при высоком риске ингаляции СО и других продуктов термоокислительной деструкции, что наиболее важно для людей, участвующих в ликвидации последствий аварий, сопровождающихся пожарами.
Известна инъекционная лекарственная форма ацизола - 6% раствор в 0,5% растворе новокаина (см. выше указанный патент).
Недостатком этой лекарственной формы является ограниченность в возможности ее использования из-за аллергенности (непереносимость новокаина) и сравнительно невысокая ее стабильность (не более 1 года).
Задача изобретения - водная инъекционная форма ацизола, исключающая использование аллергенных веществ и более стабильная при хранении.
Указанная задача решается инъекционной формой состава:
| Ацизол | 60,0-120,0 г |
| Уксусная кислота | 5,0-10,0 мл |
| Вода для инъекций | до 1000 мл |
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение инъекционных растворов и их фармакологическую активность и стабильность инъекционной формы при хранении.
Фармакологические испытания подтверждают биоэквивалентность предлагаемой лекарственной формы.
Испытания проводились в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению фармакологических средств. Обладающих свойствами антидотов (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., Минздрав РФ, "Ремедиум", с.340-345).
Наблюдения за сохранностью препарата показали его стабильность в течение 27 месяцев (см. таблицу 3).
Приготовление инъекционных растворов:
Пример 1. В 800-850 мл воды для инъекций вносят 5 мл уксусной кислоты (ГОСТ 61-75), затем 60.0 г ацизола, перемешивают и раствор доводят объем до 1 л водой для инъекций.
Полученный раствор фильтруют от механических примесей, а затем подвергают стерилизующей фильтрации через фильтр с диаметром пор 0,2 микрона. Подлежащий розливу в асептических условиях раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость с рН 5-6.
Пример 2. К 800-850 мл воды для инъекций добавляют 10 мл уксусной кислоты (ГОСТ 61-75), затем 120.0 г ацизола, перемешивают и раствор доводят объем до 1 л водой для инъекций. Далее как в примере 1.
Изучение антидотной эффективности Ацизола при внутримышечном применении
Эксперименты выполнялись на белых беспородных мышах-самцах массой 20-22 г. Животным опытной группы за 35-40 мин до начала затравки внутримышечно вводили ампульный раствор Ацизола в дозе 60 мг/кг, разведенный дистиллированной водой до необходимой концентрации. При этом объем вводимого раствора составлял 0.1 мл на 10 г массы тела. Животным контрольной группы вводили 0.9% раствор хлористого натрия (физиологический раствор) в таком же объеме. Обе группы животных подвергали статической затравке оксидом углерода в гермокамере типа Б. Курляндского объемом 200 л при концентрации СО 6.0 г/м3 и экспозиции 30 минут. Учитывалось число погибших и выживших животных в каждой группе. Наблюдение за животными, выжившими в ходе затравки, осуществляли на протяжении 14 дней. Достоверность отличий оценивали с использованием точного метода Фишера для четырехпольной таблицы (В.С.Генес, 1964). Обобщенные результаты экспериментов представлены Табл.1.
| Таблица 1 | ||||
| Антидотная эффективность препарата "Ацизол" при затравке мышей СО | ||||
| Серия эксперимента | Контроль (без защиты) | Летальность, % | Опыт (защита Ацизолом) | Летальность, % |
| 1 | 0/20 | 100 | 10/10 | 50 |
| 2 | 0/20 | 100 | 9/11 | 55 |
| 3 | 1/19 | 95 | 11/9 | 45 |
| 4 | 2/18 | 90 | 10/10 | 50 |
| 5 | 1/19 | 95 | 11/9 | 45 |
| Примечание: в числителе - число выживших после затравки животных; в знаменателе - число погибших после затравкам животных |
Во всех сериях опытов различия по выживаемости животных контрольной и опытной групп были достоверны при Р<0.001. Достоверных отличий по выживаемости животных опытных групп не отмечено во всех сериях исследований.
В опытах на беспородных белых крысах-самцах массой 180-220 г животным за 35-40 минут до опыта однократно внутримышечно вводили ампульный раствор Ацизола в дозе 30 мг/кг. Контрольной группе животных вводился физиологический раствор в аналогичном объеме. Затравка животных оксидом углерода осуществлялась статическим способом в гермокамере объемом 0.5 м3. В камере затравочного комплекса создавали концентрации СО в диапазоне от 3.14 до 10.4 г/м3. В каждом из опытов экспозиция составляла 30 минут. Учитывалось число погибших и выживших животных в каждой группе. Результаты экспериментальных исследований защитной эффективности Ацизола в опытах на крысах представлены Табл.2.
| Таблица 2 | ||||||
| Влияние Ацизола на выживаемость белых крыс при острых 30-минутных ингаляционных затравках оксидом углерода | ||||||
| Концентрация СО, г/м3 | Контроль (без защиты) | Опыт (защита Ацизолом) | ||||
| Число животных в группе | Число выживших животных | Леталь-ность, % | Число животных в группе | Число выживших животных | Леталь-ность, % | |
| 3.14 | 6 | 6 | 0 | 6 | 6 | 0 |
| 4.19 | 6 | 5 | 17 | 6 | 6 | 0 |
| 5.25 | 6 | 4 | 33 | 6 | 6 | 0 |
| 6.23 | 6 | 2 | 67 | 6 | 5 | 17 |
| 8.36 | 6 | 1 | 83 | 6 | 3 | 50 |
| 10.41 | 6 | 0 | 100 | 6 | 0 | 100 |
Расчет токсикометрических параметров СО проводился по методу пробитанализа в соответствии с "Рекомендациями по статической обработке результатов экспериментально-токсикологических исследований" (М., 1965).
Защитный индекс для препарата "Ацизол" составил:
Раствор для инъекций, содержащий ацизол и воду для инъекций, отличающийся тем, что он содержит дополнительно уксусную кислоту при следующем содержании ингредиентов:
| Ацизол | 60-120 г |
| Уксусная кислота | 5-10 мл |
| Вода для инъекций | До 1000 мл |
