Применение 2-имидазолилзамещенных карбинолов для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, обусловленных ишемическими состояниями

Предложено применение известных 2-имидазолилзамещенных карбинолов в качестве ингибитора Na⁺/H⁺ обмена при лечении или профилактике заболеваний, обусловленных ишемией (инфаркт миокарда, стенокардия, ишемическое состояние сердца, ишемическое состояние периферической и центральной нервной системы, инсульт, шоковое состояние, гипоксические состояния органов донора при изъятии, хранении и переносе в организм реципиента. Соединения также пригодны как антиаритмические средства с кардиозащитным действием, а также для предотвращения генеза высокого давления при эссенциальной гипертонии. 9 з.п. ф-лы.

 

Известны опубликованные патентные заявки, в которых описываются соединения формулы I:

В DE-OS 2305212 описаны соединения сходной структуры с аналгетической, аноректической, противовоспалительной и жаропонижающей активностью. В DE-OS 2164919 описано антихолестеринемическое действие этих соединений. В WO 9749704 описаны представители этого класса соединений при использовании в лечении раковых заболеваний, причем они участвуют в обмене веществ витамин А - кислота. В JP 63270665 описана их противоязвенная активность.

Из этих публикаций не следует указания на активность этих соединений при ишемических состояниях.

Данное изобретение относится к применению 2-имидазолилзамещенных карбинолов формулы I и их фармацевтически приемлемых солей,

где

R1 обозначает неразветвленный или разветвленный C₁-C₈-алкил или фенил-(CH₂)_m-;

m равно нулю, 1 или 2;

причем фенильное ядро является незамещенным или имеет один-три заместителя из группы F, Сl, СН₃ или СН₃О,

R2 и R3 обозначают

неразветвленный или разветвленный C₁-C₆-алкил или фенил, причем фенильное ядро является незамещенным или имеет один-три заместителя из группы F, Сl, СН₃ или СН₃О;

или R2 и R3 вместе могут образовывать (С₅-С₆)-кольцо, которое является незамещенным, или конденсированы с фенильным кольцом, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний.

Предпочтительно применяют соединения I, в которых:

R1 обозначает неразветвленный или разветвленный С₄-С₆- алкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро является незамещенным или имеет один-три заместителя из группы F, Cl, СН₃ или СН₃О,

R2 и R3 обозначают неразветвленный или разветвленный C₁-C₆-алкил или фенил, причем фенильное ядро является незамещенным или имеет один-три заместителя из группы F, Сl, СН₃ или СН₃О;

или R2 и R3 вместе с С-атомом, с которым они соединены, образуют флуорен.

Если один из трех заместителей R1, R2 или R3 содержит центр асимметрии, то соединения с конфигурацией как S, так и R относятся к данному изобретению. Применяемые в соответствии с данным изобретением соединения могут быть в виде оптических изомеров, диастереоизомеров, в виде рацематов или в виде их смесей.

Неожиданным образом эти уже известные соединения отличаются ингибированием Nа⁺/Н⁺-обмена. Таким образом, они вследствие их фармакологических свойств неожиданно пригодны в качестве антиаритмического лекарственного средства с кардиопротективным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также профилактически тормозят или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении индуцируемых ишемией повреждений, в частности при возникновении индуцируемых ишемией сердечных аритмий. В результате их защитных действий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения данного изобретения формулы I вследствие ингибирования клеточного механизма Nа⁺/Н⁺-обмена применимы в качестве лекарственного средства для лечения острых и хронических провоцируемых ишемией повреждений или обусловленных ими первичных или вторичных заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственного средства для операционных вмешательств, например, при трансплантациях органов, причем эти соединения могут применяться как для защиты органов донора до и во время их изъятия, для защиты извлеченных органов, например, при обработке или хранении в физиологических жидкостях для ванн, так и при переносе в организм реципиента. Соединения являются также ценными лекарственными средствами защитного действия при проведении ангиопластических операционных вмешательств, например, на сердце, а также на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении ишемически индуцируемых повреждений эти соединения пригодны также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека мозга. Кроме того, соединения данного изобретения формулы I пригодны также для лечений таких форм шока, как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шок.

Соединения данного изобретения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипортера (Na⁺/H⁺-антипортера), который повышается при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) также в таких клетках, которые легко доступны для измерений, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Соединения данного изобретения пригодны поэтому в качестве превосходных и простых научно-исследовательских инструментов, например, при их применении в качестве диагностических средств для определения и исследования определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета и т.д. Кроме того, соединения формулы I пригодны для превентивной терапии для предотвращения генеза высокого кровяного давления, например, эссенциальной гипертонии.

Лекарственные средства, которые содержат соединение I, могут при этом применяться перорально, парентерально, внутривенно, ректально или посредством ингаляции, причем предпочтительное применение зависит от имеющейся в каждом отдельном случае картины заболевания. Соединения могут при этом применяться отдельно или вместе с галеновыми вспомогательными веществами как в ветеринарии, так и в медицине.

Специалисту на основе его профессиональных знаний известно, какие вспомогательные вещества пригодны для желательной препаративной формы лекарственного средства. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями активных веществ могут применяться, например, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, противовспенивающие агенты, улучшающие вкус агенты, консерванты, сорастворители или красители.

Для пероральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и при помощи обычных способов переводят в пригодные препаративные формы, такие как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут, например, применяться гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. При этом готовая форма может быть как сухим, так и влажным гранулятом. В качестве масляных носителей или растворителей рассматриваются, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения желательно с пригодными для этого обычными веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, готовят в виде раствора, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей пригодны, например: вода, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с растворами сахаров, такими как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных указанных растворителей.

В качестве фармацевтических препаративных форм для применения в виде аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I данного изобретения в фармацевтически не вызывающем опасений растворителе, в частности, таком как этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Композиция может по мере надобности содержать также и другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-пороообразователь. Такая готовая препаративная форма содержит активное вещество обычно в концентрации приблизительно от 0,1 до 10, в частности, приблизительно от 0,3 до 3 мас.%.

Дозировка вводимого активного вещества формулы I и частота введения зависят от силы и продолжительности действия применяемых соединений; кроме того, также от вида и тяжести подлежащего лечению заболевания, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной реакции подлежащего лечению млекопитающего.

В среднем суточная доза соединения формулы I в случае пациента с весом около 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, самое большее 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, например, непосредственно после перенесения инфаркта миокарда, могут быть необходимыми также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, до 4 отдельных доз в сутки. В частности, при i.v.-применении, например, в случае пациента с инфарктом в отделении интенсивной терапии могут быть необходимы вплоть до 200 мг в сутки.

Экспериментальная часть

Список сокращений:

RT - комнатная температура

ЕЕ - этилацетат (EtOAc)

Т. пл. - точка плавления

ТГФ - тетрагидрофуран

экв. - эквивалент

Пример 1. 9-(1-бензил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-флуорен-9-ол, бесцветное твердое вещество, т.пл. 149°С, M⁺+H=339.

К N-бензимидазолу в ТГФ при -70°С добавляют 1,2 экв. н-бутиллития. В пределах одного часа нагревают до -20°С и затем вновь охлаждают до -70°С. После добавления 1 экв. флуоренона в ТГФ оставляют нагреваться в пределах 5 часов до комнатной температуры. Водная обработка, экстракция этилацетатом (ЕЕ) с последующей сушкой органической фазы над сульфатом магния и выпариванием растворителя приводят к получению твердого, желтоватого остатка. Растиранием с диэтиловым эфиром получают твердое вещество, которое отсасывают.

Пример 2. (1-бутил-1Н-имидазол-2-ил)фенил-4-фторфенилкарбинол, бесцветное твердое вещество, т. пл. 138°С, M⁺+H=325.

Получение проводят, как в примере 1, только с использованием N-н-бутилимидазола и 4-фторфенилфенилкетона.

Фармакологические данные:

Ингибирование Nа⁺/Н⁺-обмена эритроцитов кролика

Ново-Зеландские кролики (Ivanovas) получали стандартный рацион с 2% холестерином в течение шести недель для активирования Nа⁺/Н⁺обмена и получения, таким образом, возможности определения при помощи пламенной фотометрии вхождения Na⁺ в эритроциты через Na⁺/H⁺-oбмeн. Кровь брали из ушной артерии и обеспечивали несвертываемость добавлением 25 ME калий-гепарина. Часть каждой пробы использовали для двойного определения гематокрита путем центрифугирования. Пробы по 100 мкл служили для измерения исходного содержания Na⁺ в эритроцитах.

Для определения чувствительного к амилориду притока натрия 100 мкл каждой пробы крови в каждом случае в 5 мл гипермолярной соль-сахарозной среды (ммоль/л: 140 NaCl, 3 KCl, 150 сахарозы, 0,1 уабаина, 20 трис-гидроксиметиламинометана) инкубировали при рН 7,4 и 37°С. Эритроциты промывали после этого три раза охлажденным на льду раствором МgСl₂-уабаин (ммоль/л: 112 MgCl₂, 0,1 уабаина) и гемолизировали в 2,0 мл дистиллированной воды. Внутриклеточное содержание натрия определяли при помощи пламенной фотометрии.

Нетто-приток Na⁺ рассчитывали по разности между исходным количеством натрия и содержанием натрия в эритроцитах после инкубирования. Ингибируемый амилоридом приток натрия, рассчитанный из разности содержания натрия эритроцитов после инкубирования с амилоридом и без амилорида, составлял 3×10^-4 моль/л. Таким образом, проводили также эксперименты с соединениями данного изобретения.

Результаты

Ингибирование Nа⁺/Н⁺-обмена:

Пример IC₅₀ (мкмоль/л)

1: 9,3

2: <50

1. Применение соединения формулы I

где R1 обозначает неразветвленный или разветвленный C₁-C₈-алкил или фенил-(СН₂)_m, m равно нулю, 1 или 2; причем фенильное ядро является незамещенным или имеет один-три заместителя из группы F, Cl, СН₃ или СН₃О,

R2 и R3 обозначают неразветвленный или разветвленный C₁-С₆-алкил или фенил, причем фенильное ядро является незамещенным, или имеет один-три заместителя из группы F, Cl, СН₃ или СН₃О;

или R2 и R3 вместе могут образовывать (C₅-C₆)-кольцо, которое является незамещенным, или являются конденсированными с фенильным кольцом,

и его фармацевтически приемлемых солей в качестве ингибитора Nа⁺/Н⁺-обмена при лечении или профилактике заболеваний, обусловленных ишемией.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что обусловленным ишемией заболеванием является инфаркт миокарда.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что обусловленным ишемией заболеванием является стенокардия.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что обусловленным ишемией заболеванием является ишемическое состояние сердца.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что обусловленным ишемией заболеванием является ишемическое состояние периферической и центральной нервной системы.

6. Применение по п.5, отличающееся тем, что ишемическим состоянием центральной нервной системы является инсульт.

7. Применение по п.1, отличающееся тем, что обусловленным ишемией заболеванием является ишемическое состояние периферических органов и конечностей.

8. Применение по п.1, отличающееся тем, что обусловленным ишемией заболеванием является шоковое состояние.

9. Применение по п.1, отличающееся тем, что осуществляется при хирургических операциях и трансплантации органов.

10. Применение по п.1, отличающееся тем, что обусловленным ишемией состоянием являются гипоксические состояния органов донора при изъятии, хранении и переносе в организм реципиента.