Способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-(2r,4r)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1h-пиррол-3-карбоновой кислоты

Изобретение относится к способу получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты формулы (I).

Данный способ включает: (а) контактирование в растворителе соединения формулы (II) с катализатором на основе переходного металла, источником водорода и основанием с получением соединения формулы (III):

где R¹ определен как -XR, где Х представляет собой О, S или Se, или R¹ представляет собой -NR²R³, где R² и R³ независимо представляют собой алкил, циклоалкил, арилалкил или арил, или R² и R³, взятые вместе, представляют собой -(СН₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH(R⁴)-CH₂)₃-, -(СН(R⁴)-CH₂)₄-, -(CH(R⁴HCH₂)₂-CH(R⁴))-, -(CH(R⁴)-(CH₂)₃-СН(R⁴))-, -СН₂-СН₂-А-СН₂-СН₂-; -CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-; -CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-, где R⁴ представляет собой алкил, состоящий из одного до четырех атомов углерода, А представляет собой О, S, NH или NR, где R определен как алкил, арил, арилалкил или гетероарил;

(b) преобразование соединения формулы (III), где R¹ такой, как определено выше, в соединение формулы (IV) с использованием основания в водном метаноле;

и (с) контактирование в растворителе соединения формулы (IV) с кислотой с получением соединения формулы (I)

Технический результат - разработан новый более безопасный и более эффективный для крупномасштабного производства способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты. 12 з.п. ф-лы.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описан способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (I), ключевого промежуточного соединения в синтезе аторвастатина кальция.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фениламид 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (I) представляет собой ключевое промежуточное соединение в синтезе аторвастатина кальция (Lipitor®), известное также под химическим наименованием тригидрат кальциевой соли (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-Я,d-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты. Аторвастатин кальция ингибирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазу (HMG-CoA-редуктазу) и, таким образом, является применимым в качестве гиполипидемического и/или гипохолестеринемического средства.

Выдан ряд патентов, раскрывающих аторвастатин, а также способы и ключевые промежуточные соединения для получения аторвастатина. Данные патенты включают: патенты США № 4681893, 5273995, 5003080; 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 5280126, 5397792, 5342952, 5298627, 5446054, 5470981, 5489690, 5489691, 5510488, 5998633, 6087511, 5969156, 6121461, 5273995, 6476235, 5969156 и 6121461.

Существующие подходы к получению ключевого промежуточного соединения (I) имеют несколько недостатков. Например, один подход основан на использовании дорогостоящего хирального исходного вещества (этилового эфира (R)-4-циано-3-гидроксимасляной кислоты) и низкотемпературного диастереоселективного восстановления бораном.

Схема 1 суммирует альтернативный подход, раскрытый в патенте США № 6476235. Гидрирование сложного Я,d-дикетоэфира 2 в присутствии хирального рутениевого катализатора в кислотных условиях протекает с получением диола 3 с выходами от умеренных до хороших и 1:1 син:анти диастереоселективностью по отношению к хиральным центрам С-3 и С-5. Далее необходим ряд дополнительных превращений для изменения стереохимии С-3 центра в диоле 3 для получения ключевого промежуточного соединения (I). Данные стадии включают: (а) внутримолекулярную циклизацию 3 с получением лактона 4; (b) элиминирование воды из лактона 4 с получением a,Я-ненасыщенного лактона 5; (с) прямое селективное присоединение по Михаэлю аллилового или бензилового спирта к a,Я-ненасыщенному лактону 5 с получением насыщенного лактона 6; и удаление аллильного или бензильного фрагмента в лактоне 6 посредством гидрогенолиза с получением ключевого промежуточного соединения (I).

В качестве предварительных сведений, асимметрическое гидрирование кетонов является известным превращением в органическом синтезе. Однако сложность реакции возрастает в случае 1,3,5-трикарбонильных систем, что часто приводит в результате к плохим выходам и низкой стереоселективности. В действительности, исследования Saburi (Tetrahedron, 1997, 1993;49) и Carpentier (Eur. J. Org. Chem. 1999;3421) независимо продемонстрировали диастерео- и/или энантиоселективность от низкой до умеренной для асимметрических гидрирований сложных дикетоэфиров.

Кроме того, тот факт, что способы, раскрытые в литературе, требуют гидрирования при высоком давлении и длительного времени реакции, делает методики в целом непрактичными и непригодными для крупномасштабных способов производства, где безопасность, эффективность и стоимость являются критическими факторами.

В результате насущной задачей остается создание способа получения ключевого промежуточного соединения (I), который является эффективным, недорогим, протекает с минимумом превращений и осуществляется с хорошим выходом и высокими уровнями диастереоселективности.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данная и другие насущные задачи решаются настоящим изобретением, которое направлено на способ получения соединения формулы (I)

включающий:

(а) контактирование в растворителе соединения формулы (II) c катализатором на основе переходного металла, источником водорода и основанием с получением соединения формулы (III):

где

R¹ определен как -XR, где Х представляет собой О, S или Se, или

R¹ представляет собой,

где R² и R³ независимо представляют собой алкил, циклоалкил, арилалкил или арил, или

R² и R³, взятые вместе, представляют собой -(СН₂)₄-,

-(СН₂)₅-,

-(СН(R⁴)-СН₂)₃-,

-(СН(R⁴)-СН₂)₄-,

-(СН(R⁴)-(СН₂)₂-CH(R⁴))-,

-(СН(R⁴)-(СН₂)₃-CH(R⁴))-,

-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-;

-СН(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-;

-СН(R⁴)-CH₂-A-CH₂-СН(R⁴)-,

где R⁴ представляет собой алкил, состоящий из одного до четырех атомов углерода, А представляет собой O, S, NH или NR, где R определен как алкил, арил, арилалкил или гетероарил;

(b) преобразование соединения формулы (III), где R¹ такой, как определено выше, в соединение формулы (IV) с использованием основания;

и

(с) контактирование в растворителе соединения формулы (IV) с кислотой с получением соединения формулы (I).

Изобретение также представляет способ получения соединения формулы (I)

включающий:

(а) контактирование в растворителе соединения формулы (V) c катализатором на основе переходного металла, источником водорода и основанием с получением соединения формулы (VI):

где

R" определен как Me, Et или трет-Bu;

(b) преобразование соединения формулы (VI), где R" такой, как определено выше, в соединение формулы (IV) с использованием основания;

и

(с) контактирование в растворителе соединения формулы (IV) с кислотой с получением соединения формулы (I).

Как раскрыто в данном описании, авторы с удивлением и неожиданно обнаружили, что сложные эфиры диола настоящего изобретения, сложные эфиры (R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты, могут быть получены непосредственно из соответствующих 1,3,5-трикарбонильных предшественников высоко стереоселективным образом посредством мягкой и эффективной катализируемой рутением асимметрической реакции гидрирования с переносом с использованием катализаторов на основе переходного металла с хиральными нерацемическими лигандами. Реакция протекает с хорошими выходами при температуре окружающей среды и атмосферном давлении. Способ данного изобретения, таким образом, является более безопасным и более эффективным для крупномасштабного производства, чем более ранние подходы, поскольку он не нуждается в специализированном оборудовании высокого давления и использовании газообразного водорода. Вследствие того, что реакция гидрирования с переносом происходит с высокими уровнями син-диастереоселективности, не нужны дополнительные превращения для коррекции стереохимии центра С-3, как в предыдущих подходах, и общее количество стадий, необходимых для преобразования соединения формулы (II) в ключевое промежуточное соединение (I) минимизировано. Кроме того, способ изобретения позволяет избежать использования дорогостоящего хирального сырья (этилового эфира (R)-4-циано-3-гидроксимасляной кислоты) и низкотемпературного диастереоселективного восстановления бораном, что являлось необходимым в более ранних подходах к получению ключевого промежуточного соединения (I).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Термин "алкил" означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п.

Термин "циклоалкил" означает насыщенный углеводородный цикл, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

"Алкокси" и "тиоалкокси" представляют собой O-алкил или S-алкил, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, как определено выше для "алкила".

Термин "арил" означает ароматический радикал, который представляет собой фенильную группу, фенилалкильную группу, фенильную группу, замещенную 1-4 заместителями, выбранными из алкила, как определено выше, алкокси, как определено выше, тиоалкокси, как определено выше, галогена, трифторметила, диалкиламино, как определено выше для алкила, нитро, циано,

как определено выше для алкила, -(СН₂)n₂-N(алкил)₂, где n₂ представляет целое число от 1 до 5 и алкил такой, как определено выше, и

как определено выше для алкила и n₂.

Термин "гетероарил" означает 5- и 6-членный гетероароматический радикал, который может необязательно быть конденсирован с бензольным кольцом, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и включает, например, гетероароматический радикал, который представляет собой 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил или 2- или 5-тиадиазолил и т.п., необязательно замещенный заместителем, выбранным из алкила, как определено выше, алкокси, как определено выше, тиоалкокси, как определено выше, галогена, трифторметила, диалкиламино, как определено выше для алкила, нитро, циано,

как определено выше для алкила, -(СН₂)n₂-N(алкил)₂, где n₂ представляет целое число от 1 до 5 и алкил такой, как определено выше, и

как определено выше для алкила и n₂.

Термин "арилалкил" означает ароматический радикал, присоединенный к алкильному радикалу, где арил и алкил такие, как определено выше, например, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил, (4-хлорфенил)метил и т.п.

Описание способа изобретения

Способ изобретения, раскрытый в данном описании, представлен на Схеме 2, и заключается в стадии (а) гидрирования с переносом соединения формулы (II) с образованием соединения формулы (III). На стадии (b) фрагмент(типично представляющего собой сложный эфир или амид) в соединении формулы (III) гидролизуют с образованием кислоты (IV). Окончательно, на стадии (с) лактонизация кислоты (IV) дает ключевое промежуточное соединение (I).

В качестве предварительного замечания, карбонильные группы в соединении формулы (II) на Схеме 2 представлены в кетоформе. Однако, соединение формулы (II) может претерпевать "кетоенольную" таутомерию и, таким образом, может существовать в нескольких таутомерных формах (II, II-a, II-b, II-c и II-d), показанных ниже, все из которых охватываются настоящим изобретением.

Стадия (а)

Способ изобретения заключается в гидрировании с переносом соединения формулы (II) с получением соединения формулы (III). В одном воплощении R¹ в соединении формулы (II) определен как -XR, где Х представляет собой О, S или Se, или

R¹ представляет собой,

где R² и R³ независимо представляют собой алкил, циклоалкил, арилалкил или арил, или

R² и R³, взятые вместе, представляют собой -(СН₂)₄-,

-(СН₂)₅-,

-(СН(R⁴)-СН₂)₃-,

-(СН(R⁴)-СН₂)₄-,

-(СН(R⁴)-(СН₂)₂-CH(R⁴))-,

-(СН(R⁴)-(СН₂)₃-CH(R⁴))-,

-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-;

-СН(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-;

-СН(R⁴)-CH₂-A-CH₂-СН(R⁴)-,

где R⁴ представляет собой алкил, состоящий из одного до четырех атомов углерода, А представляет собой O, S, NH или NR, где R определен как алкил, арил, арилалкил или гетероарил.

В еще одном воплощении настоящего изобретения R¹ в соединении формулы (II) представляет собой ОМе, OEt или OtBu.

На стадии (а) схемы 2 соединение формулы (II) контактирует с таким катализатором, как, например, катализатор на основе переходного металла с хиральными нерацемическими лигандами в присутствии источника водорода и основания. "Контактирование" на стадии (а) включает в себя смешивание соединения формулы (II), муравьиной кислоты, основания и катализатора на основе переходного металла в растворителе с образованием гомогенной или гетерогенной смеси.

Растворитель на стадии (а) типично представляет собой безводный или водный полярный апротонный, полярный протонный или неполярный растворитель, кетон или гексан. Таким образом, растворитель на стадии (а) представляет собой ацетонитрил, этилацетат, тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, метиленхлорид, хлороформ, метанол, этанол, изопропанол, толуол или т.п. или их смеси или сочетания в присутствии или в отсутствие воды в качестве сорастворителя.

Концентрация соединения формулы (II) в растворителе на стадии (а) обычно составляет приблизительно от 0,2 до 0,6 М. Типично, концентрация составляет приблизительно от 0,3 до 0,5 М, и, предпочтительно, приблизительно от 0,35 до 0,45 М.

Катализатор на основе переходного металла на стадии (а) обычно представляет собой хиральный, нерацемический катализатор на основе переходного металла. "Катализатор на основе переходного металла" означает катализатор, производный из одного из элементов переходных металлов, как предоставлено в рядах 1В-8В периодической таблицы элементов. Хиральный, нерацемический катализатор на основе переходного металла, рассматриваемый для применения в способе данного изобретения, включает катализаторы, производные от таких элементов, как рутений, родий, иридий и т.п.

Хиральный, нерацемический катализатор на основе переходного металла получают взаимодействием предшественника катализатора с хиральным, нерацемическим лигандом в растворителе, таком как, например, метанол, этанол, изопропанол или т.п., необязательно в присутствии сорастворителя, например, дихлорметана, тетрагидрофурана, толуола или т.п. и основания, такого как триэтиламин, в соответствии со способами, доступными специалисту в данной области.

Предшественники катализатора, рассматриваемые для применения в способе данного изобретения, включают олигомер [дихлор(1,5-циклооктадиен)]рутения (II), [RuCl₂бензол]₂, [RuCl₂п-цимен]₂, [RuCl₂мезитилен]₂, димер [дибром(1,5-циклооктадиен)]рутения (II), комплекс [бис(2-металлил)циклоокта-1,5-диен]рутения (II), димер хлорида пентаметилциклопентадиенилиридия (III) и димер хлорида пентаметилциклопентадиенилродия (III).

Хиральные, нерацемические лиганды, рассматриваемые для применения в способе данного изобретения, включают хиральные, нерацемические дифосфиновые лиганды, а также хиральные диаминовые лиганды. Такие лиганды раскрыты, например, Noyori, Ryoji; Hashiguchi и Shohei в Acc. Chem. Res. (1997), 30(2), 97-102; или Palmer, Matthew J. И Wills, Martin в Tetrahedron: Asymmetry (1999), 10(11), 2045-2061. Например, хиральные диаминовые лиганды, хиральные аминоспиртовые лиганды могут использоваться для получения хирального, нерацемического катализатора на основе переходного металла. Хиральные диаминовые лиганды включают соединения 7 и 8. Хиральные спиртоаминовые лиганды включают норэфедрин и т.п.

Однако любое сочетание предшественника родия, иридия или рутения (II)/дифосфиновый или /диаминовый лиганд может использоваться в реакции гидрирования с переносом на стадии (а).

После получения хиральный, нерацемический катализатор на основе переходного металла добавляют к смеси, включающей в себя соединение формулы (II), источник водорода, основание и растворитель. Источник водорода, рассматриваемый для применения в способе данного изобретения, выбирают из изопропанола, муравьиной кислоты или формиата аммония. Если в качестве источника водорода выбирают изопропанол, он обычно присутствует в большом избытке и применяется вместе с NaOH в качестве основания. Если в качестве источника водорода выбирают муравьиную кислоту, в качестве основания выбирают амин. Если в качестве агента переноса водорода выбирают формиат аммония, может использоваться избыток аммиака или могут использоваться 2 эквивалента основания, как описано в данном документе. Обычно, источник водорода, используемый на стадии (а) способа изобретения, представляет собой муравьиную кислоту.

Как указано ранее, когда в качестве источника водорода выбирают муравьиную кислоту, в качестве основания для реакции гидрирования с переносом на стадии (а) обычно выбирают амин. Аминовое основание типично выбирают из триэтиламина, триметиламина, этилдиметиламина, три-н-пропиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (DBU), лутидина, коллидина, 4-диметиламинометилпиридина, диизопропиламина, пиперидина, пирролидина, три-н-бутиламина, 4-метилморфолина и т.п. Обычно, однако, аминовое основание представляет собой триэтиламин.

На стадии (а) способа изобретения молярные эквиваленты соединения формулы (II), источника водорода, основания и катализатора на основе переходного металла, соответственно, составляют обычно приблизительно 1 эквивалент соединения формулы (II); приблизительно от 2,0 до 2,5 эквивалентов источника водорода; приблизительно от 4 до 5 эквивалентов аминового основания; и приблизительно от 0,05 до 2 мольных процентов катализатора на основе переходного металла.

Обычно, на стадии (а) способа изобретения, молярные эквиваленты соединения формулы (II), источника водорода, основания и катализатора на основе переходного металла составляют, соответственно, приблизительно 1 эквивалент соединения формулы (II); приблизительно 2,1 эквивалента источника водорода; приблизительно 4,1 эквивалента аминового основания; и приблизительно 1 мольный процент катализатора на основе переходного металла.

Смесь стадии (а), включающую соединение формулы (II), хиральный, нерацемический катализатор на основе переходного металла, источник водорода, основание и растворитель, перемешивают, например, с использованием механической мешалки, магнитной мешалки или других средств перемешивания, доступных для специалиста в данной области, при температуре, равной приблизительно от 0 до 50°С. Обычно, температура составляет приблизительно от 10 до 40°С. Предпочтительно, температура составляет приблизительно от 20 до 30°С.

Давление на стадии (а) обычно является атмосферным давлением или составляет приблизительно от 0,9 до 1,1 атмосфер. Обычно, давление составляет приблизительно от 0,95 до 1,05 атмосфер. Предпочтительно, давление составляет приблизительно от 0,99 до 1,02 атмосфер.

Смесь стадии (а) обычно перемешивают или иным образом встряхивают при температуре и давлении, представленных выше, до тех пор, пока реакция не завершится, по данным тонкослойной хроматографии или любого другого подходящего способа мониторинга, доступного специалисту в данной области. Обычно, время реакции находится в интервале приблизительно от 6 до 24 часов. Обычно, время реакции для стадии (а) составляет приблизительно от 12 до 18 часов.

Когда реакция стадии (а) завершается, растворитель удаляют перегонкой при атмосферном или пониженном давлении, оставляя соединение формулы (III) в виде остатка, который может использоваться без дальнейшей очистки в последующих реакциях или может быть очищен колоночной хроматографией или другими подходящими средствами, известными специалисту в данной области.

Стадия (b)

Стадия (b) способа изобретения описана в патенте США № 6476235. На стадии (b) сложноэфирный или амидный фрагмент соединения формулы (III) преобразуют в растворителе в кислотный фрагмент в соединении (IV) в основных условиях. Таким образом, например, сложный эфир растворяют в водном метаноле, тетрагидрофуране или т.п., и обрабатывают КОН. Альтернативно, сложный эфир может быть растворен в водном ТГФ или неводном смешиваемом растворителе, таком как дихлорметан и катализаторе фазового переноса. Такие способы и условия известны и легко доступны специалисту в данной области.

Стадия (с)

Стадия (с) способа изобретения раскрыта в патенте США № 6476235 и предоставляет 1, который является общепринятым предшественником аторвастатина. Лактонизация соединения (IV) на стадии (с) способа изобретения происходит в присутствии водной кислоты с получением ключевого промежуточного соединения (I). Таким образом, например, кислоту перемешивают с толуолом в присутствии каталитического количества HCl.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предназначены для иллюстрации различных воплощений изобретения и подразумевают, что они не ограничивают его объем.

ПРИМЕР 1

Получение трет-бутилового эфира (3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (VI-A)

Реактор, заполненный инертным аргоном, загружают трет-бутиловым эфиром 7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]-3,5-диоксогептановой кислоты (V-A, 100,0 ммоль, полученным, как указано в патенте США № 6476235) и толуолом (245 мл). К реакционной смеси добавляют триэтиламин (55 мл), с последующим медленным добавлением муравьиной кислоты (7,5 мл). Сосуд и его содержимое дегазируют посредством трех продувок вакуум/аргон. В устойчивом потоке аргона добавляют комплекс [N-[(1R,2R)-2-(амино-N)-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензолсульфонамидато-N]хлор[1,2,3,4,5,6-)-1,3,5-триметилбензол]рутения (1,25 г), и сосуд и его содержимое дегазируют посредством одной продувки вакуум/аргон. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов и конденсируют до пенообразного твердого вещества. Неочищенный трет-бутиловый эфир (3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты может быть проведен через последующие стадии без очистки или, необязательно, может быть выделен посредством флэш-колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесями этилацетат-гептан. Анализ ВЭЖХ (YMC ODS AQ S5; 1 мл/мин; 30°С; 254 нм; CH₃CN/H₂O мас./1% муравьиной кислоты, 60:40 (0-5 мин) до 100:0 (15-22 мин), до 60:40 (25 мин) указывает на соотношение син:анти, равное 6:1, t_r(син)=13,9 мин t_r(анти)=13,5 мин.

ПРИМЕР 2

(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (IV)

Неочищенный трет-бутиловый эфир (3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (VI-A) превращают в кислоту, используя избыток смеси КОН/МеОН/вода, с последующей лактонизацией в толуоле каталитическим количеством HCl. Анализ методом хиральной ВЭЖХ (ChiralCel OF; 1 мл/мин; 60°С; 254 нм; 20% IPA:Гексаны) t_R(3R,5R)=26,97 мин/t_R(3S,5S)=33,8 мин t_R(3R,5S)=38,1 мин/t_R(3S,5R)=61,0 мин) указывает на энантиомерный избыток син-изомера, равный 85%, отвечающий (R,R)конфигурации.

Все публикации, патенты и патентные документы включены в данное описание посредством ссылки, как если бы они по отдельности были включены посредством ссылки. Данное изобретение описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные воплощения и методики. Однако следует понимать, что могут быть осуществлены многие вариации и модификации, остающиеся в пределах сущности и объема данного изобретения.

1. Способ получения соединения формулы (I)

включающий

(а) контактирование в растворителе соединения формулы (II) с катализатором на основе переходного металла, источником водорода и основанием с получением соединения формулы (III):

где R¹ определен как -XR, где Х представляет собой О, S или Se, или

R¹ представляет собой ,

где R² и R³ независимо представляют собой алкил, циклоалкил, арилалкил или арил, или

R² и R³, взятые вместе, представляют собой -(СН₂)₄-,

-(СН₂)₅-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₃-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₄-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-,

-СН₂-СН₂-А-СН₂-СН₂-;

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-;

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-,

где R⁴ представляет собой алкил, состоящий из одного до четырех атомов углерода, А представляет собой О, S, NH или NR, где R определен как алкил, арил, арилалкил или гетероарил;

(b) преобразование соединения формулы (III), где R¹ такой, как определено выше, в соединение формулы (IV) с использованием основания в водном метаноле;

и

(с) контактирование в растворителе соединения формулы (IV) с кислотой с получением соединения формулы (I).

2. Способ по п.1, где контактирование на стадии (а) включает смешивание соединения формулы (II), муравьиной кислоты, основания и катализатора на основе переходного металла в растворителе с образованием гомогенной или гетерогенной смеси, где растворитель представляет собой водный или безводный полярный апротонный, полярный протонный или неполярный растворитель, выбранный из ацетона, пентана, гексана, метилэтилкетона, тетрагидрофурана, диметилформамида, диэтилового эфира, метиленхлорида, хлороформа, метанола, этанола, изопропанола, толуола, ацетонитрила, этилацетата, воды или их смесей и сочетаний.

3. Способ по п.1, где в соединении формулы II или III R¹ определяют как -XR, где Х представляет собой О, а R представляет собой алкил, циклоалкил, арилалкил, арил или гетероарил.

4. Способ по п.1, где в соединении формулы II или III R¹ определяют как -XR, где Х представляет собой О, а R представляет собой алкил.

5. Способ по п.1, где в соединении формулы II или III, R¹ представляет собой ОМе, OEt или O-трет-Bu.

6. Способ по п.1, где катализатор на основе переходного металла на стадии (а) является производным Ir, Ru или Rh и его получают из предшественника катализатора на основе переходного металла, выбранного из олигомера [дихлор(1,5-циклооктадиен)]рутения (II), [RuCl₂бензол]₂, [RuCl₂п-цимен]₂, [RuCl₂мезитилен]₂, димера [дибром(1,5-циклооктадиен)]рутения (II), комплекса [бис(2-металлил)циклоокта-1,5-диен]рутения (II), димера хлорида пентаметилциклопентадиенилиридия (III) и димера хлорида пентаметилциклопентадиенилродия (III) и хирального диаминового лиганда или хирального спиртоаминового лиганда, выбранного из норэфедрина или соединений 7 или 8:

7. Способ по п.1, где на стадии (а) катализатор на основе переходного металла представляет собой [N-[(1R,2R)-2-(амино-кN)]-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензолсульфонамидато-кN]хлор[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-триметилбензол]рутения.

8. Способ по п.1, где источник водорода на стадии (а) выбирают из муравьиной кислоты, формиата аммония и изопропанола, основание на стадии (а) представляет собой аминовое основание, выбранное из триэтиламина, триметиламина, этилдиметиламина, три-н-пропиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), лутидина, коллидина, 4-диметиламинометилпиридина, диизопропиламина, три-н-бутиламина, 4-метилморфолина, пиперидина и пирролидина.

9. Способ по п.1, где концентрация соединения формулы (II) в растворителе на стадии (а) составляет приблизительно от 0,2М до 0,6М и молярные эквиваленты каждого из используемых соединений формулы (II) составляют приблизительно 1; молярные эквиваленты источника водорода, основания и катализатора на основе переходного металла составляют приблизительно 1 эквивалент соединения формулы (II); приблизительно от 2,0 до 2,5 эквивалентов источника водорода; приблизительно от 4,0 до 5,0 эквивалентов аминового основания; приблизительно от 0,05 до 2 мольных процентов катализатора на основе переходного металла.

10. Способ по п.1, где концентрация соединения формулы (II) в растворителе на стадии (а) составляет приблизительно от 0,35М до 0,45М, молярные эквиваленты каждого из используемых соединений формулы (II) составляют приблизительно 1; молярные эквиваленты источника водорода, основания и катализатора на основе переходного металла составляют приблизительно 1 эквивалент соединения формулы (II); приблизительно от 2,1 до 2,4 эквивалентов источника водорода; приблизительно от 4,1 до 4,8 эквивалентов аминового основания; приблизительно 1 мольный процент катализатора на основе переходного металла.

11. Способ по п.1, где температура реакции на стадии (а) составляет приблизительно от 0 до 50°С, давление при осуществлении реакции на стадии (а) составляет приблизительно от 0,9 до 1,1 атмосфер, время реакции на стадии (а) составляет приблизительно от 6 до 24 ч.

12. Способ по п.1, где температура реакции на стадии (а) составляет приблизительно от 20 до 30°С, давление при осуществлении реакции на стадии (а) составляет приблизительно от 0,95 до 1,05 атмосфер и время реакции на стадии (а) составляет приблизительно от 12 до 18 ч.

13. Способ по п.1, где стадия (а) включает контактирование в растворителе соединения формулы (V) с катализатором на основе переходного металла, источником водорода и основанием с получением соединения формулы (VI):

где R" определен как Me, Et или трет-Bu.