Фармацевтическая композиция с антиаллергическим и противовоспалительным действием
Владельцы патента RU 2281102:
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно к лекарственному препарату. Изобретение заключается в том, что оно включает в качестве действующего вещества комбинацию бетаметазона дипропионата и гентамицина сульфата и целевые добавки, в качестве которых используют нипагин, пропиленгликоль, масло вазелиновое медицинское, трилон Б, эмульгатор, буферные вещества и воду. Фармацевтическая композиция выполнена в виде крема. Изобретение обеспечивает многонаправленный терапевтический эффект, имеет срок годности 2 года. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического средства для лечения кожных заболеваний, особенно различного вида экзем, дерматитов, нейродермита, псориаза и др.
Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых, часто резистентных к терапии форм этих заболеваний, а также осложненных различной инфекцией. Заболеваемость аллергодерматозами составляет 6-15%, псориазом - 2-4% населения Земли, что определяет актуальность проблемы и социально-экономическую значимость.
В настоящее время отмечается тенденция к увеличению количества больных распространенными хроническими дерматозами со склонностью к диссеминации кожных высыпаний, а также присоединению бактериальных и грибковых инфекций (Машкиллейсон А.Л., Голоусенко И.Ю. Опыт применения крема "Тридерм" // Вести, дерматологии и венерологии. - 1995. №1, с.48-49).
Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Среди широкого круга применяемых для этой цели лекарственных средств особую роль играют препараты, содержащие кортикостероиды, особенно один из наиболее активных в этом направлении препаратов - бетаметазон.
Бетаметазон оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие и применяется в различных модификациях (бетаметазона дипропионат, валерат, динатрия фосфат, ацетат), предпочтительно дипропионат. Композиции, содержащие в качестве действующего вещества бетаметазон, выполняются в виде различных лекарственных форм: таблеток, инъекций, суспензий, кремов, мазей, лосьонов.
Пероральное введение бетаметазона, как и других кортикостероидов, с целью системной терапии может вызвать тяжелые осложнения (синдром Кушинга, диабет, проблемы с желудочно-кишечным трактом и др.) и местное применение препарата позволяет избежать указанных побочных эффектов. Однако длительное местное применение бетаметазона может вызвать активизацию вирусной, бактериальной и грибковой инфекций. Одним из путей снижения вероятности побочных эффектов, а также дополнения и усиления действия бетаметазона является создание лекарственных средств, которые содержат комбинацию бетаметазона с другими активными веществами.
В ряде патентов описаны комбинации бетаметазона с различными антибактериальными препаратами с целью снижения или полного подавления побочной активизации вирусной и бактериальной инфекций.
В патенте Великобритании 2192787, 1988 г. описан препарат для устранения избыточной грануляции, содержащий бетаметазон и окситетрациклин или хлортетрациклин. Препарат может быть в виде жирного крема. В патенте США 4013792, 1977 г. описана мазь противовоспалительного действия для лечения дерматозов, содержащая бетаметазон и сульфат неомицина. В патенте Великобритании 2049416, 1981 г. описан ветеринарный лекарственный препарат, содержащий один или более гормонов коры надпочечников (например, бетаметазон) и один или более гормонов, освобождающих тиреостимулирующий гормон, а также содержащих дополнительно антимикробные агенты: тетрациклин, хлортетрациклины, окситетрациклины, неомицин, канамицин, сульфатиазол и многие другие. Состав выполнен в виде мази, которая лечит экземы, аллергические заболевания.
Более подробные фармакологические исследования показали, что одной из наиболее удачных комбинаций бетаметазона является его комбинация с гентамицином.
В японском патенте 60156608, 1985 г. описана мазь, содержащая 2-10 вес.ч., преимущественно 3-7 вес.ч. смеси спирта и воды при их соотношении 1:1-9:1, 0,1-6 вес.ч. поверхностно-активного вещества, предпочтительно неионного, 75-97 вес.ч. высшего парафинового углеводорода, предпочтительно, содержащего 16-40 атомов углерода и 0,02-2 вес.ч., предпочтительно 0,02-0,04 вес.ч., пиросульфата натрия в качестве основания. В 1 г мази содержится 0,2-5 мг бетаметазона (в виде эфира) и 0,2-5 мг гентамицина сульфата. Количество воды - как можно больше, чтобы растворить как можно больше гормона. Дальнейшие исследования показали, что мази, содержащие противовоспалительные кортикостероиды, имеют ряд недостатков: они липкие и неприятны при нанесении на кожу, имеют недостаточный контакт с кожей, из-за чего стероиды плохо проникают через нее.
Эти недостатки устраняются кремами. На рынок России поставляется препарат для местного применения в форме крема, содержащий бетаметазона валерат (0,122%) и гентамицина сульфат (0,1% в пересчете на гентамицин) (Schering-Plough Labo N.V., Бельгия) под названием "Целестодерм-В с гарамицином". Известны под названием "Гаразон" глазная мазь, глазные и ушные капли, содержащие в 1 г или 1 мл препарата бетаметазона натрия фосфат 1 мг и гентамицина сульфат 3 мг (Машковский М.Д., "Лекарственные средства", М., ООО "Новая Волна", 2004 г., Т.2, с.36).
В РФ зарегистрированы крем "Белогент" (Belupo, Хорватия) и крем "Дипрогент" (Schering-Plough, Бельгия). Эти препараты содержат бетаметазона дипропионат (0,064%) и гентамицина сульфат (0,1% в пересчете на гентамицин) на кремовой основе (Государственный реестр лекарственных средств. - Т.1. - М.: МЗ РФ, 2002. - 1300 с.).
Однако сведения о конкретном составе вспомогательных веществ в препаратах отсутствуют. Известно также, что у многих микроорганизмов развивается резистентность к антибиотикам, что может существенно снизить терапевтическую эффективность препарата.
Задача данного изобретения заключается в создании лекарственного средства в виде мягкой лекарственной формы, которое комплексно воздействует на больные ткани и проявляет многонаправленный терапевтический эффект - антиаллергический, противовоспалительный и антибактериальный, не снижая последний при продолжительном применении, отвечает требованиям Госфармакопеи XI издания и имеет срок годности 2 года.
Поставленная задача решается фармацевтической композицией с антиаллергическим и противовоспалительным действием, включающей в качестве действующего вещества комбинацию бетаметазона дипропионата и гентамицина сульфата и целевые добавки: нипагин, пропиленгликоль, масло вазелиновое медицинское, трилон Б, эмульгатор, буферные вещества и воду, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Бетаметазона дипропионат | 0,05-0,08 |
| Гентамитацина сульфат | 0,05-0,15 |
| Нипагин | 0,02-0,30 |
| Пропиленгликоль | 10,9-29,60 |
| Масло вазелиновое медицинское | 15,0-30,0 |
| Трилон Б | 0,45-0,55 |
| Эмульгатор | 1,0-9,0 |
| Буферные вещества | 0,5-1,5 |
| Вода | до 100 г |
Новая фармацевтическая композиция выполнена в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема.
Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным, обеспечивая комбинированной фармацевтической композиции соответствие всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и срок годности не менее 2 лет (см. таблицу 2).
Одним из условий, определяющих качество и безопасность лекарственного средства для местного применения, является эффективность антимикробных консервантов. В качестве последнего экспериментальным путем выбран нипагин, который проявляет антимикробную активность в широких интервалах рН от 3 до 8. Нипагин обладает широким спектром антимикробного действия в отношении бактерий и грибов, кроме того, в комбинации с некоторыми другими вспомогательными веществами, например с пропиленгликолем, проявляет синергическое антимикробное действие.
Основанием включения в фармацевтическую композицию гидрофильного растворителя - пропиленгликоля является хорошая растворимость в нем нипагина и бетаметазона дипропионата, что значительно упрощает технологический процесс получения крема. Кроме того, сам пропиленгликоль оказывает определенное консервирующее действие, а в концентрации выше 10% он устраняет ингибирующее действие ПАВ на антимикробное действие нипагина. К тому же пропиленгликоль обеспечивает фармацевтической композиции способность абсорбировать экссудат, т.е. оказывает высушивающее действие.
В результате изучения противовоспалительного, антиэкссудативного и высушивающего действия различных составов масляной фазы как наиболее оптимальная была выбрана основа, в которой в качестве масляной фазы используется вазелиновое масло.
В качестве эмульгаторов использовали смесь цетостеарилового эфира макрогола 20 и цетостеарилового спирта. Изучение реологических свойств фармацевтической композиции позволило определить оптимальную концентрацию эмульгаторов - 5-9%, а также соотношение цетостеарилового эфира макрогола 20 и цетостеарилового спирта в пределах от 1,0:6,0 до 3,0:4,0, предпочтительнее от 1,1:5,9 до 1,5:5,5. Проведенные исследования позволили получить стабильную дисперсную систему, реологические свойства которой обеспечивают необходимую консистенцию и физическую стабильность фармацевтической композиции.
Величина рН фармацевтической композиции должна быть в пределах от 4,5 до 6,0, предпочтительно от 5,0 до 5,5. Эти величины рН наиболее благоприятны для кожи, а также для стабилизации нипагина в процессе хранения его водных растворов. Кроме того, при рН ниже 4,5 начинается процесс разложения бетаметазона пропионата. Для получения требуемого рН крема, а также для стабильности бетамтазона дипропионата и нипагина была подобрана буферная система, содержащая смесь натрия фосфата двузамещенного и калия фосфата однозамещенного при соотношении от 1:1 до 1:39, предпочтительно от 1:4 до 1:13.
Известно, что у многих микроорганизмов к антибиотикам - аминогликозидам возможно развитие резистентности. Для предотвращения данного явления в крем введены поверхностно-активные вещества и гидрофильные неводные растворители (цетиловый эфир макрогола 20, пропиленгликоль), а также трилон Б, повышающий проницаемость стенки микробной клетки и усиливающий чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
Специфическую противовоспалительную активность предлагаемого состава изучали на модели острого асептического декстранового воспаления стопы крыс, при двукратных накожных аппликациях (за 30 мин и в момент введения флогенного агента) на половозрелых крысах-самцах. Как свидетельствуют опытные данные, двукратные лечебно-профилактические накожные аппликации исследуемого препарата вызывают выраженное статистически достоверное противовоспалительное действие, выражающееся в уменьшении прироста отека стопы по сравнению с контрольными нелеченными животными, причем этот эффект практически неотличим от эффекта стандартных образцов ("Белогента" и "Дипрогента").
Экспериментальное исследование противоаллергического действия заявляемого состава было проведено на модели ДНХБ-дерматита у морских свинок. Морфологические исследования показали, что разработанный препарат оказывает выраженное специфическое антиаллергическое, противозудное и противовоспалительное действие, практически неотличимое от действия стандартных образцов.
Фармацевтическая композиция на основе бетаметазона дипропионата и гентамицина сульфата отвечает всем нормативным требованиям и имеет срок годности не менее 2 лет (см. таблицу 2).
Заявляемое средство может быть получено известными методами, используемыми для приготовления мягких лекарственных форм.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Типовой пример. В реакторе №1 растворяют предварительно отвешанные бетаметазона дипропионат и нипагин в части пропиленгликоля при температуре 60-65°С и перемешивании. В реакторе №2 при перемешивании и комнатной температуре растворяют в части воды гентамицина сульфат. В реактор №3 помещают предварительно отвешанные натрия фосфат двузамещенный и калия фосфат однозамещенный и растворяют их при комнатной температуре и перемешивании в части воды. В реактор №4 загружают оставшуюся воду, предварительно отвешанные трилон Б, пропиленгликоль, цетостеариловый спирт, цетостеариловый эфир макрогола 20 и масло вазелиновое медицинское. Массу в реакторе нагревают до 70-75°С при перемешивании, эмульгируют и охлаждают до 55-60°С, после чего в эмульсию вводят раствор из реактора №1. При постоянном перемешивании массу в реакторе №4 охлаждают до температуры 35-40°С и затем вводят последовательно растворы из реакторов №2 и №3. При постоянном перемешивании массу в реакторе №4 охлаждают до комнатной температуры и крем фасуют в тубы.
Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице 1.
Полученный крем на основе бетаметазона дипропионата и гентамитацина сульфата отвечает всем нормативным требованиям и имеет срок годности не менее 2 лет (см. таблицу 2).
| Таблица 1 | |||
| Ингредиенты | Содержание, мас.% | ||
| Примеры | |||
| 1 | 2 | 3 | |
| Бетаметазона дипропионат | 0,064 | 0,02 | 0,18 |
| Гентамицина сульфат | 0,10 | 0,25 | 0,02 |
| Нипагин | 0,20 | 0,02 | 0,30 |
| Пропиленгликоль | 21,7 | 10,9 | 29,6 |
| Масло вазелиновое медицинское | 20,0 | 15,0 | 30,0 |
| Цетостеариловый эфир макрогол 20 | 1,30 | 1,00 | 3,00 |
| Цетостеариловый спирт | 5,70 | 6,00 | 4,00 |
| Трилон Б | 0,50 | 0,1 | 1,0 |
| Натрия фосфат двузамещенный | 0,10 | 0,02 | 0,50 |
| Калия фосфат однозамещенный | 0,90 | 0,50 | 0,99 |
| Вода | до 100 | до 100 | до 100 |
| Таблица 2 | ||||
| Наименование показателя качества | Фактические показатели | |||
| Нормы требований качества | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | |
| Описание | Крем белого или почти белого цвета | Крем белого цвета | Крем белого цвета | Крем белого цвета |
| рН | От 4,5 до 6,0 | 5,0 | 5,1 | 4,9 |
| Однородность | Крем должен быть однородным | Однородный | Однородный | Однородный |
| Микробиологическая чистота | По Гф XI и изм. №3 | Соответствует | Соответствует | Соответствует |
| Количественное | В 1 г препарата: | |||
| определение | содержание бетаметазона дипропионата | |||
| - от 0,180 до 0,220 мг | - | 0,207 | - | |
| - от 0,576 до 0,704 мг | 0,640 | - | - | |
| - от 1,620 до 1,980 мг | - | - | 1,790 | |
| содержание гентамицина сульфата | ||||
| - от 0,180 до 0,220 мг | - | - | 0,198 | |
| - от 0,900 до 1,350 мг | 1,100 | - | - | |
| - от 2,250 до 2,750 мг | - | 2,525 | - | |
| Срок годности | 2 года | 2 года | 2 года | 2 года |
1. Фармацевтическая композиция с антиаллергическим и противовоспалительным действием, включающая в качестве действующего вещества комбинацию бетаметазона дипропионата и гентамицина сульфата и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит нипагин, пропиленгликоль, масло вазелиновое медицинское, трилон Б, эмульгатор, в качестве которого она содержит смесь цетостеарилового эфира макрогола 20 и цетостеарилового спирта при соотношении от 1:6 до 3:4, буферные вещества, в качестве которых она содержит смесь натрия фосфата двузамещенного и калия фосфата однозамещенного при соотношении от 1:1 до 1:39, и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Бетаметазона дипропионат | 0,05-0,08 |
| Гентамитацина сульфат | 0,05-0,15 |
| Нипагин | 0,02-0,30 |
| Пропиленгликоль | 10,9-29,60 |
| Масло вазелиновое медицинское | 15,0-30,0 |
| Трилона Б | 0,45-0,55 |
| Эмульгатор | 1,0-9,0 |
| Буферные вещества | 0,5-1,5 |
| Вода | До 100 |
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение цетостеарилового эфира макрогола 20 и цетостеарилового спирта составляет от 1,1:5,9 до 1,5:5,5.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение натрия фосфата двузамещенного и калия фосфата однозамещенного составляет от 1:4 до 1:13.
4. Фармацевтическая композиция по 1, отличающаяся тем, что она выполнена, преимущественно, в виде крема.
