Композиции с контролируемым высвобождением для перорального применения

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей способностью высвобождать терапевтически эффективную дозу действующего вещества ривастигмина, с контролируемым по времени профилем. Фармацевтическая композиция предназначена для лечения пациентов, страдающих деменцией типа Альцгеймера от малой до средней тяжести. Технический результат: композиции согласно изобретению обладают надежным контролируемым по времени профилем высвобождения действующего вещества ривастигмина. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для перорального применения и, более конкретно, к стандартной дозируемой форме, у которой после введения действующее вещество высвобождается с контролируемым по времени профилем.

Композиции с контролируемым высвобождением можно приготавливать, принимая во внимание следующие характеристики:

а) промежуток времени до высвобождения действующего вещества (время запаздывания или время задержки);

б) скорость высвобождения действующего вещества (быстрое или медленное);

в) продолжительность высвобождения действующего вещества (длительное или короткое).

Эти характеристики можно оценивать in vitro с помощью стандартных опытов по определению растворимости, например, в воде или при необходимости в общей воде организма, например в искусственных желудочных соках.

Имеется лишь небольшое количество публикаций, посвященных композициям с надежным контролируемым по времени профилем высвобождения (наиболее близкая из них заявка WO 00/19985), у которых в заранее определенное время высвобождается одна или несколько доз действующих веществ. Вследствие этого существует необходимость в разработке таких композиций, приемлемых с коммерческой точки зрения.

При создании изобретения после обширных испытаний было установлено, что можно создать фармацевтическую композицию, обладающую способностью высвобождать в определенное время, т.е. с задержкой по времени или с запаздыванием по времени фармацевтическое действующее вещество или смесь действующих веществ, например, практически независимо от концентрации и типа ионов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте, например, водородных ионов и гидроксильных ионов, т.е. независимо от значения рН, фосфатных ионов, а также независимо от ферментов, присутствующих в окружающей общей воде организма.

Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит первый компонент, включающий первую дозу действующего вещества, причем при контакте с водой (или общей водой организма) 70-95% этой дозы высвобождается в воду в течение 3-4 ч, и второй компонент, включающий вторую дозу действующего вещества, водорастворимый индуцирующий осмос агент и набухающий в воде эксципиент, причем второй компонент имеет проницаемое для воды (или для общей воды организма) покрытие, которое при применении после проникновения воды разрывается после определенного времени задержки, например, вследствие набухания набухающего эксципиента, и высвобождает (в заранее определенное время) действующее вещество (ниже в настоящем описании обозначены также как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая первый компонент, включающий действующее вещество, причем 70-95% этого действующего вещества первого компонента высвобождается в воду в течение 3-4 ч, и второй компонент, включающий действующее вещество, водорастворимый индуцирующий осмос агент и набухающий в воде эксципиент, причем второй компонент имеет покрытие, которое после проникновения водных жидкостей разрывается через определенное время вследствие набухания набухающего эксципиента и высвобождает действующее вещество в заранее определенное время.

Понятие "в течение 3-4 ч" означает, что по истечении периода времени от 3 до 4 ч высвободилась определенная доза действующего вещества, например >80 или >85%.

Действующее вещество может представлять собой индивидуальное действующее вещество или смесь. Действующее вещество может быть одним и тем же в первой и второй дозах или различаться в каждой дозе. Предпочтительно действующее вещество является одним и тем же.

В одном из вариантов осуществления покрытие для второго компонента представляет собой пленку, например полупроницаемую мембрану. Набухающий эксципиент набухает в присутствии воды или общей воды организма, которая проникает через покрытие и создает механическое давление внутри второго компонента, что приводит к разрыву или разламыванию покрытия и открытию системы, например, подобно крышке коробки. Набухающий эксципиент также может действовать как осмотический агент, втягивая воду во второй компонент. Толщина покрытия является одним из параметров, который контролирует время задержки, при этом чем больше толщина покрытия, тем больше время задержки.

Следует отметить, что понятие "разрыв" предпочтительно относится к образованию брешей, но оно также может относиться к любой пленочной системе, которая быстро (например, в течение 30 мин или менее) растворяется или исчезает, или изменяет свои свойства, позволяя выходить действующему веществу.

Другим объектом является композиция с контролируемым высвобождением, в которой, например, из второго компонента доза действующего вещества высвобождается после определенного времени запаздывания, при этом действующее вещество высвобождается через 6-12 ч, например 8 ч после приема внутрь.

Согласно важному варианту осуществления изобретения второй компонент может иметь покрытие, состоящее из двух пленок. При создании изобретения установлено, что с помощью этого варианта осуществления можно получать менее вариабельные времена запаздывания.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ядро, содержащее фармакологически активный агент, и покрытие, причем покрытие включает внешнюю пленку и внутреннюю пленку, где внутренняя пленка имеет форму мембраны, полупроницаемой для воды или общей воды организма.

Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая ядро, содержащее ривастигмин в качестве фармакологически активного агента, и покрытие, причем покрытие включает внутреннюю пленку и внешнюю пленку, например, проницаемую для воды или общей воды организма.

И еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, из которой высвобождение происходит в виде двух импульсов, включающая указаннную выше композицию, например, в сочетании с указанным первым компонентом.

Первая (внутренняя) пленка, например, может иметь непосредственный контакт с вторым компонентом (обозначен выше как "ядро") и предпочтительно представляет собой полупроницаемую мембрану. Вторая пленка (внешняя) может быть полупроницаемой (например, она позволяет проходить, например, воде или действующему веществу в одном направлении) или проницаемой. В этом варианте осуществления используемые пленки могут быть, например, в 2-5 раз тоньше, чем пленка, используемая в варианте осуществления, предусматривающем использование одной пленки. Такая композиция может обеспечивать, если это требуется, более длительные времена задержки для второго компонента в сочетании с хорошим высвобождением второй дозы действующего вещества. Кроме того, она обладает определенными преимуществами, например, в этом случае может быть уменьшено количество используемого покрытия.

Понятие "первый компонент" обозначает компонент, обладающий способностью высвобождать немедленно или контролируемым образом, например реализовывать пролонгированное высвобождение первой терапевтически эффективной дозы действующего вещества, когда указанный первый компонент вступает в контакт с водой или общей водой организма.

Понятие "второй компонент" обозначает компонент, обладающий способностью высвобождать немедленно или контролируемым образом, например реализовывать пролонгированное высвобождение второй терапевтически эффективной дозы действующего вещества, когда указанный второй компонент вступает в контакт с водой или общей водой организма.

Понятие "полупроницаемая мембрана" обозначает мембрану, позволяющую проходить воде (или общей воде организма) в ядро, содержащее действующее вещество, покрытое указанной мембраной, и препятствует выходу растворенного действующего вещества из ядра.

Понятие "пленка", "пленочное покрытие" или "мембрана" обозначает, если не указано иное, покрытие, нанесенное на компонент ядра, т.е. на первый или второй компонент.

Понятие "время задержки" или "время запаздывания" обозначает промежуток времени между введением композиции и высвобождением эффективной дозы действующего вещества из первого или второго компонента.

Специалисту в данной области должно быть очевидно, что различные профили в плазме могут быть получены путем изменения, например:

- состава первого и/или второго компонента(ов), например, природы и количества эксципиентов и/или действующих(его) веществ(а),

- времени задержки,

- типа полупроницаемой и/или неполупроницаемой мембраны,

- скорости и характеристики начала высвобождения действующего вещества (например, быстрого, медленного, экспоненциального, логарифмического, линейного), которые могут зависеть от скорости разрыва мембраны.

Композиции по изобретению можно применять для введения широкого разнообразия действующих веществ.

Композиция по изобретению может содержать, например, водорастворимые, а также водонерастворимые твердые ингредиенты, обладающие фармацевтической активностью, которые могут представлять собой неорганические или, прежде всего органические действующие вещества, и которые предназначены для применения согласно соответствующим показаниям, такие как аналгетики, жаропонижающие средства, противоревматические средства, седативные средства, гипнотические агенты, противоэпилептические средства, депрессанты и стимуляторы, анестезирующие средства, нейролептические аналгетики, антигистаминные средства, гипотензивные средства, антикоагулянты, противотромботические агенты, психофармакологические агенты, психолептические средства, химиотерапевтические агенты, например антибиотики, сульфонамиды, противотуберкулезные агенты (туберкулостатические средства) или также химиотерапевтические агенты против тропических инфекций, диуретики, спазмолитические средства, сердечно-сосудистые средства, например симпатомиметики, гипотензивные средства, стимуляторы сердечной деятельности, например сердечные гликозиды и дигиталоиды, парентеральные терапевтические средства, содержащие сахар, аналептики, действующие на центральную нервную систему, гериатрические агенты, тонолитики (для полосатых мышц), средства против болезни Паркинсона, цитостатические агенты, иммунодепрессанты, тонизирующие средства и витамины, указанные у В. Helwig (Moderne Arzneimittel), 1980.

В качестве твердого действующего вещества, применяемого согласно изобретению, можно использовать антибиотики, такие как пенициллин, тетрациклин, хлортетрациклин, бацитрацин, нистатин, стрептомицин, неомицин, полимицин, грамицидин, окситетрациклин, хлорамфеникол, эритромицин, рифампицин, цефазолин, цефокситин, цефсулодин, цефотиам и мефоксин, и химиотерапевтические агенты, такие как сульфаметазин, сульфамеразин, сульфаметизол и сульфизоксазол. Кроме того, в качестве твердого действующего вещества в водорастворимой или в водонерастворимой форме можно использовать седативные средства и гипнотические агенты, такие как хлоральгидрат, пентабарбитал, фенобарнитал, секобарбитал, кодеин и карбромал, сердечные гликозиды и дигиталоиды, такие как дигитоксин и дигоксин, симпатомиметики, такие как эпинефрин.

В качестве твердого действующего вещества в водорастворимой или в водонерастворимой форме, применяемого согласно изобретению, можно, в частности, использовать жаропонижающие средства, аналгетики и противоревматические средства, такие, например, как пропифеназон, аминофеназон, аспирин (ацетилсалициловая кислота (АСК)), антипирин, метилнифеназин, меламинсульфон, сульфеназон, фенацетин, пентазоцин, лактофенин, парацетамол, хинин, флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота, толфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, нифлумовая кислота, клониксин или клониксидин, флуниксин, ибупрофен, супрофен, кетопрофен, фенопрофен, пирпрофен, диклофенак, ибуфенак, проктиковая кислота, напроксен, циклопрофен, толметин, клопирак, тиапрофеновая кислота, оксапрозин, фенклозовая кислота, фентиазак, клиданак, фенклонак, фенопрофен, флурбипрофен, карпрофен, сулиндак, цинметацин, фенбутен, этодолак, бутифуфен.

Наиболее предпочтительно в качестве твердого действующего вещества в водорастворимой или в водонерастворимой форме, применяемого согласно изобретению, можно использовать психофармакологические агенты, например нейролептики, антидепрессанты, тимолептики, тимеретические лекарства и транквилизаторы, такие как тиоридазин, имипрамин, дезимипрамин, кломипрамин, кетимипрамин, опипрамол, амитриптилин, нортриптилин, резерпин, аромазин, хлорпромазин, флуопромазин, метопромазин, тримепразин, диэтазин, прометазин, аминопромазин, мепазин, пипамазин и мапротилин.

Кроме того, в качестве твердого действующего вещества можно использовать гипотензивные средства, такие как окспренолол и метопролол.

В предпочтительном варианте осуществления композицию по настоящему изобретению используют для введения ривастигмина (Exelon®), который применяют при лечении пациентов с деменцией типа Альцгеймера от слабой до средней тяжести, также известной как болезнь Альцгеймера.

Ривастигмин можно вводить в форме битартрата (бта) в виде стандартной дозируемой формы, например в виде капсулы с очень быстрым высвобождением, в дозе от 0,5 до 6 мг дважды в день.

Имеется ограниченный объем данных о биофармацевтических свойствах ривастигмина при введении людям, в частности известно, что он быстро и полностью адсорбируется. При создании изобретения было установлено, что он метаболизируется в основном путем гидролиза с помощью эстераз, например, ацетил- и бутирилхолинэстеразы, и его время полужизни в плазме составляет 1 ч. Он подвергается досистемному и системному метаболизму. При создании изобретения было установлено, что можно получать композиции с пролонгированным высвобождением ривастигмина, обладающие предпочтительными свойствами, например лучшей переносимостью. Соответствующий тест можно проводить на голодных beagle-собаках.

Согласно настоящему изобретению ривастигмин можно применять в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно применяют битартрат (бта).

На основе композиции по изобретению можно приготавливать фармацевтические формы для введения перорально один раз в день, предназначенные для пациентов, которым необходимо принимать более одной дозы действующего вещества в день, например, через определенные промежутки времени, что упрощает их лечение. Такие композиции позволяют улучшать переносимость, например, ривастигмина и вследствие этого применять более высокую начальную дозу и вводить уменьшенные дозы меньшее количество раз.

Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая ривастигмин, приготовленная таким образом, чтобы при пероральном введении терапевтически эффективная доза ривастигмина высвобождалась только через 6 ч (такие композиции ниже в настоящем описании также обозначаются как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).

Еще одним объектом изобретения является композиция, позволяющая после однократного перорального введения дважды высвобождать терапевтически эффективную дозу ривастигмина через различные интервалы времени (такие композиции ниже в настоящем описании также обозначаются как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).

В предпочтительной композиции по изобретению первая терапевтически эффективная доза ривастигмина высвобождается через 3-4 ч после приема внутрь, а затем вторая терапевтически эффективная доза ривастигмина высвобождается через 6-12 ч, предпочтительно через 8-10 ч после приема внутрь.

Первый компонент можно получать, например, общепринятыми методами, позволяющими обеспечить требуемые характеристики контролируемого высвобождения. Он может быть приготовлен в твердой форме, например в виде таблетки (например, матриксной таблетки), частиц, имеющих покрытие (например, нонпареллей) или пеллетов, например пеллетов, имеющих покрытие.

В одном из вариантов осуществления первого компонента действующее вещество заключают в гидрофильную субстанцию, образующую гелеобразное вещество при контакте с водой, на долю которой, например, может приходиться от 10 до 50%, например 15-45% в пересчете на массу первого компонента, при этом он может, например, иметь форму композиции в виде таблетки с контролируемым высвобождением, например, матриксной таблетки.

Можно применять гидрофильные гелеобразующие вещества, обычно применяемые в композициях для таблеток, существует обширная литература, посвященная пригодным для этой цели соединениям, см., в частности, справочники Fiedler "Lexicon der Hilfstoffe", 4-е изд., ECV, Aulendorf, 1996 и "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade и Weller (ред.) (1994), содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Предпочтительные гидрофильные гелеобразующие вещества, которые можно применять для первого компонента, представляют собой одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей природные, частично или полностью синтетические анионные или предпочтительно неионные гидрофильные смолы, модифицированные производные целлюлозы или водные протеиновые производные, такие, например, как аравийская камедь, трагакантовая камедь, камедь рожкового дерева, гуаровая камедь, камедь карайи, агар, пептин, каррагенин, растворимые и нерастворимые альгинаты, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиполиметилен, желатин. Предпочтительными являются различные виды целлюлозы, которые включают метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и, прежде всего, гидроксипропилметилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия.

Наиболее предпочтительные гидрофильные гелеобразующие вещества, которые могут применяться для первого компонента, включают обладающие большой вязкостью гидрофильные набухающие вещества, например, вещества, имеющие вязкость в диапазоне от 10000 до 200000 мП, например от 50000 до 150000 мП, например, 100000 мП. Предпочтительным набухающим веществом, которое может применяться для этой цели, является гидроксипропилметилцеллюлоза, например Methocel, например К100М (имеющая вязкость 2%-ного раствора в воде при 20°С 100000 мП), имеющая содержание метоксила, например, от 15 до 30%, например от 19 до 24%, и содержание гидроксипропоксила, например, от 5 до 15%, например от 7 до 12%. Набухающие вещества с различной вязкостью могут быть получены согласно методам, описанным в "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade и Weller (ред.) (1994).

Массовая доля гидрофильных гелеобразующих веществ в композиции может составлять от 10 до 50%, например от 25 до 50%, предпочтительно 40%.

Указанный первый компонент может содержать от 3 до 20%, например от 5 до 15%, например от 6 до 13 мас.% действующего вещества, например, битартрата (бта) ривастигмина.

Может оказаться целесообразным включать в состав первого компонента в качестве разбавителя для таблетки по крайней мере еще один растворимый или нерастворимый фармацевтический эксципиент, такой как сульфат кальция, фосфат кальция, лактоза, маннит, сахароза. Например, может быть включена микрокристаллическая целлюлоза в виде гранулированного порошка и/или тонкоизмельченного порошка, например, в количестве от 10 до 50%. Например, тонкоизмельченный порошок микрокристаллической целлюлозы может присутствовать в количестве от 20 до 50%, например от 30 до 40% в пересчете на массу первого компонента, а гранулированный порошок микроцеллюлозы может присутствовать в количестве от 10 до 40%, например от 20 до 30% в пересчете на массу первого компонента.

Может присутствовать по крайней мере одно вещество, улучшающее скольжение, например, диспергированный диоксид кремния, тальк, в количестве от 0,1 до 1% в пересчете на массу первого компонента, а также может присутствовать по крайней мере один замасливатель для таблеток, например стеарат магния, стеариновая кислота, гидрогенизированное касторовое масло, полиэтиленгликоль, в количестве от 0,1 до 1%, предпочтительно 0,5%, в пересчете на массу первого компонента.

Например, в рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может иметь приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например ривастигмина, в воде или в искусственных желудочных соках (например, в 0,1 н. HCl):

Время (мин)	Количество (%)
30	28-35
60	40-55
120	58-75
180	70-90
240	80-95
300	88-98
360	>92

В другом варианте осуществления первого компонента действующее вещество включают в частицы, имеющие диффузионное покрытие. Покрытие может быть приспособлено для контролируемого высвобождения действующего вещества. Могут использоваться материалы для покрытия, обычно применяемые для нанесения покрытий на композиции. Кроме того, в эти материалы для покрытия могут быть включены связующие вещества, замасливатели, вещества, улучшающие скольжение, стабилизаторы, наполнители или разбавители, поверхностно-активные вещества и т.п. В качестве разрыхлителей следует особо отметить КМЦ-Са, КМЦ-Na, сшитый ПВП (Кросповидон, Полиплаздон или Коллидон XL), альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь, наиболее предпочтительными являются сшитый ПВП, Кросповидон, сшитая КМЦ и Ac-Di-Sol.

В качестве связующих веществ, которые можно использовать в этих покрытиях, прежде всего следует отметить полисахариды, например картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, например, продукты, известные под зарегистрированными товарными знаками Avicel®, Filtrak®, Heweten® или Pharmacel®.

Ядра, которые можно использовать для первого компонента, предпочтительно являются инертными и водорастворимыми. Как правило, их диаметр составляет приблизительно от 0,5 до 1,5 мм.

Покрытия, которые можно использовать для первого компонента, могут содержать, например, производное целлюлозы, которое может быть, например, нанесено в виде пленки. Могут применяться обычные целлюлозные покрытия, сведения о которых можно почерпнуть из обширной литературы, посвященной веществам, пригодным для контроля диффузии.

В качестве предпочтительного целлюлозного покрытия для первого компонента можно применять покрытие, содержащее этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (ниже в настоящем описании обозначена как ГПМЦ).

Этилцеллюлоза предпочтительно имеет молекулярную массу от 10000 до 15000000, например от 50000 до 1000000, например от 75000 до 80000 Да. Предпочтительно целлюлоза замещена приблизительно 2-3 этоксигруппами на единицу сахарида. Предпочтительно содержание в ней этоксигрупп составляет 44-51%.

Используемая в примерах этилцеллюлоза предпочтительно представляет собой этилцеллюлозу N10 фабричной марки Aqualon® N10 (поступающую в продажу от фирмы Dow Chemicals Company).

Гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно имеет вязкость от 1 до 10 сП, например от 2 до 8 сП. Предпочтительно она имеет молекулярную массу от 10000 до 1500000 Да, например от 100000 до 1000000 Да, например, от 300000 до 800000 Да. Целлюлоза предпочтительно замещена этильными и гидроксипропильными группами.

Гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно имеет вязкость от 3 до 5 сП.

Частицы могут иметь диффузионное покрытие, предпочтительно содержащее этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, например, в соотношении от 15:1 до 1:1, например от 9:1 до 1:1, например от 8:1 до 2:1, например от 7:1 до 3:1.

Частицы могут иметь покрытие из лекарства (действующего вещества), предпочтительно содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу. Покрытие из лекарства может содержать приблизительно от 50 до 90 мас.% действующего вещества, например ривастигмина, например от 50 до 80 мас.% ривастигмина. Количество лекарства может составлять, например, 3-15% от массы ядра.

Как правило, соотношение покрытия из лекарства и диффузионного покрытия составляет от 3:1 до 1:1.

При необходимости между диффузионным покрытием и покрытием из лекарства может находиться защитное покрытие. Оно может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу или этилцеллюлозу. Соотношение защитного покрытия и диффузионного покрытия может, например, составлять от 1:1 до 1:10, например от 1:2 до 1:8.

В пленочном покрытии может присутствовать диоксид кремния, например, в количестве от 10 до 70 мас.%.

В рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может, например, иметь одну или несколько, например, все приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например, ривастигмина, в воде или искусственных желудочных соках (например, в 0,1 н. HCl):

Время (мин)	Количество (%)
30	25-40
60	45-65
120	65-85
180	75-95
240	75-96
300	85-97
360	87-98
420	90-98
480	90-99

В качестве следующего примера в рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может иметь одну или несколько, например все приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например ривастигмина, в воде или искусственных желудочных соках (например, в 0,1 н. HCl):

Время (мин)	Количество (%)
30	5-25
60	25-45
120	50-70
180	65-80
240	70-90
300	75-95
360	80-90
420	85-95
480	85-95

В другом варианте осуществления первого компонента действующее вещество включают в пеллеты, например, в экструдированные пеллеты, на которые можно наносить диффузионное покрытие согласно описанному выше методу. Пеллеты могут содержать действующее вещество, например, ривастигмин, в той же форме, которая была описана для частиц. Они могут дополнительно включать указанные выше связующие вещества и такие разбавители, как сульфат кальция, фосфат кальция, лактоза, маннит или сахароза.

В рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может, например, иметь одну или несколько, например все, приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например ривастигмина, в воде или искусственных желудочных соках (например, в 0,1 н. HCl):

Время (мин)	Количество (%)
30	1-40
60	10-60
120	40-80
180	60-90
240	65-95
300	70-99
360	75-99
420	>80

Предпочтительно он может иметь следующие характеристики высвобождения:

Время (мин)	Количество (%)
30	1-8
60	15-25
120	45-70
180	75-90
240	92-95
300	95-98
360	97-99
420	>99

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, предназначенной для перорального применения, которая содержит терапевтически эффективную дозу ривастигмина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, например первый компонент (ниже в настоящем описании также обозначены как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для перорального применения, содержащей терапевтически эффективную дозу ривастигмина, при применении которой 50-95%, например, 50-80%, 60-90%, 70-95% ривастигмина высвобождается в воду или общую воду организма, например в искусственные желудочные соки, в течение 3 ч (ниже в настоящем описании также обозначены как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).

Время задержки для второго компонента может точно определяться, например:

- типом и количеством водорастворимых эксципиентов в ядре,

- проницаемостью для воды и количеством пленочного(ых) покрытия(й), нанесенного(ых) на второй компонент,

- механической прочностью, например упругостью и прочностью при разрыве пленки,

- типом и количеством набухающего эксципиента, включенного в ядро.

Соответствующее покрытие для второго компонента может представлять собой полупроницаемую мембрану, приспособленную для того, чтобы при применении пропускать воду (при применении в желудочно-кишечных соках) в ядро и препятствовать выходу растворенного действующего вещества из ядра.

Вода проходит через полупроницаемую мембрану со скоростью, которая может определяться составом мембраны. Вода, которая проникла в ядро, растворяет по крайней мере часть действующего вещества. В результате этого возникает осмотическое давление. Чем больше давление, тем большее количество молекул или ионов переходит в раствор до тех пор, пока в нормальных условиях не образуется насыщенный раствор.

В одном из вариантов осуществления после проникновения воды или общей воды организма осмотическое давление, возникновение которого также индуцирует набухание набухающего эксципиента, может создаваться самим действующим веществом, например ривастигмином. Однако для создания необходимого осмотического давления можно добавлять водорастворимый носитель. Таким образом, осмотическое давление, необходимое для реализации функции второго компонента, может быть достигнуто за счет того, что общая вода организма, поступающая для того, чтобы сбалансировать осмотический градиент, вызывает требуемое набухание набухающего эксципиента (разрыхлителя) и по истечении определенного времени задержки приводит к разрыву или разламыванию пленочного покрытия, что позволяет высвободиться действующему веществу. Путем необязательного добавления в ядро таблетки водорастворимого носителя второй компонент можно получать в форме, практически независящей от значения рН, т.е. независящей от концентрации водородных ионов и гидроксильных ионов и/или независящей от других ионов, таких как фосфатные ионы, а также от ферментов, присутствующих, например, в пищеварительном тракте.

Полупроницаемые мембраны, пригодные для пленочного слоя, включают полупроницаемые мембраны, описанные в литературе, например, в патентах US 3916899 и 3977404, через которые проходит вода (общая вода организма), но не проходит растворенное действующее вещество, и которые, таким образом, пригодны для создания осмоса. Например, могут применяться мембраны, созданные искусственным путем, которые состоят из ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетата агара, ацетата амилозы, этилкарбамата ацетата целлюлозы, фталата ацетата целлюлозы, метилкарбамата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы, диметиламиноацетата ацетата целлюлозы, этилкарбамата ацетата целлюлозы, хлорацетата ацетата целлюлозы, этилоксалата ацетата целлюлозы, метилсульфоната ацетата целлюлозы, бутилсульфоната ацетата целлюлозы, простого эфира целлюлозы, пропионата ацетата целлюлозы, диэтиламиноацетата ацетата целлюлозы, октата ацетата целлюлозы, лаурата ацетата целлюлозы, метилцеллюлозы, ацетат-пара-толуолсульфоната целлюлозы, гидроксилированного этиленвинилацетата, бутирата ацетата целлюлозы и других производных ацетата целлюлозы. Другими пригодными полупроницаемыми мембранами также являются мембраны, состоящие из гидроксипропилметилцеллюлозы и полимерных эпоксидов, сополимеров алкиленоксида и простого алкилглицидилового эфира, производных полигликолей или полимера молочной кислоты и других их производных. Кроме того, также могут применяться смеси, например водонерастворимые акрилаты, например сополимер этилакрилата и метилметакрилата.

В целом, для получения пленки для второго компонента пригодны все известные из литературы полупроницаемые мембраны, которые обладают способностью пропускать воду.

Нанесение покрытия, например, на таблетки, например на прессованные таблетки, частицы ядра или пеллеты, в виде пленки, представляющей собой полупроницаемую мембрану требуемой толщины, можно осуществлять в псевдоожиженных слоях, чанах для нанесения покрытий или покрытие можно наносить с помощью, например, таблетирующих машин (таблетка с покрытием, нанесенным сухим способом).

Второй компонент также может быть, например, заключен в капсулу, например в желатиновую капсулу, содержащую действующее вещество, например, ривастигмин, набухающий эксципиент, необязательно содержащую водорастворимый носитель и другие эксципиенты, такие как замасливатели и агенты с пролонгированным высвобождением в порошкообразной форме, и на нее можно наносить пленочное покрытие, представляющее собой полупроницаемую мембрану.

Соответствующие пленки, которые могут применяться в качестве второго покрытия для второго компонента, включают мембраны, которые могут быть проницаемыми или полупроницаемыми для воды или общей воды организма, например, мембраны для пролонгированного высвобождения, описанные в литературе. Это второе пленочное покрытие можно наносить таким же образом, как и первую пленку.

Предпочтительное второе пленочное покрытие для второго компонента состоит из этилцеллюлозы, например этилцеллюлозы фабричной марки Aqualon^® N10 (поступающей в продажу от фирмы Dow Chemicals Company).

Второе пленочное покрытие можно наносить, например, путем опрыскивания раствором, содержащим этилцеллюлозу и ГПМЦ, имеющую вязкость 5 сП, в массовом соотношении, например, от 15:1 до 1:1, например от 9:1 до 1:1, например от 8:1 до 2:1, например от 7:1 до 3:1. Согласно альтернативному варианту второе пленочное покрытие может иметь соотношение приемлемых полимеров, например этилцеллюлозы и ГПМЦ, например от 3:1 до 1:1, например от 2:1 до 1:1, например 1,5:1.

Этилцеллюлоза предпочтительно имеет молекулярную массу от 10000 до 15000000, например от 50000 до 1000000, например от 75000 до 80000 Да. Предпочтительно целлюлоза замещена приблизительно 2-3 этоксигруппами на единицу сахарида. Предпочтительно содержание этоксигрупп в ней составляет 44-51%.

Гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно имеет вязкость от 1 до 10 сП, например от 2 до 8 сП, предпочтительно 3 сП или 5 сП. Предпочтительно она имеет молекулярную массу от 10000 до 1500000 Да, например, от 100000 до 1000000 Да, например от 300000 до 800000 Да. Целлюлоза предпочтительно замещена этильными и гидроксипропильными группами.

В предпочтительном варианте осуществления массовое соотношение первой и второй пленки, нанесенных на второй компонент, составляет от 20:1 до 1:5, например от 15:1 до 1:1, например от 10:1 до 2:1.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения толщина пленки для второго компонента может составлять от 50 до 800 микрометров (мкм), например от 100 до 600 мкм. Для второго компонента, имеющего покрытие из одной пленки, предпочтительная толщина пленки составляет 300-500 мкм, например 350-400 мкм. Для второго компонента, имеющего покрытие из двух пленок, предпочтительная толщина пленочного покрытия составляет 100-300 мкм, например 150-200 мкм.

Природа и количество эксципиентов и действующего вещества второго компонента (за исключением пленочного (ых) покрытия(й), которое(ые) подлежит(ат) разрыву) могут быть такими же, что и для первого компонента, или могут отличаться от них.

Пригодными набухающими эксципиентами или разрыхлителями для второго компонента могут служить инертные вещества, которые быстро набухают при контакте с водными жидкостями, например альгиновая кислота и ее производные, агар-агар, целлюлоза, такая как микрокристаллическая или тонкоизмельченная целлюлоза, метилцеллюлоза, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметиловый крахмал, модифицированный крахмал, сшитый поливинилполипирролидон, коллоидный диоксид кремния, полимеры с большой молекулярной массой, включающие этиленоксидные звенья, бентонит, Veegum, монтмориллонит, высушенная мякоть цитрусовых, ксиланы, а также катиониты и аниониты, такие как холестирамины.

Другими эксципиентами, которые можно использовать для создания или индуцирования осмоса в процессе набухания второго компонента, являются водорастворимые носители (индуцирующие осмос вещества), например вещества, которые не раздражают слизистые мембраны желудка или кишечника, например неорганические или органические соли, такие как хлорид натрия, вторичный кислый фосфат натрия, нитрат натрия и ацетат натрия, или также кислоты, такие как винная, лимонная или также янтарная кислота, а также сахара, прежде всего, например, маннит, глюкоза, фруктоза, лактоза и производные декстрана с различными молекулярными массами. Количество носителя может варьироваться от количества, составляющего определенную часть количества используемого ривастигмина, до количества, превышающего его во много раз.

Замасливателями, которые необязательно могут служить в качестве дополнительного эксципиента для второго компонента, могут являться, например, стеарат магния, кремниевый аэрогель, тальк, стеариновая кислота, гидрогенизированное касторовое масло, полиэтиленгликоль (ПЭГ).

Необязательные добавки для второго компонента могут представлять собой, например, антиоксиданты, например а-токоферол или бутилированный гидрокситолуол (БГТ).

Необязательные добавки для пленочного покрытия второго компонента могут представлять собой, например, пигменты, такие как окрашенные оксиды железа или диоксид титана, и/или корригенты, например подслащивающие вещества, например сахарин, цикламат натрия или сахар.

Предпочтительно второй компонент содержит (в мас.%), например:

Ядро
ривастигмин бта	0,5-25%
хлорид натрия	10-35%
Avicel PH 102	5-25%
ПВПП-XL	20-70%
α-токоферол	0,01-5%
аэросил 200	1-15%
стеарат магния	0,1-5%
Первое покрытие
ацетат целлюлозы	1-20%
ГПМЦ	0,1-1%
Второе покрытие
этилцеллюлоза	0,5-10%
ГПМЦ	0,1-2%

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ядро, покрытое двумя пленками, причем первая внутренняя пленка, которая является полупроницаемой для воды или общей воды организма, нанесена непосредственно на указанное ядро и состоит из ацетата целлюлозы, например ацетата целлюлозы Е320 или 398-10, а вторая внешняя пленка, которая является проницаемой для воды или общей воды организма, состоит из этилцеллюлозы, например этилцеллюлозы N10.

Рассматриваемые ядра, содержащие действующее вещество, например ривастигмин, и эксципиенты, могут представлять собой, например, прессованные таблетки, капсулы и пеллеты, обычно применяемые в области приготовления галеновых форм, и их можно приготавливать известными методами. Например, таблетируемую массу можно получать путем смешения действующих веществ, разрыхлителя и необязательно других эксципиентов, таких как носители, замасливатели, и при необходимости дополнительных эксципиентов, требуемых для пролонгированного высвобождения. Изготовление прессованных таблеток и пеллетов можно осуществлять, например, с использованием таблетирующих машин, которые, как известно, применяются для изготовления, например, круглых и продолговатых прессованных таблеток и пеллетов, а заполнение капсул можно осуществлять с использованием известных машин для заполнения капсул.

Применяемые эксципиенты для пролонгированного высвобождения могут представлять собой практически водонерастворимые эксципиенты или их смеси, например липиды, в том числе, жирные спирты, например цетиловый спирт, стеариловый спирт и цетостеариловый спирт; глицериды, например моностеарат глицерина или смеси моно-, ди- и триглицеридов растительных масел; гидрогенизированные масла, такие как гидрогенизированное касторовое масло или гидрогенизированное хлопковое масло; воски, например пчелиный воск или карнаубский воск; твердые углеводороды, например парафин или минеральный воск; жирные кислоты, например стеариновую кислоту; определенные производные целлюлозы, например этилцеллюлозу или ацетилцеллюлозу; полимеры или сополимеры, такие как полиалкилены, например полиэтилен, поливиниловые производные, например поливинилхлорид или поливинилацетат, а также сополимеры винилхлорида и винилацетата и сополимеры с кротоновой кислотой, или полимеры и сополимеры акрилатов и метакрилатов, например сополимеры этилакрилата и метилметакрилата.

Для получения требуемого результата специалист в данной области может применять эксципиенты, отличные от приведенных выше. Необходимые сведения можно почерпнуть из обширной литературы, посвященной пригодным эксципиентам, см., в частности, справочники Fiedler "Lexicon der Hilfstoffe", 4-е изд., ECV, Aulendorf, 1996 и "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade и Weller (ред.) (1994), содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Как уже было отмечено, процесс высвобождения, который требуется осуществлять через различные интервалы времени, может точно контролироваться с помощью состава композиции и толщины слоя покрытия (пленки), используемого для второго компонента, механической прочности и упругости и необязательно за счет количества и характеристик набухания набухающего или разрыхляющего агента.

Второй компонент по изобретению, например с одним пленочным покрытием, может, например, иметь одну или несколько, например все, приведенные ниже характеристики высвобождения в воде:

Время (мин)	Количество (%)
0	0-1
120	0-1
180	0-1
240	0-85
300	0-97
360	>99,5

Второй компонент по изобретению, например с двумя пленочными покрытиями, может, например, иметь одну или несколько, например все, приведенные ниже характеристики высвобождения в воде:

Время (мин)	Количество (%)
0	0-1
120	0-1
180	0-1
240	0-85
300	0-97
360	0-99,5
420	0-100
480	70-100
540	75-100
600	85-100
660	90-100
720	>50

После разрыва в течение 30 мин может произойти высвобождение 85% или более, например 90%, действующего вещества, содержащегося во втором компоненте.

Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно содержит от 0,5 до 25%, например от 1 до 10%, например от 2 до 5%, ривастигмина в пересчете на массу всей композиции.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться в соответствии с известными показаниями для конкретного включенного в них действующего вещества.

Точные величины доз действующего вещества и композиции, подлежащей введению, зависят от многочисленных факторов, например от состояния, подлежащего лечению, требуемой продолжительности лечения и от скорости высвобождения действующего вещества.

Требуемое количество действующего вещества и скорость его высвобождения можно определять, например, на основе известных методов in vitro или in vivo, позволяющих определить, как долго концентрация конкретного действующего вещества сохраняется в плазме крови на уровне, достаточном для оказания терапевтического действия.

Например, для ривастигмина могут применяться дозы, составляющие от 1 до 12 мг действующего вещества в день для млекопитающего, например человека, весом 70 или 75 кг и для стандартных животных-моделей. Неожиданно высокую переносимость ривастигмина, обеспечиваемую композициями, можно продемонстрировать в стандартных опытах на животных и с помощью клинических испытаний.

Фармацевтические композиции по изобретению вводят, например, перорально один раз в день, если присутствуют две дозы действующего вещества, и дважды в день, если присутствует доза второго действующего вещества.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение действующего вещества, например ривастигмина, и указанных выше эксципиентов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пациентов, например, с деменцией типа Альцгеймера от слабой до средней тяжести, путем перорального введения один раз в день.

Изобретение более подробно поясняется с помощью приведенных ниже примеров, не ограничивающих его объем. Если не указано иное, все проценты представляют собой мас.%. Температуры даны в градусах Цельсия.

Приготовление первого компонента

Первый компонент можно приготавливать обычным образом путем смешения ингредиентов. Ниже приведены примеры конкретных форм первого компонента, позволяющих получить различные профили высвобождения содержащегося в нем действующего вещества.

Пример 1: Первый компонент в форме матриксной таблетки

Образующаяся смесь может иметь форму порошка, который может быть спрессован с получением таблетки в обычных таблетирующих машинах при давлениях, например, от 2000 до 16000 фунтов/кв. дюйм.

А. Приготовление гранулята

Ингредиенты

- ривастигмин, например, бта,

- микрокристаллическая целлюлоза, например, в виде тонкоизмельченного порошка,

- очищенная вода для растворения лекарственной субстанции.

Ривастигмин бта растворяют в очищенной воде, составляющей от 10 до 20%, например 16,3%, в пересчете на массу всего гранулята, и раствор перемешивают до тех пор, пока он не станет прозрачным. Может использоваться смеситель с перекрещивающимися лопастями, например, при скорости вращения 150-200 об/мин, например 180 об/мин, в течение 10-20 мин, например 15 мин.

Тонкоизмельченную порошкообразную микрокрокристаллическую целлюлозу просеивают, например, с помощью ручного сита или вибрационного сита, снабженного сеткой, имеющей размер отверстий, например, 1600 мкм и диаметр проволоки, например, 500 мкм, в емкость, например, смесителя с большими сдвиговыми усилиями типа Collette Gral® 10.

Порошок подвергают мокрой грануляции в смесителе с большими сдвиговыми усилиями при положении регулятора смесителя I и положении регулятора ножа I вместе с водным раствором лекарственной субстанции (жидкость для грануляции), которую добавляют со скоростью 0,5-1 л/мин, например 0,75 л/мин.

Сосуд для растворения (используемый для приготовления жидкости для грануляции) промывают очищенной водой и промывочную жидкость добавляют в смеситель при положении регулятора смесителя I и положении регулятора ножа I со скоростью 0,5-1 л/мин, например 0,75 л/мин.

Затем регулятор ножа переводят в положение II и осуществляют перемешивание в течение приблизительно 1 мин. Прекращают процесс грануляции и очищают стенку сосуда смесителя типа Collette Gral^®. Мокрый гранулят перемешивают в течение еще одной минуты при положении регулятора смесителя I и положении регулятора ножа II.

Затем мокрый гранулят сушат, например, путем его переноса из смесителя с большими сдвиговыми усилиями в сушильный чан с псевдоожиженным слоем, и подводят воздух с температурой на входе от 40 до 60°С, например 50°С, до достижения величины ПП (потеря плотности), равной 2,5-5,0% (соответствующей температуре продукта приблизительно 31°С).

Затем высушенный гранулят размалывают, например, пропуская его через вибратор, снабженный ситом (например, с размером отверстий 800 мкм и диаметром проволоки 320 мкм), в конейнер смесителя со свободным перемешиванием (например, типа Turbula^® T10A).

Б. Приготовление смеси для таблеток

Ингредиенты

- гидроксипропилметилцеллюлоза К100М,

- микрокристаллическая целлюлоза, например гранулированный порошок,

- высокодисперсный диоксид кремния.

Микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) в виде гранулированного порошка, гидроксипропилметилцеллюлозу и высокодисперсный диоксид кремния можно перемешивать вручную в пластиковой емкости или в смесителе со свободным перемешиванием в течение приблизительно 2 мин. Диоксид кремния может быть диспергирован в ГПМЦ и МКЦ для уменьшения любого обеспыливания на следующей стадии просеивания.

Предварительную смесь можно просеять, пропуская ее через сито (или вибрационное сито). Используемый размер отверстий может составлять, например, 800 мкм, а диаметр проволоки - 320 мкм.

Сухую предварительную смесь можно переносить в сосуд смесителя со свободным перемешиванием (например, типа Turbula^® Т10А) и смешивать с гранулятом в течение 100 оборотов, например, при скорости 20 об/мин в течение 5 мин.

Стеарат магния можно предварительно смешивать вручную приблизительно с 10 частями сухой предварительной смеси в пластиковом мешке или в смесителе со свободным перемешиванием в течение приблизительно 2 мин. Стеарат магния можно диспергировать для того, чтобы избежать какой-либо повторной агломерации после последующей стадии просеивания.

Предварительную смесь можно просеивать, например, путем пропускания ее вручную через сито (или вибрационное сито). Используемый размер отверстий может составлять, например, 800 мкм, а диаметр проволоки - 320 мкм.

Сухую предварительную смесь, содержащую стеарат магния, переносят, например, в сосуд смесителя со свободным перемешиванием (например, типа Turbula^® T10A), содержащий остаток предварительной смеси, и всю смесь для таблеток смешивают с гранулятом в течение 100 оборотов, например, при скорости 20 об/мин в течение 5 мин.

В. Таблетирование

Таблетки формуют путем прессования, например, с помощью таблетирующей машины с одним эксцентрическим пуансоном (например, типа Comprex®) или роторного таблетировочного пресса (например, типа Betapress^®, Korsch^® PH250) с использованием, например, пуансонов диаметром 6 мм (круглых, выпуклых, со скошенными углами).

Примеры первого компонента, не ограничивающие объем изобретения, которые можно приготавливать согласно описанному выше процессу, приведены в следующей таблице:

Композиция №	1	2	3
ривастигмин бта (мг)	7,2	7,2	7,2
микрокристаллическая целлюлоза в виде тонкоизмельченного порошка (мг)	25,95	25,95	25,95
гидроксипропилметилцеллюлоза К100М (мг)	18,75	22,50	30,05
микрокристаллическая целлюлоза в виде гранулированного порошка (мг)	22,35	18,60	11,05
стеарат магния (мг)	0,375	0,375	0,375
высокодисперсный диоксид кремния (мг)	0,375	0,375	0,375
общая масса	75 мг	75 мг	75 мг

Композиции № 1, 2 и 3 при растворении в воде характеризуются следующим профилем высвобождения:

Композиция 1:

Время (мин)	30	60	120	180	240	300	360	420	480
Высвобождение лекарства (%)	29,3	42,6	60,5	73,3	82,6	89,4	93,5	96,4	97,8

Композиция 2:

Время (мин)	30	60	120	180	240	300	360	420	480
Высвобождение лекарства (%)	33	51,9	72,6	84,5	92,3	96,8	98,9	99,9	100

Композиция 3:

Время (мин)	30	60	120	180	240	300	360	420	480
Высвобождение лекарства (%)	32,1	46	64,3	77.6	85,5	91,7	95,1	97,2	97,8

Пример 2: Первый компонент в форме частиц с покрытием

Протокол приготовления раствора для нанесения пленки приведен ниже. Не ограничивающий объем изобретения пример композиции, приготовленной согласно этому протоколу, служит для пояснения изобретения.

А. Ингредиенты:

Ингредиенты, необходимые для приготовления растворов для нанесения пленки, приведены в следующей таблице:

Ингредиент	Комментарий	Поставщик
ривастигмин бта	битартрат ривастигмина	Novartis
Нонпарелли	сахарные шарики диаметром 0,85-1,0 мм (USP)	H.G. Werner
ГПМ-целлюлоза 3	Гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 3 сП	Shin-Etsu Chemicals Co. Ltd.
Этилцеллюлоза N10	этилцеллюлоза N10	Dow Chemicals Company
ГПМ-целлюлоза 5	Гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 5 сП	Dow Chemicals Company
аэросил 200	высокодисперсный диоксид кремния	Degussa AG
стеарат магния	-	FACI SRL
твердые желатиновые капсулы	размер 3, крышка + корпус: ярко-желтые, непрозрачные, тип CONISNAP 6 с выемкой	Capsulgel N.V.

Б. Получение раствора для нанесения пленки

Проценты (%) даны в пересчете на массу полученного раствора (на количество очищенной воды для 1, 2 и 3).

1. Приготовление водного раствора ГПМЦ (5%)

ГПМЦ с вязкостью 3 сП диспергируют в очищенной воде при перемешивании в течение приблизительно 2 мин в сосуде из нержавеющей стали в смесителе с перекрещивающимися лопастями при 500 об/мин. Раствор перемешивают при 250 об/мин до тех пор, пока он не станет прозрачным (30 мин). Полученному раствору дают выстояться в течение 12 ч в сосуде из нержавеющей стали.

2. Приготовление водного раствора для нанесения пленки, включающего ривастигмин/ГПМЦ

Ривастигмин бта (15-25%) растворяют при перемешивании в растворе ГПМЦ (3-5%) (раствор ривастигмин/ГПМЦ). Полученный раствор перемешивают (приблизительно в течение 15 мин) в сосуде из нержавеющей стали до тех пор, пока он не станет прозрачным (скорость вращения смесителя с перекрещивающимися лопастями: 250 об/мин). Затем диспергируют диоксид кремния (1-3%) в растворе ривастигмин/ГПМЦ, находящемся в сосуде из нержавеющей стали (скорость вращения смесителя с перекрещивающимися лопастями: 250 об/мин). Полученный раствор перемешивают в течение приблизительно 10 мин. При необходимости диоксид кремния можно диспергировать в 2 частях раствора ривастигмин/ГПМЦ с помощью ступки и пестика перед добавлением остальной части раствора.

3. Приготовление водного раствора для нанесения пленки, включающего ГПМЦ

В растворе ГПМЦ с вязкостью 3 сП (3-7%), находящемся в сосуде из нержавеющей стали (скорость вращения смесителя с перекрещивающимися лопастями: 250 об/мин), диспергируют диоксид кремния (1,5-3%). Раствор перемешивают в течение приблизительно 10 мин. При необходимости диоксид кремния можно диспергировать в 2 частях раствора ривастигмин/ГПМЦ с помощью ступки и пестика перед добавлением остальной части раствора.

4. Приготовление органического растворителя

В сосуде из нержавеющей стали (скорость вращения смесителя с перекрещивающимися лопастями: 250 об/мин) смешивают в течение приблизительно 2 мин 94 мас.%-ный этанол и ацетон (см. пропорции в разделе 5).

5. Приготовление органического раствора для нанесения полимерной пленки

Этилцеллюлозу N10 (5-10%) и ГПМЦ с вязкостью 5 сП (0,5-2%) диспергируют в сосуде из нержавеющей стали при перемешивании в течение приблизительно 1 мин в органическом растворителе (ацетон (45-65%) и 94%-ный этанол (35-45%)) в смесителе с перекрещивающимися лопастями со скоростью 500 об/мин и затем перемешивают в сосуде из нержавеющей стали до получения прозрачного раствора в течение приблизительно 30 мин (250 об/мин). Раствору дают выстояться в течение 12 ч.

В. Нанесение покрытия

1. Водное покрытие

Сушилку с кипящим слоем типа Glatt WST 5 (загрузка: приблизительно 1,5 кг) настраивают на требуемую температуру входящего воздуха (60°С) и скорость разбрызгивания 15 г/мин (давление: 2,5 бар) путем вариации перистальтического давления с помощью силиконовой трубки (внутренний диаметр 4,0 мм). Используют колонку типа Wuster (6 дюймов) с двойным соплом (диаметром 1,0-1,2 мм), расположенным в центре основной пластины, которая осуществляет разбрызгивание с помощью струи воздуха, предварительно нагретого до 45°С. Добавляют нонпарелли и поступление воздуха регулируют так, чтобы осуществлять осторожное псевдоожижение нонпареллей при поступлении воздуха со скоростью приблизительно 325 м /ч. Затем раствор ривастигмин/ГПМЦ, полученный на стадии А, сразу распыляют для того, чтобы минимизировать истирание нонпареллями сосуда, сделанного не из нержавеющей стали. Температура продукта составляет приблизительно 45°С.

Затем сосуд из нержавеющей стали и силиконовые трубки промывают раствором ГПМЦ с вязкостью 3 сП (приблизительно 25 г). Для нанесения защитного покрытия разбрызгивают водный раствор ГПМЦ (сначала промывочную жидкость, а затем остальную часть раствора ГПМЦ). После этого промывают сосуд из нержавеющей стали и силиконовые трубки очищенной водой (приблизительно 25 г) и разбрызгивают промывочную воду.

2. Органическое покрытие

Сушилку с кипящим слоем типа Glatt WST 5 (загрузка: приблизительно 1,5 кг) настраивают на требуемую температуру входящего воздуха (50°С) и скорость разбрызгивания 25 г/мин (давление: 2,5 бар) путем вариации перистальтического давления с помощью силиконовой трубки (внутренний диаметр 4,0 мм). Используют колонку типа Wuster (6 дюймов) с двойным соплом (диаметром 1,0-1,2 мм), расположенным в центре основной пластины, которая осуществляет разбрызгивание с помощью струи воздуха. Органический растворитель разбрызгивают для удаления остатка очищенной воды из трубопроводной системы и сопл (для предотвращения кристаллизации этилцеллюлозы (органического раствора для полимерной пленки) в трубках). Температура продукта составляет приблизительно 40°С.

Затем разбрызгивают раствор для получения органической полимерной пленки. Сосуд из нержавеющей стали и силиконовые трубки промывают приблизительно 50 г органического растворителя этанол/ацетон и разбрызгивают промывочную жидкость. Нонпарелли с нанесенным покрытием сушат при температуре воздуха на входе 50°С до тех пор, пока температура продукта не увеличится на 2°С.

Нонпарелли с нанесенным покрытием сушат вручную в полочной сушилке типа Waldner (температура воздуха на входе 30°С) в течение 6 ч для удаления остатка органического растворителя из покрытия и пропускают через сито (размер отверстий 1250 мкм, диаметр проволоки 400 мкм) для удаления агломератов.

3. Приготовление смеси для заполнения капсул

Стеарат магния вручную пропускают через сито с размером отверстий 800 мкм и диаметром проволоки 320 мкм. Затем просеянный стеарат магния смешивают в смесителе со свободным смешением (типа Tubula 101) с пеллетами с нанесенным покрытием в течение 5 мин при 20 об/мин, т.е. в течение 100 оборотов.

4. Заполнение капсул

Смесью для заполнения капсул заполняют твердые желатиновые капсулы (типа CONI-SNAP 6 с выемкой, размер 3) с использованием автоматического устройства для заполнения капсул (типа Zanasi LZ 5). Номинальная масса наполнителя указана выше.

Параметры процесса следующие:

скорость: 3000 НК/ч;

дозатор/поршень:

- размер №4,

- высота: 12-14 мм

разрежение (вакуум): 0,7 бар,

сырьевой бункер: нет.

Г. Приготовление композиции на основе EXELON MR BID 4.5 мг НКР

Композицию приготавливают согласно описанному выше процессу. Ингредиенты указаны в приведенной ниже таблице.

Фаза	Ингредиенты	Масса (мг)	Общая масса (мг)
водный раствор лекарственной субстанции/полимера1,3 (загрузка лекарственной субстанции)	ривастигмин бта	7,20	7.20
	гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 3 сП	1,50	1,50
	высокодисперсный диоксид кремния	0,75	0,75
очищенная вода	28,50	28,50
водный раствор полимера1,3 (защитное покрытие)	гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 3 сП	1,5	1,5
	высокодисперсный диоксид кремния	0,75	0,75
очищенная вода	28,50	28,50
органический раствор полимера2,3 (диффузионное покрытие)	этилцеллюлоза N10	4,05	7,35
	гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 5 сП	0,45	3,15
	94 мас.%-ный этанол	16,20	37,80
ацетон	24,30	56,70
1 5%-ный раствор ГПМЦ 2 10%-ный раствор полимер/органический растворитель (60% ацетона, 40% этанола (94 мас.%-ного)) 3 5%-ный избыток (с учетом потери при разбрызгивании)

Композиция для капсулы Exelon MR BID 4,5 мг НКР

общее количество пленки (в % от теоретического содержимого капсулы (150 мг))	3,0
диффузионное покрытие (этилцеллюлоза:гидроксипропилметилцеллюлоза)	90:10	70:30
фаза	ингредиент	I)	II)
ядро	нонпарелли (плацебо)	134,40	129,15
покрытие 1 (загрузка лекарственной субстанции)	ривастигмин бта	7,20	7,20
	гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 3 сП	1,50	1,50
высокодисперсный диоксид кремния	0,75	0,75
покрытие 2 (защитное покрытие)	гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 3 сП	1,50	1,50
высокодисперсный диоксид кремния	0,75	0,75
покрытие 3 (диффузионное покрытие)	этилцеллюлоза N10	4,05	7,35
гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 5 сП	0,45	3,15
замасливатель	стеарат магния	0,15	0,15
общая масса наполнителя		150,75	151,50
Капсулы	CONISNAP размер 3	49,00	49,00
всего (мг)		199,5	200,50

Получают следующие профили высвобождения

Время (мин)		30	60	120	180	240	300	360	420	480
Высвобождение лекарства (% в 0,1 HCl)	I)	32,5	55,1	76,4	84,1	88,0	90,6	92,4	93,8	94,9
	II)	15,5	36,3	61,2	72,9	79,7	83,4	86,5	89,1	90,6

Д. Величины доз:

Для всех величин доз используют одинаковые нонпарелли с покрытием (с одинаковой загрузкой лекарственной субстанцией). Различные величины доз (1,5-9 мг) получают путем вариации массы наполнителя капсулы, как это указано в приведенной ниже таблице.

Величина дозы	Масса наполнителя капсулы (прибл.)	Размер капсулы
1,5 мг	50 мг	4
3,0 мг	100 мг	3
4,5 мг	150 мг	3
6,0 мг	200 мг	2
9,0 мг	300 мг	2

Для величин доз 6,0 мг, 3,0 мг и 1,5 мг при необходимости можно добавлять нонпарелли в качестве плацебо для того, чтобы оптимизировать степень заполнения капсул.

Пример 3: Первый компонент в форме пеллетов с покрытием

А. Ингредиенты:

- битартрат ривастигмина,

- микрокристаллическая целлюлоза Avicel^® PH-101 (фирма FMC Corporation, Филадельфия, США),

- лактоза 200 меш (фирма DMV, Бегел, Нидерланды),

- этилцеллюлоза N10 (фирма Dow Chemicals Company, США),

- гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 5 сП (фирма Dow Chemicals Company, США),

- стеарат магния,

- твердые желатиновые капсулы: размер 3, крышка+корпус: ярко-желтые непрозрачные, CONISNAP^® 6 с выемкой (фирма Capsugel N.V.).

Необходимые количества ингредиентов указаны в описании протокола или приведены ниже в разделе Ж.

Б. Приготовление растворов лекарства и растворов для нанесения пленочного покрытия

Указанные в разделах 1, 2 и 3 проценты представляют собой мас.% в пересчете на массу полученного раствора.

1. Приготовление водного раствора ривастигмина

Ривастигмин растворяют при перемешивании в воде, например, в сосуде из нержавеющей стали, и раствор перемешивают, например, в смесителе с перекрещивающимися лопастями в течение приблизительно 15 мин при 250 об/мин до тех пор, пока он не станет прозрачным. Количество воды составляет приблизительно 39% в пересчете на сухую массу ядра, которое приготавливают согласно описанному ниже методу.

2. Приготовление органического растворителя

Этанол (94 мас.%-ный) и ацетон смешивают (ацетон (60%)/94%-ный этанол (40%)) в течение приблизительно 2 мин в сосуде из нержавеющей стали (скорость вращения смесителя с перекрещивающимися лопастями: 250 об/мин).

3. Приготовление органического раствора для нанесения полимерной пленки

Этилцеллюлозу N10 (8%) и ГПМЦ с вязкостью 5 сП (2%) диспергируют в органическом растворителе (90%) путем перемешивания в течение приблизительно 1 мин в сосуде из нержавеющей стали смесителя с перекрещивающимися лопастями (при скорости 500 об/мин). Раствор перемешивают до тех пор, пока он не станет прозрачным, в течение приблизительно 30 мин (при скорости 250 об/мин), например, в сосуде из нержавеющей стали. Раствору дают выстояться в течение 12 ч.

В. Приготовление пеллетов

Лактозу и Avicel^® загружают в смеситель типа Collette Gral® (10 или 25 л) и перемешивают в течение 2 мин (медленная скорость вращения, медленная скорость вращения ножа). К смеси Avicel и лактозы, находящейся в смесителе типа Collette Gral^®, добавляют раствор ривастигмина при низкой скорости вращения (нож отключен). После внесения раствора лекарства в смеситель типа Collette Gral^® в этот же сосуд заливают дополнительное количество воды для промывки. Количество дополнительной воды составляет 18,5% в пересчете на сухую массу ядра. Это дополнительное количество воды вносят в указанную выше смесь при вращении с небольшой скоростью (нож отключен).

Приготовленную как описано выше смесь гранулируют в смесителе типа Collette Gral^® в течение 15 мин (низкая скорость вращения, нож отключен). Машину останавливают через 5-минутные интервалы времени и очищают путем соскабливания продукта с стенки сосуда. В последние две или три минуты включают нож с малой скоростью вращения. Полученную таким образом влажную массу экструдируют в виде тонких нитей (параметры: экструдер со сдвоенными шнеками типа Gabler®, размер отверстий сита: 1 мм, скорость вращения шнеков: 50 об/мин, регулировочное положение дозатора машины: 1,8, давление на выдавливаемую массу: 10 бар).

Экструдированную массу подвергают сфероидизации, т.е. превращают в пеллеты порциями по 3 кг (параметры: сфероидизатор типа Wyss Pharmex^®, загрузка сфероидизатора: 3 кг, скорость вращения: 870 об/мин, время сфероидизации: 6 мин).

Влажные пеллеты сушат (параметры: сушилка с кипящим слоем типа Aeromatic^®, температура воздуха на входе: 60°С, температура на выходе: 47-49°С, сушка до достижения LOD (потеря при сушке) 2,5-3,0%).

Высушенные пеллеты просеивают вручную для удаления агломератов. Весь продукт, пропущенный через сито, собирают для нанесения покрытия (размер отверстий сита: 1600 мкм).

Г. Покрытие

1. Органическое покрытие

Сушилку с кипящим слоем типа Glatt^® WST 5 (величина загузки: 1,5 кг) регулируют для достижения температуры воздуха на входе 50°С при объемном расходе 235 м³/ч и скорости рзабрызгивания 25 г/мин (давление: 2,5 бар) путем вариации шлангового насоса с силиконовой трубкой (внутренний диаметр 4,0 мм). Используют колонку типа Wurster (6 дюймов), снабженную двойной распылительной насадкой (диаметром 1,0-1,2 мм), расположенной в центре базовой пластины, которая осуществляет разбрызгивание с помощью подводимого потока воздуха. Разбрызгивают органический растворитель для удаления остатка очищенной воды из системы трубопроводов и сопл (насадков) (для того чтобы предотвратить кристаллизацию этилцеллюлозы (органического раствора для нанесения полимерной пленки) в трубках). Температура продукта составляет приблизительно 40°С.

После этого разбрызгивают органический раствор для нанесения полимерной пленки. Сосуд из нержавеющей стали и силиконовые трубки промывают приблизительно 50 г органического растворителя этанол/ацетон и разбрызгивают промывочную жидкость. Затем пеллеты с нанесенным покрытием сушат при температуре воздуха на входе 50°С до тех пор, пока температура продукта не повысится на 2°С.

Пеллеты с нанесенным покрытием сушат вручную в полочной сушилке типа Waldner® HW 15/2N (температура воздуха на входе: 30°С) в течение 6 ч для удаления всех остатков органического растворителя из покрытия и затем пропускают через сито (размер отверстий сита 1600 мкм и диаметр проволоки 400 мкм) для удаления агломератов.

Д. Приготовление смеси для заполнения капсул:

Стеарат магния пропускают через сито с размером отверстий 800 мкм и диаметром проволоки 320 мкм. Затем просеянный стеарат магния смешивают с пеллетами с нанесенным покрытием в смесителе со свободным перемешиванием (типа Turbula^® 101) при скорости 20 об/мин в течение 5 мин, т.е. в течение 100 оборотов.

Е. Заполнение капсул

Смесью для заполнения капсул наполняют пустые оболочки твердых желатиновых капсул (CONI-SNAP® 6 с выемкой, размер 3) с помощью автоматического устройства для заполнения капсул (типа Zanasi^® LZ 5). Номинальная масса наполнителя указана выше (параметры процесса: скорость: 3000 НК/ч, дозатор/поршень; размер №4 и высота: 12-14 мм, вакуум: 0,7 бар, бункерное загрузочное устройство: не используется).

Ж. Композиция Exelon MR BID 4.5 мг НКР

Композицию приготавливают согласно описанному выше методу.

Общее количество пленочного покрытия (в % от теоретического содержимого капсулы (150 мг)) - 3,0.

Диффузионное покрытие (этилцеллюлоза:гидроксипропилметилцеллюлоза) 80:20.

Фаза	Ингредиент	масса (мг)
ядро	ривастигмин бта	7,20
	лактоза 200 меш	60,30
микрокристаллическая целлюлоза (Avicel®)	67,5
диффузионное покрытие	этилцеллюлоза N10	3,24
гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 5 сП	0,81
замасливатель	стеарат магния	0,15
общая масса наполнителя		139,20
масса капсулы	CONISNAP® размер 3	49,00
Всего		188,20

Получают следующий профиль высвобождения:

Время (мин)	30	60	120	180	240	300	360	420
Высвобождение лекарства (% в 0,1 н. HCl)	4,2	21,9	57,8	84,8	94,5	97,9	99,4	99,9

3. Величина дозы

Для всех величин доз используют одинаковые пеллеты (с одинаковой лекарственной загрузкой). Различные величины доз (1,5-9 мг) получают путем изменения массы наполнителя капсулы, как это указано ниже в таблице.

Величина дозы	Масса наполнителя капсулы (прибл.)	Размер капсулы
1,5 мг	46,4 мг	4
3,0 мг	92,8 мг	3
4,5 мг	139,2мг	3
6,0 мг	185,6 мг	2
9,0мг	278,4 мг	2

Для величин доз 6,0 мг, 3,0 мг и 1,5 мг при необходимости можно добавлять плацебо для пеллетов, чтобы оптимизировать степень наполнения капсул.

Приготовление второго компонента

Второй компонент можно приготавливать обычным образом путем смешения ингредиентов, например, для получения частиц или пеллетов с покрытием, как это описано для первого компонента, и затем путем нанесения одного или нескольких пленочных покрытий, как это описано выше.

Пример 4: Второй компонент в форме матриксной таблетки, имеющей покрытие, состоящее из одной пленки

На второй компонент, содержащий 4,8 мг ривастигмина бта в качестве ривастигмина в прессованном ядре, например в прессованной таблетке, наносят соответствующее пленочное покрытие. Эта система, из которой ривастигмин высвобождается через определенное время после помещения в водную среду, можно получать следующим образом:

А. Приготовление ядра:

Продукт для 5000 ядер готовят следующим образом. 24 г ривастигмина бта растворяют в 1000 г очищенной воды. В смеситель, соединенный с гранулятором, например, типа Diosana^®, загружают 400 г полипласдона (сшитого поливинилполипирролидона) и 221 г хлорида натрия. Смесь перемешивают в течение 5 мин, к этой смеси медленно добавляют раствор ривастигмина бта и продвергают мокрой грануляции. Затем влажную массу пропускают через сито с размером отверстий 2 мм и сушат в сушилке с кипящим слоем при 60°С. После сушки гранулы пропускают через сито с размером отверстий 1 мм. Гранулы взвешивают и смешивают с соответствующим количеством силикагеля, например, Aerosil 200^®, и микрокристаллической целлюлозой в течение 20 мин в барабанном смесителе (смеситель типа Turbula^®) и прессуют, получая как указано выше, ядра общей массой 178 мг каждое. Для этой цели можно использовать таблетировочный пресс с только одним пуансоном, например, типа Kilian ЕКО^®, например, с вогнутым пуансоном диаметром 8 мм (R=12).

Б. Приготовление лака для пленки:

На 4000 прессованных ядер наносят покрытие из полупроницаемой пленки (или мембраны), имеющей приведенный ниже состав, с использованием метода псевдоожиженного слоя в потоке воздуха, например, в устройстве типа Glatt-wurster:

ацетат целлюлозы, содержащий 32% ацетила	139,5 г
ацетат целлюлозы, содержащий 39,8% ацетила	145,5 г
гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)	15,0 г
метиленхлорид	6750 г
метанол	750 г

Пленочное покрытие (полупроницаемое мембранное покрытие) наносят с помощью указанного выше органического лака, содержащего 4% составляющих твердой пленки в смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида и метанола. Следует отметить, что вместо метиленхлорида/метанола можно использовать другую смесь растворителей, такую как ацетон/спирт/вода.

На ядра наносят слои пленки различной толщины, т.е. различной массы, например, приблизительно 55 мг/ядро, 70 мг/ядро, 80 мг/ядро или более, обеспечивающие времена задержки, например, 3-4, 5-6 или 7-8 ч, и сушат в потоке воздуха в сушилке с кипящим слоем в течение 48 ч при 40°С.

В. Композиции

1. Ингредиенты	Количество/таблетку (мг)
полипласдон-XL или кроссповидон	80,0
коллоидный диоксид кремния	5,0
хлорид натрия	44,2
ривастигмин бта	4,8
полипласдон-XL или кроссповидон	20,0
Avicel PH 102	23,0
стеарат магния	1,0
масса ядра	178,0
ацетат целлюлозы Е320	25,52
ацетат целлюлозы 398-10	26,74
ГПМЦ 603	2,74
общая масса	233,0
2. Ингредиенты	Количество/таблетку (мг)
полипласдон-XL или кроссповидон	80,0
коллоидный диоксид кремния	5,0
хлорид натрия	44,2
ривастигмин бта	4,8
полипласдон-XL или кроссповидон	20,0
Avicel PH 102	23,0
стеарат магния	1,0
масса ядра	178,0
ацетат целлюлозы Е320	32,48
ацетат целлюлозы 398-10	34,03
ГПМЦ 603	3,49
общая масса	248,0

Г. Определение профиля высвобождения ривастигмина:

Описанные выше таблетки с пленочным покрытием, имеющие две пленки различной толщины (покрытые пленкой, имеющей различную массу), помещают в химический стакан, содержащий 200 мл деионизированной (обессоленной) воды при 37°С и определяют время, необходимое для разрыва пленки (полупроницаемой мембраны), для двух типов таблеток. Результаты приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1: Высвобождение лекарства (ВЛ) (%) в воду. 50 об/мин, толщина пленки: 55 мг
Время (мин)	Ячейка 1	Ячейка 2	Ячейка 3	Ячейка 4	Ячейка 5	Ячейка 6
0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
120	0,8	0,7	0,9	0,9	0,7	0,7
150	0,7	0,8	0,7	0,7	0,6	0,7
180	0,7	0,8	0,7	0,7	0,6	0,7
210	53,4	1,4	0,9	0,7	46,9	0,6
240	64,0	64,4	67,0	0,7	57,5	0,7
300	76,6	81,7	89,5	69,8	69,7	82,1
360	83,1	92,2	94,5	77,7	78,4	86,8
Таблица 2: Высвобождение лекарства (ВЛ) (%) в воду. 50 об/мин, толщина пленки: 70 мг
Время (мин)	Ячейка 1	Ячейка 2	Ячейка 3	Ячейка 4	Ячейка 5	Ячейка 6
0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
240	0,6	0,4	0,3	0,3	0,3	0,2
270	0,5	1,0	1,3	0,8	0,5	0,6
300	45,6	0,3	42,9	46,8	0,5	2,2
330	63,7	59,1	61,8	61,0	33,0	45,1
360	72,7	71,2	69,8	70,1	51,2	56,0
420	84,7	84,0	81,6	81,8	65,7	69,5

Пример 5: Второй компонент в форме матриксной таблетки, имеющей покрытие, состоящее из двух пленок

А: Приготовление ядра:

Продукт для 70000 ядер готовят следующим образом. 336 г ривастигмина бта растворяют приблизительно в 6400 г очищенной воды, а 12 г альфа-токоферола растворяют приблизительно в 388 г этанола (в случае БГТ также готовят аналогичный раствор). 6938 г полиплаздона-XL, 1660 г микрокристаллической целлюлозы, 3094 г хлорида натрия (предварительно размолотого) и 350 г коллоидного диоксида кремния (аэросил 200) просеивают через сито с размером отверстий 1600 мкм и вносят в смеситель с большими сдвиговыми усилиями типа Collete Gral объемом 75 л. В смесителе типа Collete Gral сухие порошки смешивают в течение одной минуты при малой скорости вращения и при выключенном ноже. После этого медленно добавляют раствор альфа-токоферола и растворы ривастигмина, при этом смеситель и нож работают с малой скоростью. Для образования гранул добавляют дополнительное количество очищенной воды. После этого смеситель типа Collete Gral включают на 2 мин, осуществляя вращение с медленной скоростью и вращение ножа с большой скоростью. Затем гранулы сушат в сушилке с кипящим слоем при температуре воздуха на входе приблизительно 70°С до достижения потери при сушки, составляющей менее 4%. После этого гранулы просеивают через сито с размером отверстий 800 мкм и смешивают со стеаратом магния (предварительно просеянным) в течение 5 мин в смесителе со свободным перемешиванием. Эту смесь затем прессуют в таблетки по 178 мг, используя продолговатый штамп размером 10×5,2 мм и пригодный таблетирующий пресс.

Б. Пленочное покрытие:

Сначала приготавливают два раствора для двух пленок. 499 г ацетата целлюлозы 398-10, 499 г ацетата целлюлозы 320S и 53 г ГПМЦ с вязкостью 3 сП растворяют в смеси растворителей, содержащей 70% ацетона, 20% этанола и 10% очищенной воды, получая раствор, содержащий 7,5 мас.% твердых ингредиентов. 441 г этилцеллюлозы N 10 и 49 г ГПМЦ с вязкостью 5 сП растворяют в смеси растворителей, содержащей 60% ацетона и 40% этанола, получая раствор, содержащий 5 мас.% твердых ингредиентов. Следует приготавливать на 5% больше раствора для того, чтобы скомпенсировать потерю, происходящую при высыхании распыляемого вещества в процессе нанесения покрытия. На таблетки, полученные согласно описанному выше методу, наносят покрытие в пригодном перфорированном чане для нанесения покрытия путем распыления сначала раствора ацетата целлюлозы, а затем раствора этилцеллюлозы до получения требуемых масс пленок. Можно также использовать и другие системы растворителей, такие как метиленхлорид/метанол.

В. Композиции

Ингредиенты	Количество/таблетку (мг)
ривастигмин бта	4,8	4,8
хлорид натрия	44,2	44,2
AvicelPH 102	23,712	23,712
ПВПП-XL	99,11	99,11
α-токоферол	0,178	0,178
аэросил 200	5,0	5,0
стеарат магния	1,0	1,0
масса ядра	178,0	178,0
ацетат целлюлозы 398-10	7,125	7,125
ацетат целлюлозы Е320	7,125	7,125
ГПМЦ 603	0,750	0,750
этилцеллюлоза N10	4,5	6,3
ГПМЦ с вязкостью 5 сП	0,5	0,7
общая масса	198	200

В приведенной ниже композиции α-токоферол можно заменять на БГТ (бутилированный гидрокситолуол):

Ингредиенты	Количество/таблетку (мг)
ривастигмин бта	4,8
хлорид натрия	44,2
Avicel PH 102	23,0
ПВПП-XL	99,11
БГТ	0,890
аэросил 200	5,0
стеарат магния	1,0
масса ядра	178,0
ацетат целлюлозы 398-10	9,5
ацетат целлюлозы Е320	9,5
ГПМЦ 603	1,0
этилцеллюлоза N10	2,7
ГПМЦ с вязкостью 5 сП	0,3
общая масса	201

Г: Определение профиля высвобождения ривастигмина:

Таблица 1: Высвобождение лекарства ВЛ (%) в воду, при 50 об/мин, продолговатые таблетки (приблизительный размер 10.25 мм × 5.5 мм × 4.80-4.85 мм)
Время (мин)	Ячейка 1	Ячейка 2	Ячейка 3	Ячейка 4	Ячейка 5	Ячейка б
240	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
300	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
360	58,1	0,0	0,0	59,8	0,0	0,0
420	89,6	62,4	58,9	83,4	0,0	60,6
480	92,0	96,0	85,4	97,2	97,1	85,5
540	99,0	97,9	95,2	100,9	95,8	97,6
600	99,4	100,2	102,7	101,0	100,2	99,9
660	100,4	100,9	103,0	102,3	102,1	102,5
720	102,1	101,8	103,2	99,4	104,2	101,6
Таблица 2: Высвобождение лекарства ВЛ (%) в воду, при 50 об/мин, круглые таблетки (приблизительный размер 8.57 мм × 5.58 мм)
Время (мин)	Ячейка 1	Ячейка 2	Ячейка 3	Ячейка 4	Ячейка 5	Ячейка 6
240	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
300	0,0	0,0	0,0	0,0	96,5	0,0
360	92,5	0,0	0,0	0,0	99.4	0,0
420	100,9	0,0	0,0	0,0	99,8	0,0
480	101,6	89,5	0,0	0,0	100,3	0,0
540	101,5	98,0	0,0	0,0	100,2	88,7
600	100,9	100,1	94,4	0,0	99,4	97,0
660	101,7	101,7	100,1	0,0	98,8	101,0
720	102,1	100,7	101,8	76,2	99,2	102,1

Пример 6: Композиция, из которой высвобождение происходит в виде двух импульсов (в мг/таблетку)

Первый компонент
ривастигмин бта	4,8
микрокристаллическая порошкообразная целлюлоза	17,30
ГПМС 100000 сП	30,05
микрокристаллическая порошкообразная целлюлоза	22,10
стеарат магния	0,375
аэросил 200	0,375
масса ядра	178,0
Второй компонент
ривастигмин бта	4,8
хлорид натрия	44,2
Avicel PH 102	23,69
ПВПП-XL	99,11
токоферол	0,18
аэросил 200	5,02
стеарат магния	1,0

Покрытие

Первое покрытие
ацетат целлюлозы 398-10	7,125
ацетат целлюлозы Е320	7.125
ГПМЦ 603	0,75
Второе покрытие
этилцеллюлоза	7.8
ГПМЦ	0,3

Пример 7: Заполнение капсул

Смесью для заполнения капсул, содержащей первый и второй компоненты вместе (или при необходимости по отдельности), заполняют с помощью автоматического устройства для заполнения капсул (типа Zanasi^® LZ 5) пустые оболочки твердых желатиновых капсул (типа CONISNAP® 6 с выемкой, размер 3). Номинальная масса наполнителя приведена выше. Параметры процесса следующие:

скорость: 3000 НК/ч;

дозатор/поршень:

- размер: №4,

- высота: 12-14 мм,

вакуум: 0,7 бар,

сырьевой бункер: отсутствует.

1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением для перорального применения, включающая ядро, содержащее ривастигмин в качестве фармацевтически активного агента, и покрытие, включающее внутреннюю пленку и внешнюю пленку, где внутренняя пленка включает ацетат целлюлозы и является проницаемой для воды и общей воды организма и препятствующей растворению ривастигмина из ядра, а внешняя пленка включает этилцеллюлозу и является проницаемой для воды и общей воды организма.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где пленка имеет толщину от 50 до 800 мкм.

3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, где из ядра высвобождается эффективная доза действующего вещества в течение 6-12 ч после приема внутрь.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, содержащая первый компонент, включающий первую дозу ривастигмина, где при контакте с водой или общей водой организма от 70 до 95% от этой дозы высвобождается в воду в течение от 3 до 4 ч, и второй компонент, включающий вторую дозу ривастигмина, где активный агент высвобождается в течение времени от 6 до 12 ч после приема внутрь.

5. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением для перорального применения, предназначенная для лечения пациентов, страдающих деменцией типа Альцгеймера от малой до средней тяжести, включающая ядро, содержащее ривастигмин в качестве фармацевтического действующего вещества, и покрытие, где покрытие включает внутреннюю пленку и внешнюю пленку, где внутренняя пленка включает ацетат целлюлозы и является проницаемой для воды и общей воды организма и препятствующей растворению ривастигмина из ядра, а внешняя пленка включает этилцеллюлозу и является проницаемой для воды и общей воды организма.