Модуляторы аденозиновых рецепторов

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции, стимулирующей аденозиновый рецептор и содержащей одно или несколько соединений формулы I, а также новых соединений формулы II. Композиция обеспечивает эффективную модуляцию аденозиновой системы. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы

в которой

А означает связь, -S-, -N(R)-, -(СН₂)₂-, -СН=СН-, -С≡С- или -О-,

X/Y независимо друг от друга означают -N= либо =N-, -CH= либо =СН-,

-С(циано)= либо =С(циано)- или -C[C(S)-NH₂]= либо =C[C(S)-NH₂]-, при этом по меньшей мере один из Х и Y представляет собой азот,

R¹ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, галоген, цианогруппу, циклоалкил или одну из следующих групп:

-(СН₂)_n-С(O)O-(низш.)алкил,

-(СН₂)_n-С(O)O-(низш.)алкилфенил,

-(СН₂)_n-NH-С(O)O-(низш.)алкилфенил,

-(СН₂)_n-O-(низш.)алкил,

-(СН₂)_n-O-фенил,

-(СН₂)_n-NH-фенил,

-(СН₂)_n-фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкила, CF₃-(низш.)алкенила, галогена, CF₃, OCF₃, аминогруппы, -(CH₂)_n-N-ди-(низш.)алкила, -С(O)NH-(низш.)алкила и -S(O)₂-(низш.)алкила,

-(СН₂)_n-морфолинил,

-(СН₂)_n-аминогруппу, необязательно замещенную (низш.)алкилом или бензилом,

-(СН₂)_n-пиперидин-1-ил либо -(СН₂)_n-пиперидин-3-ил, которые необязательно замещены (низш.)алкилом,

-(СН₂)_n-пиридин-2-ил, -(СН₂)_n-пиридин-3-ил либо -(СН₂)_n-пиридин-4-ил, которые необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из (низш.)алкила, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, CF₃ и -OC(O)N(R)₂,

-(СН₂)_n-NH-пиридин-2-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном,

-(СН₂)_n-пиперазин-4-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, фенилом или карбонилфенилом,

-(СН₂)_n-фенил-ОС(O)фенил, необязательно замещенный галогеном, группу

-(СН₂)_n-S-фенил либо -(СН₂)_n-S(O)₂-фенил,

-(СН₂)_n-3-(низш.)алкил,

-(СН₂)_n(СН=СН)_m-фенил,

-(СН₂)_n(СН≡СН)_m-фенил,

-(СН₂)_n-NH-циклоалкил,

-(СН₂)_nNH-фенил, необязательно замещенный аминогруппой или нитрогруппой,

-(СН₂)_n-тетрагидропиран-4-ил,

-(СН₂)_n-хинолин-2-ил,

-(СН₂)_n-нафтил либо -(СН₂)_n-NH-нафтил,

-(СН₂)_n-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил,

-(СН₂)_n-бензо[1,3]диоксолил,

-(СН₂)_n-NH-S(O)₂-фенил, необязательно замещенный галогеном,

-(СН₂)_n-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или

-(СН₂)_n-фуранил,

R² означает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -С(O)-(низш.)алкил, -С(O)O-(низш.)алкил, -С(O)O-(низш.)алкилфенил, (низш.)алкинилфенил, (низш.)алкенил-С(O)O-(низш.)алкил, (низш.)алкенилцианогруппу или фенил, необязательно замещенный галогеном,

R³ означает (низш.)алкил или фенил, который необязательно замещен (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном, или означает тиен-2-ил либо фур-2-ил, который необязательно замещен (низш.)алкилом, S-(низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, -С(O)O-(низш.)алкилом, -С(=СН₂)-O-(низш.)алкилом, -(СН₂)_n-галогеном, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F, или означает 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, пиразин-2-ил, -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, -S-(СН₂)_n-пиридил или пиразол-1-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном,

R⁴/R⁵ независимо друг от друга означают водород, -СО-(СН₂)_n-фенил, необязательно замещенный галогеном или -СН₂N(R)(CH₂)_n-(низш.)алкилом, фенил, необязательно замещенный (низш.)алкоксигруппой, или -С(O)-фенил,

R означает водород или (низш.)алкил или

А и R² совместно с двумя атомами углерода могут представлять собой группу

n означает 0, 1, 2, 3 или 4 и

m означает 1 или 2,

и их фармацевтически приемлемых солей.

Некоторые из соединений формулы I известны и описаны в следующих публикациях:

- Tetrahedron Let., cc.247-250 (1969), где описано использование таких соединений в качестве промежуточных продуктов,

- Journal fur prakt. Chemie, 320, cc.576-584 (1978), где описан синтез этих соединений,

- Synthesis, cc.402-404 (1983), где описано использование таких соединений в качестве промежуточных продуктов,

- Journ. of Heterocycl. Chem, 24, cc.1305-1307 (1987), где описан синтез этих соединений,

- Heterocycles, 36, cc.2281-2290 (1993), где описано применение этих соединений для лечения СПИДа,

- ЕР 806418, где описано применение этих соединений для лечения ротавирусных заболеваний и острого гастроэнтерита,

- JP 08134044, где описано применение этих соединений в качестве противовирусного средства, и

- DE 2459629, где описано применение этих соединений в качестве гипотензивного и болеутоляющего средства.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются лигандами аденозиновых рецепторов и поэтому пригодны для лечения заболеваний, в основе которых лежит модуляция аденозиновой системы.

Аденозин модулирует широкий спектр физиологических функций, взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Впервые возможность использования аденозиновых рецепторов в качестве объектов для воздействия на них лекарственных средств была описана в 1982 г. Аденозин по своей структуре и особенностям метаболизма близок к таким биоактивным нуклеотидам, как аденозинтрифосфат (АТФ), аденозиндифосфат (АДФ), аденозинмонофосфат (АМФ) и циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), а также к биохимическому метилирующему агенту S-аденозил-L-метионину (SAM) и помимо этого по структуре близок к коферментам НАД, ФАД и коферменту А, а также к РНК. Аденозин и эти родственные соединения в совокупности играют важную роль в регуляции многих аспектов клеточного метаболизма и в модуляции различных видов активности центральной нервной системы.

Аденозиновые рецепторы, которые классифицируют как A₁-, А_2A-, А_2B- и А₃-рецепторы, относятся к семейству рецепторов, связанных с протеином G. Активация аденозином аденозиновых рецепторов инициирует механизм трансдукции сигнала. Эти механизмы зависят от связанного с рецептором протеина G. Каждый из подтипов аденозиновых рецепторов принято классифицировать по эффекторной системе аденилатциклазы, в которой в качестве вторичного медиатора используется цАМФ. A₁- и А₃-рецепторы, связанные с протеинами G_i, ингибируют аденилатциклазу, что приводит к понижению уровня клеточного цАМФ, а A_2а- и А_2B-рецепторы связываются с протеинами G_s и активируют аденилатциклазу, что приводит к повышению уровня клеточного цАМФ. Известно, что A₁-рецепторная система основана на активации фосфолипазы С и модуляции калиевых и кальциевых ионных каналов. Относящиеся к подтипу A₃ рецепторы помимо их связи с аденилатциклазой стимулируют также фосфолипазу С и тем самым активируют кальциевые ионные каналы.

A₁-рецептор (326-328 аминокислот) ранее был клонирован из разных видов (представители псовых, человек, крыса, собака, цыпленок, бык, морская свинка), при этом было установлено, что их последовательности у разных видов млекопитающих идентичны на 90-95%. A_2A-рецептор (409-412 аминокислот) был клонирован из псовых, крысы, человека, морской свинки и мыши. А_2B-рецептор (332 аминокислоты) был клонирован из человека и мыши, при этом была выявлена 45%-ная гомология человеческого А_2B-рецептора и человеческих A₁- и А_2A-рецепторов. А₃-рецептор (317-320 аминокислот) был клонирован из человека, крысы, собаки, кролика и овцы.

Предполагается, что рецепторы подтипов A₁ и А_2А взаимно дополняют друг друга в процессе регулируемого аденозином обеспечения клеток энергией. Аденозин, который представляет собой продукт метаболизма АТФ, диффундирует из клеток и оказывает локальное действие, активизируя способность аденозиновых рецепторов снижать потребность в кислороде (A₁) или повышать обеспечение кислородом (А_2А), и таким путем восстанавливает в ткани баланс между поступлением энергии и потребностью в ней. Активность обоих подтипов рецепторов приводит к повышению количества поступающего в ткань кислорода и к защите клеток от повреждения, вызванного кратковременным нарушением баланса кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предупреждение повреждения при травматических состояниях, таких как гипоксия, ишемия, гипотензия и различного рода приступы и припадки.

Известно далее, что связывание агониста аденозиновых рецепторов с тучными клетками, экспрессирующими А₃-рецептор крыс, приводит к повышению концентраций инозитолтрифосфата и внутриклеточного кальция, что усиливает индуцированную антигеном секрецию воспалительных медиаторов. Таким образом, А₃-рецептор играет определенную роль в опосредовании приступов астмы и других аллергических реакций.

Аденозин также является нейромодулятором и играет основную роль в модуляции молекулярных механизмов, лежащих в основе многих аспектов физиологической функции головного мозга, опосредуя ингибирующее действие на центральную нервную систему. Повышение высвобождения нейромедиаторов происходит при травматических состояниях, таких как гипоксия, ишемия и и различного рода приступы и припадки. Эти нейромедиаторы в конечном итоге ответственны за дегенерацию и гибель нервной ткани, что приводит к повреждению головного мозга и гибели индивидуума. Агонисты аденозина A₁, имитирующие ингибирующее воздействие аденозина на центральную нервную систему, могут применяться, таким образом, в качестве нейрозащитных агентов (защищающих нервную систему агентов). Предполагается, что аденозин является эндогенным антиконвульсантом, который ингибирует высвобождение глутамата из возбуждающих нейронов и ингибирует нервный импульс. Агонисты аденозина можно применять, следовательно, в качестве противоэпилептических средств. Антагонисты аденозина стимулируют активность ЦНС и эффективны в качестве стимуляторов познавательной способности. Антагонисты А_2а избирательного действия обладают терапевтическим потенциалом при лечении различных форм деменции, например болезни Альцгеймера, и их можно применять в качестве нейрозащитных агентов. Антагонисты аденозиновых А₂-рецепторов ингибируют высвобождение дофамина из синаптических окончаний центральной нервной системы и снижают локомоторную активность, улучшая тем самым симптомы, характерные для болезни Паркинсона. Аденозин в центральной нервной системе принимает также участие в молекулярном механизме, лежащем в основе седативного действия, гипноза, шизофрении, состояния страха, боли, дыхания, депрессии и токсикомании. Таким образом, лекарственные средства, оказывающие воздействие на аденозиновые рецепторы, обладают терапевтическим потенциалом в качестве седативных средств, миорелаксантов, антипсихотических средств, анксиолитических средств, анальгетиков, стимуляторов дыхания и антидепрессантов.

Важная роль аденозина в деятельности сердечно-сосудистой системы обусловливает его перспективность для применения в качестве кардиозащитного средства (средства, оказывающего защитное действие на сердечно-сосудистую систему). Эндогенный аденозин, уровни которого повышаются при ишемии и гипоксии, защищает сердечную ткань при и после травмы (предупреждающее защитное действие). Поэтому агонисты аденозина обладают потенциальным действием в качестве кардиозащитных средств.

Аденозин оказывает воздействие на многие аспекты функции почек, включая высвобождение ренина, скорость гломерулярной фильтрации и поток крови через почки. Соединения, которые проявляют антагонизм в отношении действия аденозина на почки, являются перспективными в качестве защищающих почки средств. Помимо этого антагонисты аденозиновых А₃- и/или А_2B-рбцспторов можно применять для лечения астмы и других аллергичесикх реакций.

Современный уровень знаний об аденозиновых рецепторах отражен в целом ряде публикаций, среди которых можно назвать, например следующие:

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, сс.619-641 (1998),

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, сс.707-719 (1998),

J. Med. Chem., 41, сс.2835-2845 (1998),

J. Med. Chem., 41, сс.3186-3201 (1998),

J. Med. Chem., 41, сс.2126-2133 (1998),

J. Med. Chem., 42, сс.706-721 (1999),

J. Med. Chem., 39, сс.1164-1171 (1996) или

Arch. Pharm. Med. Chem., 332, сс.39-41 (1999).

Объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики заболеваний, в основе которых лежит модуляция аденозиновой системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, предполагающее применение нейрозащитных средств заболевание нервной системы, шизофрения, тревога, боль, дыхательная недостаточность, депрессия, астма, аллергические реакции, гипоксия, ишемия, различного рода приступы и припадки и токсикомания. Помимо этого соединения по изобретению могут использоваться в качестве седативных средств, миорелаксантов, антипсихотических средств, антиэпилептических средств, противосудорожных средств и кардиозащитных средств. Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые основаны на антагонистической активности в отношении A_2A-рецептора и к которым относятся расстройства центральной нервной системы, например лечение или профилактика определенных депрессивных состояний, предполагающего применение нейрозащитных средств заболевания нервной системы и болезни Паркинсона. Настоящее изобретение относится также к новым соединениям как таковым, представленным в настоящем описании, в частности к некоторым конкретным соединениям, описанным ниже. Объектом настоящего изобретения являются, кроме того, лекарственные средства, основу которых составляет соединение формулы I, и способ их получения.

В контексте настоящего описания термин "(низш.)алкил" обозначает насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода.

Под понятиями "(низш.)алкенил" и "(низш.)алкинил" в контексте настоящего изобретения подразумевается ненасыщенная алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, например этилен, пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, 2-бутилен, трет-бутилен и т.п. либо этинилен, пропинилен, бутинилен и т.п. Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы с 2, 3 или 4 атомами углерода.

Термин "циклоалкил" обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин "галоген" обозначает хлор, йод, фтор и бром.

Термин "(низш.)алкоксигруппа" обозначает группу, в которой алкильный остаток имеет вышеуказанные значения и которая присоединена через атом кислорода.

Термин "арил" обозначает предпочтительно моноциклическое ароматическое кольцо, такое как фенил, необязательно замещенный галогеном.

Под понятием "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" имеются в виду соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Среди предлагаемых в изобретении соединений предпочтительными являются соединения формулы I, в которой оба R⁴ и R⁵ представляют собой водород, а R² представляет собой цианогруппу, прежде всего соединения формул II, III и IV:

В качестве примера предпочтительных соединений, обладающих селективной активностью в отношении А_2A-рецептора, можно назвать соединения формулы II, в которой А означает -NH-, в частности следующие соединения:

2-амино-4-бензиламино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-феноксиэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензиламино-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил,

6-фуран-2-ил-5-нитро-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(хинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(нафталин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фенилсульфанилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-диметиламинобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[2-(4-хлорфениламино)этиламино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(пиридин-2-иламино)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,4-диметилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-хлорбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(изохинолин-3-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(3-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-винилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-этилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(3,5-диметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-(5-бромфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил.

В качестве примера других предпочтительных соединений, обладающих селективной активностью в отношении А_2A-рецептора, можно назвать соединения формулы II, в которой А означает -S-, в частности следующие соединения:

2-амино-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бутилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-этилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенэтилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-цианометилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-цианофуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(5-дифторметилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил.

В качестве примера других предпочтительных соединений, обладающих селективной активностью в отношении A_2A-рецептора, можно назвать соединения формулы II, в которой А означает -О-, в частности следующие соединения:

2-амино-4-этокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-циклогексилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-изопропоксипиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенетилокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(пиридин-2-илметокси)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(нафталин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(изохинолин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил.

Другими предпочтительными соединениями формулы II, обладающими селективной активностью в отношении А_2A-рецептора, являются соединения, в которых А означает связь, например следующие соединения:

2-амино-4-фуран-2-ил-6-пиперидин-1-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-6-фуран-2-илпиримидин-4,5-дикарбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил,

(Е)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-стирилпиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил.

В качестве примера предпочтительных соединений, обладающих селективной активностью в отношении А_2А-рецептора, можно далее назвать соединения формулы III, в которой А означает -NH-, -О- или -S-, в частности следующие соединения:

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(пиридин-2-илметокси)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(4-трифторметилбензиламино)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(хинолин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(3-метилпиридин-2-илметокси)никотинонитрил

или

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтокси)никотинонитрил.

Предпочтительными соединениями формулы I, обладающими селективной активностью в отношении А_2А-рсцептора, являются также соединения, в которых X и Y означают азот, А означает -О-, -NH- или -S-, a R² означает галоген или нитрогруппу, например следующие соединения:

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-2-иламин,

5-бром-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин,

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-фенетилсульфанилпиримидин-2-иламин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-2-иламин,

4-бензилокси-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2-иламин,

5-хлор-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин,

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин,

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-2-иламин,

4-бензилсульфанил-5-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин,

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин или

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин.

Другими предпочтительными соединениями формулы I, обладающими селективной активностью в отношении А_2A-рецептора, являются соединения, в которых Х означает =С(циано)-, Y означает -N=, А означает -S-, а R² означает CN, например следующее соединение:

2-амино-6-бензилсульфанил-4-тиофен-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил.

В качестве примера других предпочтительных соединений, обладающих селективной активностью в отношении А_2A-репептора, можно назвать соединения формулы I, в которой Х и Y означают азот, А означает -S-, R² означает цианогруппу, а R⁵ означает -С(O)-фенил, в частности следующее соединение:

N-[5-циано-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-ил]бензамид.

Соединения формулы I можно получать в соответствии с рассмотренными ниже реакционными схемами I-XII.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, алкил или арил, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы I, в которой А имеет вышеуказанные значения, основан на применении промежуточных продуктов формулы (5), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме I.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА I

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R² означает водород, алкил или арил, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, a R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (2)

Исходный кетон формулы (1) может представлять собой коммерчески доступный продукт, например выпускаемый фирмой Fluka Chemie AG, либо его можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Для получения соединений формулы (2) кетон формулы (1) последовательно обрабатывают сильным неводным основанием, предпочтительно гидридом натрия, и сероуглеродом в полярном непротонном растворителе, предпочтительно диметилсульфоксиде, при комнатной температуре в течение примерно 1-2 ч, предпочтительно 2 ч, а затем обрабатывают метилйодидом при комнатной температуре в течение примерно 2-16 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы (2) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (2) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (4)

Неорганические кислотно-аддитивные соли гуанидиновых или замещенных гуанидиновых соединений формулы (3) являются коммерчески доступными продуктами, либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Соединения формулы (4) получают обработкой соединения формулы (2) небольшим избытком гуанидинового соединения формулы (3) в полярном непротонном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, содержащем основание, предпочтительно гидрид натрия, при температуре перегонки в течение 18-96 ч, предпочтительно 90 ч. Продукт формулы (4) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (4) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (5)

Метилсульфанилпиримидиновое производное формулы (4) можно превращать в соответствующее метансульфинилпиримидиновое производное формулы (5) взаимодействием соединения формулы (4) с окислителем, предпочтительно с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином, в инертном органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при комнатной температуре. Продукт формулы (5) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (5) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, алкил или арил, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы I, в которой А имеет вышеуказанные значения, заключается в обработке соединения формулы (5) пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при температуре от комнатной до температуры перегонки растворителя, предпочтительно при примерно 80°С, в течение 18-48 ч, предпочтительно 48 ч. Продукт формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, алкил или арил, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает алкил, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой А имеет вышеуказанные значения, основан на использовании промежуточных соединений формулы (11), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме II.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА II

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R² означает алкил, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, или пиразин-2-ил, R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил, а R означает (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (9)

Исходный β-кетоэфир формулы (7) и алкилгалогениды формулы (8) могут представлять собой коммерчески доступные продукты, например выпускаемые фирмой Fluka Chemie AG, либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Для получения соединений формулы (9) β-кетоэфир формулы (7) подвергают взаимодействию с сильным неводным основанием, предпочтительно гексаметилдисилазидом лития, в эфирном растворителе (например, тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире или 1,2-диметоксиэтане, предпочтительно тетрагидрофуране), при температуре -78°С в течение примерно 30-60 мин, предпочтительно 30 мин, после чего добавляют небольшой избыток алкилгалогенида формулы (8), предпочтительно алкилбромида, и смеси дают постепенно нагреться до комнатной температуры в течение примерно 12-16 ч. Продукт формулы (9) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (10)

Карбонаты гуанидиновых или замещенных гуанидиновых соединений формулы (3) являются коммерчески доступными продуктами либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Соединения формулы (10) получают обработкой соединения формулы (9) карбонатом гуанидина формулы (3) в полярном растворителе, предпочтительно этаноле, при температуре перегонки в течение 1-18 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы (10) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (10) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (11)

Соединение формулы (10) подвергают взаимодействию с алкансульфоновым ангидридом, предпочтительно трифторметансульфоновым ангидридом, и избытком ненуклеофильного основания, предпочтительно 2,6-ди-трет-бутилпиридином, в органическом растворителе, предпочтительно в дихлорметане, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (11) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает алкил, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (11) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы I, в которой А имеет вышеуказанные значения, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой А имеет вышеуказанные значения, основан на использовании промежуточных соединений формулы (12), формулы (13), формулы (14) или формулы (15), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме III.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА III

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил, а R означает (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (12)

Исходный β-кетоэфир формулы (7) и карбонаты гуанидиновых или замещенных гуанидиновых соединений формулы (3) могут представлять собой коммерчески доступные продукты, например выпускаемые фирмой Fluka Chemie AG, либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Соединения формулы (12) получают обработкой соединения формулы (7) карбонатом гуанидина формулы (3) в полярном растворителе, предпочтительно этаноле, при температуре перегонки в течение 1-18 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы (12) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (12) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает кислород, Х и Y означают азот, R² означает водород, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (12) подвергают взаимодействию с избытком пригодного для этой цели алкилгалогенида формулы (8), такого как первичный или вторичный алифатический галогенид, предпочтительно алифатический бромид или бензилбромид, который может представлять собой коммерчески доступный продукт или который можно получать по хорошо известным в данной области методам. Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, в присутствии избытка основания, предпочтительно карбоната цезия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно примерно при 100°С, в течение 1-18 ч, предпочтительно в течение 16 ч. Продукт формулы I, в которой А означает кислород, Х и Y означают азот, R² означает водород, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (13)

Соединение формулы (12) подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, предпочтительно оксихлоридом фосфора, предпочтительно в отсутствие растворителя. Реакцию проводят при температуре перегонки в течение примерно 1-3 ч, предпочтительно примерно в течение полутора часов. Продукт формулы (13) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I. в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил.

Соединение формулы (13) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 18 ч. Продукт формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (14)

Соединение формулы (12) подвергают взаимодействию с алкансульфоновым ангидридом, предпочтительно трифторметансульфоновым ангидридом, и избытком ненуклеофильного основания, предпочтительно 2,6-ди-трет-бутилпиридина, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (14) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (14) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 18 ч. Продукт формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (15)

Соединение формулы (13) или соединение формулы (14) подвергают взаимодействию с избытком тиолата щелочного металла, предпочтительно тиолата натрия, в полярном органическом растворителе, предпочтительно этаноле. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, и предпочтительно в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (15) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (15) можно дополнительно очищать путем перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой А означает серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (15) подвергают взаимодействию с избытком пригодного для этой цели органического галогенида формулы (8), такого как первичный или вторичный алифатический галогенид, предпочтительно алифатический бромид или бензилбромид, который может представлять собой коммерчески доступный продукт или который можно получать по хорошо известным в данной области методам. Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии основания, предпочтительно метилата натрия или этилата натрия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы I, в которой А означает серу, Х и Y означают азот, R² означает водород, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает фтор, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил.

Один из методов получения соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, а R² и R³ имеют вышеуказанные значения, основан на использовании промежуточных соединений формулы (20), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме IV.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА IV

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил, а R означает (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (16)

Исходный β-кетоэфир формулы (7) может представлять собой коммерчески доступный продукт, например выпускаемый фирмой Fluka Chemie AG, либо его можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Для получения соединений формулы (16) β-кетоэфир формулы (7) подвергают взаимодействию со фторирующим агентом, предпочтительно 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октанбис(тетрафторборатом), в органическом растворителе, предпочтительно ацетонитриле, при комнатной температуре в течение примерно 1-4 дней, предпочтительно 4 дней. Продукт формулы (16) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы (16)

Исходный α-фторзамещенный эфир формулы (17) может представлять собой коммерчески доступный продукт, например выпускаемый фирмой Fluka Chemie AG, либо его можно получать по хорошо известным в данной области методам.

В альтернативном методе получения соединения формулы (16) α-фторзамещенный эфир формулы (17) подвергают взаимодействию с сильным неводным основанием, предпочтительно диизопропиламидом лития, в эфирном растворителе (например, тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире или 1,2-диметоксиэтане, предпочтительно диэтиловом эфире), при температуре -78°С в течение примерно 30-60 мин, предпочтительно 30 мин, после чего добавляют примерно 1 эквивалент ацилхлорида формулы (18) и смеси дают постепенно нагреться до 0°С. Продукт формулы (16) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (19)

Карбонаты гуанидиновых или замещенных гуанидиновых соединений формулы (3) являются коммерчески доступными продуктами либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Соединения формулы (19) получают обработкой соединения формулы (16) небольшим избытком карбоната гуанидина формулы (3) в полярном растворителе, предпочтительно этаноле, при температуре перегонки в течение 1-18 ч, предпочтительно 4 ч. Продукт формулы (19) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (19) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (20)

Соединение формулы (19) подвергают взаимодействию с алкансульфоновым ангидридом, предпочтительно трифторметансульфоновым ангидридом, и избытком ненуклеофильного основания, предпочтительно 2,6-ди-трет-бутилпиридина, в инертном органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (20) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает фтор, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (20) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 18 ч. Продукт формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает фтор, и R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает хлор, бром или йод, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы I, в которой А, X, Y, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, основан на использовании промежуточных соединений формулы (23), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме V.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА V

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R² означает хлор, бром или йод, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (22)

Соединения формулы (4), которые можно получать в соответствии с реакционной схемой I, можно превращать в соединения формулы (22) взаимодействием соединения формулы (4) с галогенирующим агентом, предпочтительно с N-галосукцинимидом формулы (21), в которой R² означает хлор, бром или йод, в органическом растворителе, предпочтительно уксусной кислоте, при температуре от комнатной до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре в случае бром- и йодзамещенных производных, и предпочтительно 50°С в случае хлорзамещенных производных, в течение примерно 16-72 ч. Продукт формулы (22) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (23)

Соединения формулы (22) можно превращать в соединения формулы (23) взаимодействием соединения формулы (22) с окислителем, предпочтительно 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином, в инертном органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при комнатной температуре. Продукт формулы (23) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (23) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает хлор, бром или йод, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил.

Один из методов получения производных формулы I, в которой А, Х, Y, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, заключается в обработке соединения формулы (23) пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает хлор, бром или йод, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Превращение соединений формулы I в другие соединения формулы I

Соединения формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает йод, можно превращать в другие соединения формулы I различными путями, проиллюстрированными ниже на реакционной схеме VI.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА VI

где А означает азот, кислород или серу, R¹ и R³ имеют вышеуказанные значения, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ означают водород или (низш.)алкил, R¹⁰ означает арил, R¹¹ означает арил или алкенил, R означает алкил или бензил, a Z представляет собой группу-акцептор электронов, такую как CN или СО₂R.

Получение соединений формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает арил или алкенил

Производные бороновой кислоты формулы (24), в которой R¹¹ означает арил или алкенил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает йод, подвергают взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (24) в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды с диоксаном, содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 6-18 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы I, в которой Х и Y означают азот, a R² означает арил или алкенил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает алкенил

Триалкилстаннановые производные формулы (25), в которой R означает метил или н-бутил, а R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают Н или (низш.)алкил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы I, где Х и Y означают азот, а R² означает йод, подвергают взаимодействию с триалкилстаннановым производным формулы (25) в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 14-36 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает алкенил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает алкил

Соединение формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает алкенил, подвергают взаимодействию с газообразным водородом в органическом растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране, диоксане или этаноле, предпочтительно смешанном этаноле), содержащем катализатор гидрирования, предпочтительно 10%-ный палладий на угле. Реакцию проводят при комнатной температуре при давлении 1 атм или выше, предпочтительно при давлении одна атмосфера, в течение примерно 2-36 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы I, в которой Х и Y означают азот, a R² означает алкил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает алкенил

Алкеновые производные формулы (26), в которой Z означает CO₂R или CN, а R означает алкил или бензил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает йод, подвергают взаимодействию с алкеновым производным формулы (26) в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладий тетракис(трифенилфосфин), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат цезия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 8-18 ч, предпочтительно примерно 12 ч. Продукт формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает алкенил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает ацетил

Соединения формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает ацетил, можно получать из промежуточных соединений формулы (28), которые в свою очередь можно получать из соединений формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает иод.

Получение соединений формулы (28)

Триалкилстаннановые производные формулы (27), в которой R означает метил или н-бутил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает йод, подвергают взаимодействию с триалкилстаннановым производным формулы (27) в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 10-18 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы (28) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение соединений формулы I, в которой Х и Y означают азот, a R² означает ацетил

Соединение формулы (28) подвергают взаимодействию с разбавленным водным раствором кислоты Бренстеда, предпочтительно соляной кислоты, в водном растворителе, предпочтительно в смеси тетрагидрофурана и воды. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре в течение примерно 18-48 ч, предпочтительно 44 ч. Продукт формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает ацетил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает алкоксикарбонил

Соединение формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает йод, подвергают взаимодействию с газообразным моноксидом углерода в спиртовом растворителе формулы (29) (например, метаноле, этаноле, бензиловом спирте или растворе одного из этих спиртов в диметилформамиде), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно комплексное соединение трис(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа, каталитическое количество монодентатного лиганда, предпочтительно трифениларсина, и избыток органического основания, предпочтительно триэтиламина. Реакцию проводят при давлении 1-20 атмосфер, предпочтительно 1 атмосфера, и при температуре выше комнатной температуры, предпочтительно примерно при 100-110°С, в течение примерно 8-18 ч, предпочтительно примерно 12 ч. Продукт формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает алкоксикарбонил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой Х и Y означают азот, a R² означает алкинил

Алкиновые производные формулы (30), в которой R¹⁰ означает арил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает йод, подвергают взаимодействию с алкиновым производным формулы (30) в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно тетрагидрофуране), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), медный сокатализатор, предпочтительно йодид меди(I), и избыток органического основания, предпочтительно триэтиламина. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре в течение примерно 16-96 ч, предпочтительно примерно 18 ч. Продукт формулы I, в которой Х и Y означают азот, а R² означает алкинил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает нитрогруппу, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(CH₂)_n-(низш.)алкоксигруппои), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород

Один из методов получения соединений формулы I, в которой А, X, Y, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, а R⁴ и R⁵ означают водород, основан на использовании промежуточных соединений формулы (36), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме VII.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА VII

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил.

Получение соединения формулы (32)

2-амино-6-хлор-4-оксо-3,4-дигидропиримидин, т.е. соединение формулы (31), в которой R⁴ и R⁵ означают водород, которое может представлять собой коммерчески доступный продукт, например выпускаемый фирмой Fluka Chemie AG, подвергают взаимодействию с нитрующей смесью, предпочтительно смесью концентрированных серной и азотной кислот, предпочтительно без добавления растворителя. Реакцию проводят при температуре примерно 20-40°С в течение примерно 30-90 мин. Продукт формулы (32), т.е. 2-амино-6-хлор-5-нитро-4-оксо-3,4-дигидропиримидин, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем перекристаллизации.

Получение соединений формулы (35)

Производные бороновой кислоты формулы (33), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы (32), т.е. 2-амино-6-хлор-5-нитро-4-оксо-3,4-дигидропиримидин, подвергают взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (33) в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды с диоксаном, содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 2-8 ч, предпочтительно примерно 4 ч. Продукт формулы (35) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы (35)

Триалкилстаннановые производные формулы (34), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R означает метил или н-бутил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы (32), т.е. 2-амино-6-хлор-5-нитро-4-оксо-3,4-дигидропиримидин, подвергают взаимодействию с триалкилстаннановым производным формулы (34) в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, более предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 10-18 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы (35) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (36)

Соединение формулы (35) подвергают взаимодействию с алкансульфоновым ангидридом, предпочтительно трифторметансульфоновым ангидридом, и избытком ненуклеофильного основания, предпочтительно 2,6-ди-трет-бутилпиридина, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (36) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает нитрогруппу, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород

Соединение формулы (36) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х и Y означают азот, R² означает нитрогруппу, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а оба R⁴ и R⁵ означают водород, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Превращение соединений формулы I, в которой A-R¹ означает метилсульфанил, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, пиразин-2-ил или пиразол-1-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном), в другие соединения формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, пиразин-2-ил или пиразол-1-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном).

Указанный выше метод превращения соединений формулы I проиллюстрирован ниже на реакционной схеме VIII.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА VIII

где А означает азот, кислород или серу, X, Y, R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, пиразин-2-ил или пиразол-1-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном), а R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (37)

Соединение формулы I, в которой A-R¹ означает метилсульфанил, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, пиразин-2-ил или пиразол-1-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном), подвергают взаимодействию с окислителем, предпочтительно 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином, в инертном органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при комнатной температуре. Продукт формулы (37), т.е. метансульфинилпиримидиновое производное, выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (37) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, пиразин-2-ил или пиразол-1-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном)

Метансульфинилпиримидиновое производное формулы (37) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, пиразин-2-ил или пиразол-1-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном), выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает цианогруппу или CO₂R (где R означает алкил или бензил), R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы I, в которой A-R¹, X, Y, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, основан на использовании промежуточных соединений формулы (39), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме IX.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА IX

где R² означает цианогруппу или CO₂R (где R означает алкил или бензил), R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (39)

Исходные кетоны формулы (38) могут представлять собой коммерчески доступные продукты, например выпускаемые фирмой Avocado Research Chemicals Limited, либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Для получения соединений формулы (39) кетон формулы (38) подвергают взаимодействию с N,N-диметилформамиддиметилацеталем, предпочтительно в отсутствие растворителя, при комнатной температуре в течение примерно 1-8 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы (39) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (39) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает цианогруппу, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Карбонаты гуанидиновых или замещенных гуанидиновых соединений формулы (3) являются коммерчески доступными продуктами либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

2-аминопиримидин-5-карбонитрильное производное формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² - цианогруппу, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, получают обработкой соединения формулы (39) избытком карбоната гуанидина формулы (3) в полярном растворителе, предпочтительно метаноле, содержащем избыток основания, предпочтительно метилата натрия, при комнатной температуре в течение 1-4 ч, предпочтительно примерно 2 ч. Продукт формулы I выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает СО₂R (где R означает алкил или бензил), а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Неорганические кислотно-аддитивные соли, такие как нитраты, гуанидиновых или замещенных гуанидиновых соединений формулы (3) являются коммерчески доступными продуктами либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

5-алкоксикарбонил-2-аминопиримидиновое производное формулы I, в которой заместители имеют указанные выше значения, получают обработкой соединения формулы (39) небольшим избытком нитрата гуанидина формулы (3) в полярном растворителе, например диметилформамиде, содержащем небольшой избыток основания, предпочтительно ацетат натрия или триэтиламин, при 90°С в течение 12-36 ч, предпочтительно примерно 18 ч. Продукт формулы I выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает водород, хлор, бром или йод, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы I, в которой заместители имеют указанные выше значения, основан на использовании промежуточных соединений формулы (41), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме X.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА Х

где R² означает водород, хлор, бром или йод, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (41)

Исходный метилкетон формулы (40) может представлять собой коммерчески доступный продукт, например выпускаемый фирмой Fluka Chemie AG, либо его можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Для получения соединений формулы (41) метилкетон формулы (40) подвергают взаимодействию с N,N-диметилформамиддиметилацеталем в N,N-диметилформамиде при температуре перегонки в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (41) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (42)

Соединение формулы (41) подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, предпочтительно оксихлоридом фосфора, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают взаимодействию с гексафторфосфатом натрия в спиртовом растворителе, предпочтительно метаноле, при 0°С в течение примерно 15 мин. Продукт формулы (42) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

Получение соединений формулы (43)

Соединение формулы (42) подвергают взаимодействию с избытком соли вторичного алкиламина, предпочтительно гидрохлорида диметиламина, в спиртовом растворителе, предпочтительно этаноле, содержащем основание, предпочтительно этилат натрия. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре в течение 1-18 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы (43) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

Получение соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает водород, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Карбонаты гуанидиновых или замещенных гуанидиновых соединений формулы (3) являются коммерчески доступными продуктами либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

2-аминопиримидиновое производное формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает водород, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, получают обработкой соединения формулы (43) небольшим избытком карбоната гуанидина формулы (3) в полярном непротонном растворителе, предпочтительно диметилформамиде, содержащем избыток основания, предпочтительно гидрида натрия. Реакцию проводят при температуре от комнатной до температуры перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение 1-16 ч, предпочтительно примерно 1 ч. Продукт формулы I выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает водород, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Карбонаты гуанидиновых или замещенных гуанидиновых соединений формулы (3) являются коммерчески доступными продуктами либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

2-аминопиримидиновое производное формулы I, в которой заместители имеют указанные выше значения, получают обработкой соединения формулы (41) избытком карбоната гуанидина формулы (3) в полярном растворителе, предпочтительно метаноле, содержащем избыток основания, предпочтительно метилата натрия, при температуре от комнатной до температуры перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 80°С, в течение примерно 2 ч. Продукт формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает водород, хлор, бром или йод, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает хлор, бром или йод, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединения формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает водород, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, можно превращать в соответствующие 5-галопроизводные формулы I, в которой R означает хлор, бром или йод, взаимодействием соединения формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, R² означает водород, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, с галогенирующим агентом, предпочтительно N-галосукцинимидом формулы (21), где R² означает хлор, бром или йод, в органическом растворителе, предпочтительно уксусной кислоте, при комнатной температуре в течение примерно 16-72 ч. Продукт формулы I выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Превращение соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, а R² означает йод, в другие соединения формулы I, в которой A-R¹ означает водород, а Х и Y означают азот

Соединения формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, а R² означает йод, можно превращать в другие соединения формулы I, в которой A-R¹ означает водород, а Х и Y означают азот, различными путями, проиллюстрированными ниже на реакционной схеме XI.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XI

где R³ имеет вышеуказанные значения, R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил, R означает алкил или бензил, a Z представляет собой группу-акцептор электронов, такую как CN или СО₂R.

Получение соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, а R² означает арил или алкенил

Производные бороновой кислоты формулы (24), в которой R¹¹ означает арил или алкенил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, а R² означает йод, подвергают взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (24) в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды с диоксаном, содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 6-18 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, a R² означает арил или алкенил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, а R² означает алкенил

Алкеновые производные формулы (26), в которой Z означает CO₂R или CN, а R означает алкил или бензил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, а R² означает йод, подвергают взаимодействию с алкеновым производным формулы (26) в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат цезия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 8-18 ч, предпочтительно примерно 12 ч. Продукт формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, а R² означает алкенил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, а R² означает алкоксикарбонил

Соединение формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, а R² означает йод, подвергают взаимодействию с газообразным моноксидом углерода в спиртовом растворителе формулы (29) (например, метаноле, этаноле, бензиловом спирте или растворе одного из этих спиртов в диметилформамиде), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно комплексное соединение трис(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа, каталитическое количество монодентатного лиганда, предпочтительно трифениларсина, и избыток органического основания, предпочтительно триэтиламина. Реакцию проводят при давлении 1-20 атмосфер, предпочтительно 1 атмосфера, и при температуре выше комнатной температуры, предпочтительно примерно при 100-110°С, в течение примерно 8-18 ч, предпочтительно примерно 12 ч. Продукт формулы I, в которой A-R¹ означает водород, Х и Y означают азот, a R² означает алкоксикарбонил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х означает C-CN, Y означает азот, R² означает цианогруппу, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а оба R⁴ и R⁵ означают водород

Один из методов получения соединений формулы I, в которой заместители имеют вышеуказанные значения, основан на использовании промежуточных соединений формулы (47), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XII.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XII

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил.

Получение соединений формулы (46) и формулы (47)

Альдегид формулы (45), который может представлять собой коммерчески доступный продукт либо можно получать по хорошо известным в данной области методам, подвергают взаимодействию с одним эквивалентом 2-цианотиоацетамидом формулы (44) и одним эквивалентом малононитрила. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе (например, этаноле, диметилформамиде или смеси этанола с диметилформамидом, предпочтительно в смеси этанола с диметилформамидом), содержащем каталитическое количество аминного основания (например, пиперидина, триэтиламина или морфолина, предпочтительно пиперидина). Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно примерно при 0°С, в течение примерно 0,5-2 ч, предпочтительно примерно 1 ч. Продукты формулы (46), т.е. 2,6-диамино-4Н-тиопиран-3,5-дикарбонитрильное производное, и формулы (47), т.е. 6-амино-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрильное производное, выделяют традиционными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации. Соотношение между количеством получаемого продукта формулы (46) и количеством получаемого продукта формулы (47) зависит от природы заместителя R³.

Превращение соединений формулы (46) в соединения формулы (47)

2,6-диамино-4Н-тиопиран-3,5-дикарбонитрильное производное формулы (46) можно превращать в 6-амино-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрильное производное формулы (47) путем обработки избытком концентрированного водного аммиака. Реакцию проводят в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при комнатной температуре в течение примерно 2-4 ч. Продукт формулы (47) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (48)

Соединение формулы (47) подвергают взаимодействию с избытком метилйодида. Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии примерно одного эквивалента основания, предпочтительно метилата натрия или этилата натрия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно примерно 2 ч. Продукт формулы (48) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (49)

Метилсульфанилпиридиновое соединение формулы (48) можно превращать в метансульфинилпиридиновое производное формулы (49) взаимодействием соединения формулы (48) с окислителем, предпочтительно с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при комнатной температуре. Продукт формулы (49) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (49) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х означает C-CN, Y означает азот, R² означает цианогруппу, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а оба R⁴ и R⁵ означают водород

Соединение формулы (49) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 1 ч. Продукт формулы I, в которой А означает азот, кислород или серу, Х означает C-CN, Y означает азот, R² означает цианогруппу, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а оба R⁴ и R⁵ означают водород, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы I, в которой А означает серу, Х означает C-CN, Y означает азот, R² означает цианогруппу, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а оба R⁴ и R⁵ означают водород

Альтернативный метод превращения соединения формулы (47) в соединение формулы I, в которой заместители имеют указанные выше значения, зключается во взаимодействии соединения формулы (47) с избытком пригодного для этой цели органического галогенида формулы (8), такого как первичный или вторичный алифатический галогенид, предпочтительно алифатический бромид или бензилбромид, который может представлять собой коммерчески доступный продукт или который можно получать по хорошо известным в данной области методам. Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии избытка основания, предпочтительно метилата натрия или этилата натрия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 1 ч. Продукт формулы I, в которой А означает серу, Х означает C-CN, Y означает азот, R² означает цианогруппу, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а оба R⁴ и R⁵ означают водород, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы II, в которой заместители имеют вышеуказанные значения, основан на использовании промежуточных соединений формулы (52), формулы (53) или формулы (54), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XIII.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XIII

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5у-1, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (51)

Исходный α-цианокетон формулы (50) может представлять собой коммерчески доступный продукт, например выпускаемый фирмой Avocado Research Chemicals Limited, либо его можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Соединения формулы (51) можно получать по методу, описанному у Rudorf и Augustin в DD 119041 и в Phosphorus and Sulfur, 9: 329 (1981) и заключающемуся в том, что α-цианокетон формулы (50) последовательно обрабатывают сильным неводным основанием, предпочтительно гидридом натрия, и сероуглеродом в полярном непротонном растворителе, предпочтительно диметилсульфоксиде, при комнатной температуре в течение примерно 1-2 ч, предпочтительно 2 ч, а затем обрабатывают метилйодидом при комнатной температуре в течение примерно 2-16 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы (51) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (51) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (52)

Неорганические соли гуанидиновых или замещенных гуанидиновых соединений формулы (3) являются коммерчески доступными продуктами либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Соединения формулы (52) получают в соответствии с методом, описанным у Rudorf и Augustin в J. Prakt. Chem., 320: 576 (1978) и заключающимся в том, что соединения формулы (51) обрабатывают небольшим избытком гуанидинового соединения формулы (3) в полярном непротонном растворителе, предпочтительно диметилформамиде, содержащем основание, предпочтительно триэтиламин или гидрид натрия, при температуре перегонки в течение 1-8 ч, предпочтительно в течение 1 ч, если используют гидрид натрия, и предпочтительно в течение 6 ч, если используют триэтиламин. Продукт формулы (52) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (52) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (53) и формулы (54)

Метилсульфанилпиримидиновое соединение формулы (52) подвергают взаимодействию с окислителем, предпочтительно мета-хлорпербензойной кислотой или 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при комнатной температуре с получением продукта формулы (53) или формулы (54), при этом при использовании мета-хлорпербензойной кислоты преимущественно образуется метансульфонилпиримидиновое производное формулы (53), а при использовании 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина преимущественно образуется метансульфинилпиримидиновое производное формулы (54). Продукты формулы (53) или формулы (54) выделяют традиционными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукты формулы (53) или формулы (54) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, и R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы II, в которой заместители имеют вышеуказанные значения, заключается в обработке соединения формулы (53) пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 18 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, заключается в обработке соединения формулы (54) пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Другой альтернативный метод получения соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, заключается в обработке соединения формулы (52) пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан. Эти реакции проводят при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 16-48 ч, предпочтительно в течение 18 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации. Помимо этого при использовании в качестве нуклеофила формулы (6) первичного или вторичного алифатического амина и при использовании такого нуклеофила в избытке без добавления основания реакцию можно проводить в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды и органического растворителя, такого как этанол, 1,2-диметоксиэтан или диоксан, предпочтительно этанол. Эти реакции проводят при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 16-48 ч. Продукт формулы II выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы (52), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, a R⁴ и R⁵ означают водород

Альтернативный метод получения соединений формулы (52), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а оба R⁴ и R⁵ означают водород, основан на использовании промежуточных соединений формулы (57), как это проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XIV.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XIV

где R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород.

Получение соединения формулы (56)

N-цианоимидо-S,S-диметилкарбонат, т.е. соединение формулы (55), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт, например выпускаемый фирмой Fluka Chemie AG, подвергают взаимодействию с малононитрилом в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии основания, предпочтительно метилате натрия или этилате натрия, при комнатной температуре в течение 1-18 ч, предпочтительно 14 ч. Продукт формулы (56), т.е. натриевую соль 2,2-дициано-1-метилсульфанилвинилцианамида, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем перекристаллизации.

Получение соединения формулы (57)

Для реакции соединение формулы (56), т.е. натревую соль 2,2-дициано-1-метилсульфанилвинилцианамида, добавляют к большому избытку безводного хлористого водорода в эфирном растворителе, предпочтительно в диэтиловом эфире, при 0°С и смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение 1-36 ч, предпочтительно 18 ч. Продукт формулы (57), т.е. 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем перекристаллизации или хроматографии.

В другом варианте соединение формулы (56), т.е. натриевую соль 2,2-дициано-1-метилсульфанилвинилцианамида, подвергают взаимодействию с бромистым водородом в протонном растворителе, предпочтительно уксусной кислоте, при 5°С и смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение 1-36 ч, предпочтительно 1 ч. Продукт формулы (57), т.е. 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем перекристаллизации или хроматографии.

Получение соединений формулы (52)

Производные бороновой кислоты формулы (33), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы (57), т.е. 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил или 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил, подвергают взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (33) в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды с диоксаном, содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 2-8 ч, предпочтительно примерно 4 ч. Продукт формулы (52) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы (52)

Триалкилстаннановые производные формулы (34), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R означает метил или н-бутил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы (57), т.е. 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил или 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил, подвергают взаимодействию с триалкилстаннановым производным формулы (34) в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 10-18 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы (52) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает пиразол-1-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном)

Один из методов получения соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает пиразол-1-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном), основан на использовании промежуточных соединений формулы (84), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XV.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XV

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R⁴ и R⁵ означают водород, а R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил или галоген.

Получение соединений формулы (83)

Исходные пиразолы формулы (82) могут представлять собой коммерчески доступные продукты либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Соединения формулы (83) можно получать обработкой соединения формулы (57), т.е. 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила или 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, избытком пиразольного соединения формулы (82) в полярном непротонном растворителе, таком как N-метилпирролидон (N-МП), N,N-диметилформамид или диглим, предпочтительно N-метилпирролидон, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия или карбонат цезия, предпочтительно карбонат цезия, при повышенной температуре, предпочтительно при 60-70°С, в течение примерно 2-18 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы (83) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (84)

Метилсульфанилпиримидиновое соединение формулы (83) подвергают взаимодействию с окислителем, предпочтительно с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при комнатной температуре. Продукт формулы (84), т.е. метансульфинилпиримидиновое производное, выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (84) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает пиразол-1-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном)

Метансульфинилпиримидиновое производное формулы (84) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает пиразол-1-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном), выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы II, в которой А означает кислород или серу, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Альтернативный метод превращения соединения формулы (52) в соединение формулы II, в которой А означает кислород или серу, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₃F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, проиллюстрирован ниже на реакционной схеме XVI.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XVI

где А означает кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (58)

Соединение формулы (52) подвергают взаимодействию с избытком гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия, в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды и эфирного органического растворителя, такого как 1,2-диметоксиэтан или диоксан, предпочтительно диоксан. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, и предпочтительно в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (58) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (58) можно дополнительно очищать путем перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает кислород, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (58) подвергают взаимодействию с избытком пригодного для этой цели органического галогенида формулы (8), такого как первичный или вторичный алифатический галогенид, предпочтительно алифатический бромид или бензилбромид, который может представлять собой коммерчески доступный продукт или который можно получать по хорошо известным в данной области методам. Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии основания, предпочтительно метилата натрия или этилата натрия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы II, в которой А означает кислород, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (59)

Соединение формулы (52) подвергают взаимодействию с избытком тиолата щелочного металла, предпочтительно тиолата натрия, в полярном органическом растворителе, предпочтительно этаноле. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, и предпочтительно в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (59) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (59) можно дополнительно очищать путем перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает серу, а R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (59) подвергают взаимодействию с избытком пригодного для этой цели органического галогенида формулы (8), такого как первичный или вторичный алифатический галогенид, предпочтительно алифатический бромид или бензилбромид, который может представлять собой коммерчески доступный продукт или который можно получать по хорошо известным в данной области методам. Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии основания, предпочтительно метилата натрия или этилата натрия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы II, в которой А означает серу, a R³ означает (низш.)алкил, фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формул (52), (58) и (59), в которых R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород

Альтернативный метод получения соединений формул (52), (58) и (59), в которых R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а оба R⁴ и R⁵ означают водород, основан на использовании промежуточных соединений формулы (61), как это проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XVII.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XVII

где R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород.

Исходные ортоэфирные производные формулы (60) могут представлять собой коммерчески доступные продукты, например выпускаемые фирмой Fluka Chemie AG, либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Оба соединения, т.е. 2-цианоацетамид (формулы (62)) и 2-цианотиоацетамид (формулы (44)) могут представлять собой коммерчески доступные продукты.

Получение соединений формулы (61)

Ортоэфирное производное формулы (60) подвергают взаимодействию с цианамидом и уксусным ангидридом, предпочтительно в отсутствие растворителя, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре порядка 130-150°С, в течение примерно 1 ч. Продукт формулы (61), т.е. N-цианоимидатный эфир, предпочтительно очищают перегонкой.

Получение соединений формулы (58)

N-цианоимидатный эфир формулы (61) подвергают взаимодействию с 2-цианоацетамидом формулы (62). Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии основания, предпочтительно метилата натрия или этилата натрия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы (58) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем перекристаллизации.

Получение соединений формулы (59)

N-цианоимидатный эфир формулы (61) подвергают взаимодействию с 2-цианотиоацетамидом формулы (44). Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии основания, предпочтительно метилата натрия или этилата натрия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 3 ч. Продукт формулы (59) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем перекристаллизации.

Получение соединений формулы (52)

Соединение формулы (59) подвергают взаимодействию с избытком метилйодида. Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии основания, предпочтительно метилата натрия или этилата натрия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы (52) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы (58), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород

Альтернативный метод получения соединений формулы (58), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а оба R⁴ и R⁵ означают водород, основан на использовании промежуточного соединения формулы (86), как это проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XVIII.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XVIII

где R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород.

Получение соединения формулы (86)

Соединение формулы (86), т.е. 2-амино-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, известно из литературы и его можно получать в три стадии из коммерчески доступного 2-амино-4,6-дигидроксипиримидина формулы (85) в соответствии с методом, описанным у Bell и др. (J. Heterocyclic Chem., 20: 41 (1983)).

Получение соединений формулы (58)

Производные бороновой кислоты формулы (33), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы (86), т.е. 2-амино-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, подвергают взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (33) в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды с диоксаном, содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 2-8 ч, предпочтительно примерно 4 ч. Продукт формулы (58) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы (58)

Триалкилстаннановые производные формулы (34), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=CH₂)О-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R означает метил или н-бутил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы (86), т.е. 2-амино-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, подвергают взаимодействию с триалкилстаннановым производным формулы (34) в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 10-18 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы (58) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, из хлорзамещенных или трифлатных производных.

Другой метод превращения соединения формулы (58) в соединение формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, основан на использовании промежуточных соединений формулы (63) или формулы (64), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XIX.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XIX

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил.

Получение соединений формулы (63)

Соединение формулы (58) подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, предпочтительно оксихлоридом фосфора, предпочтительно в отсутствие растворителя. Реакцию проводят при температуре перегонки в течение примерно 1-3 ч, предпочтительно в течение примерно полутора часов. Продукт формулы (63) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (63) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 18 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (64)

Соединение формулы (58) подвергают взаимодействию с алкансульфоновым ангидридом, предпочтительно трифторметансульфоновым ангидридом, и избытком ненуклеофильного основания, предпочтительно 2,6-ди-трет-бутилпиридина, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (64) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (64) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 18 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, из соединения формулы (86)

Другой метод превращения соединения формулы (86) в соединения формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, основан на использовании промежуточных соединений формулы (88), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XX.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XX

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R⁴ и R⁵ означают водород.

Получение соединений формулы (87)

Соединение формулы (86), т.е. 2-амино-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил, подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы (87) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (88)

Соединение формулы (87) подвергают взаимодействию с алкансульфоновым ангидридом, предпочтительно трифторметансульфоновым ангидридом, и избытком ненуклеофильного основания, предпочтительно 2,6-ди-трет-бутилпиридина, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (88) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Производные бороновой кислоты формулы (33), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы (88) подвергают взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (33) в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды с диоксаном, содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 2-8 ч, предпочтительно примерно 4 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Триалкилстаннановые производные формулы (34), в которой R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, а R означает метил или н-бутил, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или их можно получать по хорошо известным в данной области методам. Соединение формулы (88) подвергают взаимодействию с триалкилстаннановым производным формулы (34) в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 10-18 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы II, в которой А представляет собой =С<, -С≡С-, -СН=СН- или -СН₂СН₂-

Один из методов получения соединений формулы II, в которой А означает атом углерода с этиленовым или ароматическим характером связи и с варьирующейся степенью замещения, основан на использовании промежуточных соединений формулы (63) или (64), как это проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XXI.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XXI

где А означает атом углерода с этиленовым или ароматическим характером связи и с варьирующейся степенью замещения, R¹, R³, R⁶ и R⁷ имеют вышеуказанные значения, а R⁴ и R⁵ означают водород или (низш.)алкил.

Получение соединений формулы II, в которой А представляет собой =С<

Соединение формулы (63) или соединение формулы (64) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели металлорганическим соединением, которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как триметилстаннановое производное формулы (65) либо трибутилстаннановое производное формулы (66) или производное бороновой кислоты формулы (67). При использовании станнанорганического производного формулы (65) или формулы (66) реакцию проводят в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 14-36 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы II, в которой А представляет собой =С<, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации. При использовании производного бороновой кислоты формулы (67) реакцию проводят в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды с диоксаном, содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 14-36 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы II, в которой А представляет собой =С<, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы II, в которой А означает -СН=СН-

Соединение формулы (63) или соединение формулы (64) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели металлорганическим соединением, которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как олефин формулы (68), триметилстаннановое производное формулы (69) либо трибутилстаннановое производное формулы (70) или производное бороновой кислоты формулы (71). При использовании олефинового производного формулы (68) реакцию проводят в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат цезия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 14-36 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы II, в которой А означает -СН=СН-, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации. При использовании станнанорганического производного формулы (69) или формулы (70) реакцию проводят в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 14-36 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы II, в которой А означает -СН=СН-, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации. При использовании производного бороновой кислоты формулы (71) реакцию проводят в водном растворителе, предпочтительно в смеси воды с диоксаном, содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно палладийтетракис(трифенилфосфин), и неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 14-36 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы II, в которой А означает -СН=СН-, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы II, в которой А означает -С≡С-

Соединение формулы (63) или соединение формулы (64) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели ацетилиновым соединением формулы (72), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам. Реакцию проводят в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно тетрагидрофуране), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), основание, предпочтительно триэтиламин, и медный сокатализатор, предпочтительно йодид меди(I). Реакцию предпочтительно проводят при температуре от комнатной до температуры перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 50°С, в течение примерно 1-18 ч, предпочтительно примерно 3 ч. Продукт формулы II, в которой А означает -С≡С-, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы II, в которой А означает -СН₂СН₂-

Соединение формулы II, в которой А означает -СН=СН-, или соединение формулы II, в которой А означает -С≡С-, подвергают взаимодействию с газообразным водородом в органическом растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране, диоксане или этаноле, предпочтительно в смеси диоксана с этанолом), содержащем катализатор гидрирования, предпочтительно 10%-ный палладий на угле. Реакцию проводят при комнатной температуре при давлении 1 атмосфера или выше, предпочтительно при давлении в одну атмосферу, в течение примерно 2-36 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы II, в которой А означает -СН₂СН₂-, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой A-R¹ означает галоген, a R³ означает -O-(СН₂)_nфенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил

Один из методов получения соединений формулы II, в которой A-R¹ означает галоген, а R³ означает -O-(СН₂)_nфенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил, основан на использовании промежуточных соединений формулы (89), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XXII.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XXII

где Х означает бром или хлор, В означает кислород или серу, R⁴ и R⁵ означают водород, а R¹⁵ означает -(СН₂)_n-фенил или -(СН₂)_n-пиридил, необязательно замещенный (низш.)алкилом.

Получение соединений формулы (89)

Соединение формулы (57) подвергают взаимодействию с окислителем, предпочтительно 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином, в инертном органическом растворителе, предпочтительно в смеси дихлорметана и N,N-диметилформамида, при комнатной температуре. Продукт формулы (89) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (89) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой A-R¹ означает галоген, a R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил

Соединение формулы (89) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (90), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам, в присутствии ненуклеофильного основания, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1,5-5). Реакцию проводят в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы II, в которой A-R¹ означает галоген, а R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил

Один из методов получения соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил, основан на использовании промежуточных соединений формулы (92), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XXIII.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XXIII

где Х означает бром или хлор, А означает азот, кислород или серу, В означает кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R⁴ и R⁵ означают водород, а R¹⁵ означает -(СН₂)_n-фенил или -(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом).

Получение соединений формулы (91)

Соединение формулы (57) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (90), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам, в присутствии ненуклеофильного основания, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1,5-5). Реакцию проводят в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы (91) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (92)

Соединение формулы (91) подвергают взаимодействию с окислителем, предпочтительно 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином, в инертном органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при комнатной температуре. Продукт формулы (92) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (92) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил

Соединение формулы (92) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Превращение соединений формулы II, в которой A-R¹ означает галоген, а R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил, в другие соединения формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(CH₂)_n-пиридил

Метод превращения соединений формулы II, в которой A-R¹ означает галоген, а R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил, в другие соединения формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил, проиллюстрирован ниже на реакционной схеме XXIV.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XXIV

где Х означает бром или хлор, А означает азот, кислород или серу, В означает кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, R⁴ и R⁵ означают водород, a R¹⁵ означает -(СН₂)_n-фенил или -(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом).

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил

Соединение формулы II, в которой A-R¹ означает галоген, а R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил, подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 1-18 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил (необязательно замещенный (низш.)алкилом) или S-(СН₂)_n-пиридил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Превращение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает 5-метилфуран-2-ил, в другие соединения формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромметилфуран-2-ил или 5-гидроксиметилфуран-2-ил

Метод превращения соединения формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-метилфуран-2-ил, в соединения формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромметилфуран-2-ил или 5-гидроксиметилфуран-2-ил, проиллюстрирован ниже на реакционной схеме XXV.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XXV

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, а R⁴ и R⁵ означают водород.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромметилфуран-2-ил

Соединение формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-метилфуран-2-ил, подвергают взаимодействию с небольшим избытком N-бромсукцинимида (N-БС) в неполярном органическом растворителе, предпочтительно в четыреххлористом углероде, в присутствии инициатора радикальной полимеризации, предпочтительно пероксида бензоила, при сопутствующем облучении высокоинтенсивным источником света, предпочтительно галогеновой лампой. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре в течение примерно 8-18 ч, предпочтительно 8 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает 5-бромметилфуран-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-гидроксиметилфуран-2-ил

Соединение формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромметилфуран-2-ил, подвергают взаимодействию с избытком нитрата серебра в водной системе растворителей, такой как смесь воды со смешивающимся с водой полярным органическим растворителем, предпочтительно смесь воды с ацетоном. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре и предпочтительно в темноте в течение примерно 8-18 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-гидроксиметилфуран-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Превращение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фуран-2-ил, в соединения формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромфуран-2-ил, 5-хлорфуран-2-ил, 5-метоксифуран-2-ил, 5-метилсульфанилфуран-2-ил, 5-этоксикарбонилфуран-2-ил, 5-(1-этоксивинил)-фуран-2-ил или 5-цианометилфуран-2-ил

Методы превращения соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фуран-2-ил, в соединения формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромфуран-2-ил, 5-хлорфуран-2-ил, 5-метоксифуран-2-ил, 5-метилсульфанилфуран-2-ил, 5-этоксикарбонилфуран-2-ил, 5-(1-этоксивинил)-фуран-2-ил или 5-цианометилфуран-2-ил, проиллюстрированы ниже на реакционной схеме XXVI.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XXVI

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, a R⁴ и R⁵ означают водород.

Получение соединений формулы II. в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромфуран-2-ил

Соединение формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фуран-2-ил, подвергают взаимодействию с небольшим избытком N-бромсукцинимида в полярном органическом растворителе, предпочтительно N,N-диметилформамиде. Реакцию проводят при температуре от комнатной до 50°С, предпочтительно при 50°С, в течение примерно 1-2 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает 5-бромфуран-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-хлорфуран-2-ил

Соединение формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фуран-2-ил, подвергают взаимодействию с небольшим избытком N-хлорсукцинимида (N-XC) в полярном органическом растворителе, предпочтительно N,N-диметилформамиде. Реакцию проводят при температуре от комнатной до 50°С, предпочтительно при 50°С, в течение примерно 1-2 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-хлорфуран-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II. в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-метоксифуран-2-ил

Соединение формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромфуран-2-ил, подвергают взаимодействию с избытком метилата натрия в непротонном полярном органическом растворителе, предпочтительно 1,2-диметоксиэтане. Реакцию проводят при температуре от комнатной до 50°С, предпочтительно при 50°С, в течение примерно 1-2 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-метоксифуран-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-метилсульфанилфуран-2-ил

Соединение формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромфуран-2-ил, подвергают взаимодействию с избытком метантиолата натрия в непротонном полярном органическом растворителе, предпочтительно 1,2-диметоксиэтане. Реакцию проводят при температуре от комнатной до 50°С, предпочтительно при 50°С, в течение примерно 1-2 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-метилсульфанилфуран-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает 5-этоксикарбонилфуран-2-ил

Соединение формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромфуран-2-ил, подвергают взаимодействию с газообразным моноксидом углерода в смеси растворителей, содержащей этанол и N,N-диметилформамид. Реакционная смесь содержит также палладиевый катализатор, предпочтительно комплексное соединение трис(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа, каталитическое количество монодентатного лиганда, предпочтительно трифениларсина, и избыток органического основания, предпочтительно триэтиламина. Реакцию проводят при давлении 1-20 атмосфер, предпочтительно 1 атмосфера, и при температуре выше комнатной температуры, предпочтительно примерно при 90-100°С, в течение примерно 8-18 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-этоксикарбонилфуран-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-(1-этоксивинил)фуран-2-ил

Соединение формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромфуран-2-ил, подвергают взаимодействию с небольшим избытком (1-этоксивинил)трибутилстаннана в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно диоксане), содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 10-18 ч, предпочтительно примерно 16 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-(1-этоксивинил)фуран-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-цианометилфуран-2-ил

Для получения соединений формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает 5-цианометилфуран-2-ил, избыток ацетонитрила подвергают взаимодействию с сильным неводным основанием, предпочтительно бис(триметилсилил)амидом калия (KHMDS). Реакцию проводят в эфирном растворителе (например, тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире или 1,2-диметоксиэтане, предпочтительно тетрагидрофуране), при температуре -78°С в течение примерно 1 ч, после чего добавляют соединение формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-бромфуран-2-ил, и смеси дают постепенно нагреться до -40°С в течение примерно 5-6 ч. Продукт формулы II, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает 5-цианометилфуран-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы III

Получение соединений формулы III, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы III, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или (низш.)алкоксигруппой), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, основан на использовании промежуточных соединений формулы (78), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XXVII.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XXVII

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или (низш.)алкоксигруппой), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил.

Получение соединений формулы (74)

Исходные нитрилы формулы (73) могут представлять собой коммерчески доступные продукты, например выпускаемые фирмой Fluka Chemie AG, либо их можно получать по хорошо известным в данной области методам.

Для получения соединений формулы (74) ацетонитрил подвергают взаимодействию с примерно одним эквивалентом сильного неводного основания, например (низш.)алкиллития, предпочтительно н-бутиллития. Реакцию проводят в эфирном растворителе (например, тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире или 1,2-диметоксиэтане, предпочтительно тетрагидрофуране) при температуре -78°С в течение примерно 15-30 мин, предпочтительно 15 мин, после чего добавляют небольшой избыток нитрила формулы (73) и смеси дают постепенно нагреться до 0°С в течение примерно 1-2 ч. Продукт формулы (74) выделяют обычными методами и предпочтительно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение соединений формулы (76)

Соединение формулы (74) подвергают взаимодействию с небольшим избытком 2-цианоуксусной кислоты формулы (75) и небольшим избытком уксусного ангидрида в эфирном растворителе (например, диоксане или тетрагидрофуране, предпочтительно диоксане). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 1-2 ч, предпочтительно примерно 90 мин. Продукт формулы (76) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем перекристаллизации.

Получение соединений формулы (77)

Соединение формулы (76) подвергают взаимодействию в спиртовом растворителе, предпочтительно этаноле, с основанием, предпочтительно этилатом натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение 1-2 ч, предпочтительно 1 ч. Продукт формулы (77) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем перекристаллизации.

Получение соединений формулы (78)

Соединение формулы (77) подвергают взаимодействию с алкансульфоновым ангидридом, предпочтительно трифторметансульфоновым ангидридом, и избытком ненуклеофильного основания, предпочтительно 2,6-ди-трет-бутилпиридина, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение примерно 16 ч. Продукт формулы (78) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы III, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или (низш.)алкоксигруппой), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (78) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-72 ч, предпочтительно 48 ч. Продукт формулы III, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом или (низш.)алкоксигруппой), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы IV

Получение соединений формулы IV, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Один из методов получения соединений формулы IV, в которой А означает азот, кислород или серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, основан на использовании промежуточных соединений формулы (81), получение которых проиллюстрировано ниже на реакционной схеме XXVIII.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА XXVIII

где А означает азот, кислород или серу, R¹ имеет вышеуказанные значения, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил.

Получение соединений формулы (79)

Соединение формулы (74) подвергают взаимодействию с избытком 2-цианотиоацетамида формулы (44) в эфирном растворителе (например, диоксане или тетрагидрофуране, предпочтительно диоксане). Реакцию предпочтительно проводят при температуре перегонки растворителя, предпочтительно примерно при 100°С, в течение примерно 12-72 ч, предпочтительно примерно 60 ч.

Продукт формулы (79) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают путем хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (80)

Соединение формулы (79) подвергают взаимодействию с примерно одним эквивалентом метилйодида. Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии примерно одного эквивалента основания, предпочтительно метилата натрия или этилата натрия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 30-90 мин, предпочтительно примерно 30 мин. Продукт формулы (80) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы (81)

Соединение формулы (80) можно превращать в соединение формулы (81) взаимодействием соединения формулы (80) с окислителем, предпочтительно 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, при комнатной температуре. Продукт формулы (81) выделяют обычными методами и предпочтительно используют в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки. Однако продукт формулы (81) можно дополнительно очищать с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Получение соединений формулы IV, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Соединение формулы (81) подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели нуклеофильным соединением формулы (6), которое может представлять собой коммерчески доступный продукт или которое можно получать по хорошо известным в данной области методам и которое можно выбирать из таких соединений, как первичный или вторичный алифатический спирт либо ароматический спирт, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), первичный или вторичный алифатический тиол либо ароматический тиол, в каждом случае используемый совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5) (ДБУ), первичный или вторичный алифатический амин, предпочтительно используемый в избытке без добавления основания, неорганическая соль первичного или вторичного алифатического амина, такая как гидрохлорид, используемая совместно с ненуклеофильным основанием, предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (1,5-5), алкоголят щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим спиртом либо ароматическим спиртом, предпочтительно алкоголят натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке, или тиолат щелочного металла, образованный первичным или вторичным алифатическим тиолом либо ароматическим тиолом, предпочтительно тиолат натрия или калия, предпочтительно используемый в избытке. Эти реакции можно проводить в непротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно 1,2-диметоксиэтан, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-48 ч, предпочтительно 16 ч. Продукт формулы IV, в которой А означает азот, кислород или серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Альтернативный метод получения соединений формулы IV, в которой А означает серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил

Альтернативный метод превращения соединения формулы (79) в соединение формулы IV, в которой А означает серу, a R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(CH₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой CH₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, заключается во взаимодействии соединения формулы (79) с избытком пригодного для этой цели органического галогенида формулы (8), такого как первичный или вторичный алифатический галогенид, предпочтительно алифатический бромид или бензилбромид, который может представлять собой коммерчески доступный продукт или который можно получать по хорошо известным в данной области методам. Реакцию проводят в полярном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, в присутствии избытка основания, предпочтительно метилата натрия или этилата натрия, при комнатной температуре или выше, предпочтительно при температуре перегонки растворителя, в течение 1-18 ч, предпочтительно 1 ч. Продукт формулы IV, в которой А означает серу, а R³ означает фенил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном), тиен-2-ил, фур-2-ил (необязательно замещенный (низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, группой -(CH₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, группой CHF₂ или группой СН₂F), 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил или пиразин-2-ил, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Превращение соединений формулы I в другие соединения формулы I

Соединения формулы I, в которой X, Y, А, R¹, R² и R³ имеют вышеуказанные значения, а R⁴ и R⁵ означают водород, можно превращать в другие соединения формулы I путем замены одного или обоих атомов водорода, соответствующих значениям заместителей R⁴ и R⁵, на другие группы.

Так, например, соединение формулы I, в которой R⁴ и R⁵ означают водород, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом, например ацилхлоридом или ацилангидридом, необязательно в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как дихлорметан, содержащем основание, такое как пиридин. Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение примерно 1-18 ч. Полученный моноацильный продукт, т.е. соединение формулы I, в которой R⁴ означает ацил, а R⁵ означает водород, выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.

Выделение и очистка соединений

Представленные в настоящем описании соединения и промежуточные продукты можно при необходимости выделять и очищать любыми пригодными для этой цели методами разделения или очистки, такими, например, как фильтрация, экстракция, кристаллизация, колочная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления либо сочетание таких методов. Конкретные иллюстративные примеры соответствующих методов разделения и выделения можно найти в рассмотренных выше методах получения соединений и в приведенных ниже примерах. Однако для этой же цели можно, как очевидно, использовать и иные эквивалентные методы разделения или выделения.

Соли соединений формулы I

Соединения формулы I могут быть основными, если, например, остаток R¹ содержит основную группу, такую как алифатический или ароматический аминовый фрагмент, либо если Х представляет собой N, a Y представляет собой CH или если Х представляет собой СН, а Y представляет собой N. В этих случаях соединения формулы I можно превращать в соответствующую кислотно-аддитивную соль.

Указанное превращение заключается в обработке по меньшей мере стехиометрическим количеством пригодной для этой цели кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, салициловая и т.п. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и в аналогичном растворителе добавляют кислоту. При этом температуру поддерживают в пределах от 0 до 50°С. Образовавшаяся соль непосредственно выпадает в осадок, либо ее можно выделять из раствора с помощью менее полярного растворителя.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I можно превращать в соответствующие свободные основания обработкой по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом пригодного для этой цели основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.п.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Так, в частности, было установлено, что предлагаемые в изобретении соединения являются лигандами аденозиновых рецепторов.

Соединения исследовали в соответствии с описанными ниже опытами.

Человеческий аденозиновый A₁-рецептор

Ген, кодирующий человеческий аденозиновый A₁-рецептор, путем рекомбинации вводили в клетки яичника китайского хомячка (СНО) и экспрессировали в них с использованием системы экспрессии вируса леса Семлики. Клетки собирали, дважды промывали путем центрифугирования, гомогенизировали и вновь промывали путем центрифугирования. После окончательной промывки дебрис клеточных мембран суспендировали в трис-буфере (50 мМ), содержавшем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂ и 10 мМ MgCl₂ (pH 7,4) (буфер А). Анализ связывания [³H]-DPCPX ([пропил-3Н]8-циклопентил-1,3-дипропиксантин, 0,6 нМ) проводили в 96-луночных планшетах в присутствии 2,5 мкг мембранного протеина, 0,5 мг покрытых Ysi-поли-1-лизином шариков для SPA-анализа (Scintillation Proximity Assay) и 0,1 ед. аденозиндезаминазы в конечном объеме буфера А 200 мкл. Неспецифическое связывание определяли с использованием конгенера ксантинамина (ХАС, 2 мкМ). Соединения тестировали в 10 концентрациях от 10 мкМ до 0,3 нМ. Все опыты проводили с дублированием и повторяли по меньшей мере дважды. Аналитические планшеты инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего центрифугировали и затем с помощью сцинтилляционного счетчика типа Packard Topcount определяли количество связанного лиганда. IC₅₀-значения рассчитывали с помощью программы подбора нелинейных эмпирических кривых и с использованием уравнения Ченга-Пруссоффа вычисляли Ki-значения.

Человеческий аденозиновый А_2A-рецептор

Ген, кодирующий человеческий аденозиновый А_2A-рецептор, путем рекомбинации вводили в клетки яичника китайского хомячка (СНО) и экспрессировали в них с использованием системы экспрессии вируса леса Семлики. Клетки собирали, дважды промывали путем центрифугирования, гомогенизировали и вновь промывали путем центрифугирования. После окончательной промывки дебрис клеточных мембран суспендировали в трис-буфере (50 мМ), содержавшем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂ и 10 мМ MgCl₂ (pH 7,4) (буфер А). Анализ связывания [³H]-SCH-58261 (Dionisotti и др., Br. J. Pharmacol. 121: 353 (1997), 1 нМ) проводили в 96-луночных планшетах в присутствии 2,5 мкг мембранного протеина, 0,5 мг покрытых Ysi-поли-1-лизином шариков для SPA-анализа и 0,1 ед. аденозиндезаминазы в конечном объеме буфера А 200 мкл. Неспецифическое связывание определяли с использованием конгенера ксантинамина (ХАС, 2 мкМ). Соединения тестировали в 10 концентрациях от 10 мкМ до 0,3 нМ. Все опыты проводили с дублированием и повторяли по меньшей мере дважды. Аналитические планшеты инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего центрифугировали и затем с помощью сцинтилляционного счетчика типа Packard Topcount определяли количество связанного лиганда. IC₅₀-значения рассчитывали с помощью программы подбора нелинейных эмпирических кривых и с использованием уравнения Ченга-Пруссоффа вычисляли Ki-значения.

Человеческий аденозиновый А₃-рецептор

Ген, кодирующий человеческий аденозиновый А₃-рецептор, путем рекомбинации вводили в клетки яичника китайского хомячка (СНО) и экспрессировали в них с использованием системы экспрессии вируса леса Семлики. Клетки собирали, дважды промывали путем центрифугирования, гомогенизировали и вновь промывали путем центрифугирования. После окончательной промывки дебрис клеточных мембран суспендировали в трис-буфере (50 мМ), содержавшем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂ и 10 мМ MgCl₂ (pH 7,4) (буфер А). Анализ связывания [¹²⁵I]-AB-MECA (N(6)-(4-амино-3-йодбензил)-5'-N-метилкарбамоиладенозин, 0,05 нМ) проводили в 96-луночных планшетах в присутствии 20 мкг мембранного протеина и 0,1 ед. аденозиндезаминазы в конечном объеме буфера А 200 мкл. Неспецифическое связывание определяли с использованием конгенера ксантинамина (ХАС, 2 мкМ). Соединения тестировали в 10 концентрациях от 10 мкМ до 0,3 нМ. Все опыты проводили с дублированием и повторяли по меньшей мере дважды. Аналитические планшеты инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем их содержимое фильтровали через 96-луночные фильтровальные планшеты типа Unifilter GF/C (после предварительной инкубации с 0,3% полиэтиленимина). Фильтры трижды промывали 0,3 мл холодного (4°С) трис(50 мМ)-NaCl(120 мМ)-буфера (pH 7,4). Далее в каждую лунку добавляли сцинтилляционную жидкость Microscint 40 (50 мкл) и лунки герметично закрывали. После осторожного встряхивания в течение 20 мин планшеты считывали с помощью сцинтилляционного счетчика типа Packard Topcount. IC₅₀-значения рассчитывали с помощью программы подбора нелинейных эмпирических кривых и с использованием уравнения Ченга-Пруссоффа вычисляли Ki-значения.

Выраженная в виде показателя pKi аффинность предпочтительных соединений к человеческому А_2A-рецептору представлена в приведенной ниже таблице.

Пример	pKi	Систематическое название
23	8,04	2-амино-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил
38	8,00	2-амино-4-этокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
41	8,07	2-амино-4-фуран-2-ил-6-пиперидин-1-илпиримидин-5-карбонитрил
42	8,33	2-амино-4-бензиламино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
44	8,60	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропиламино)пиримидин-5-карбонитрил
47	8,42	2-амино-4-бензилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
52	8,40	2-амино-4-бензилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
53	8,20	2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-5-карбонитрил
54	8,13	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-5-карбонитрил
55	8,13	2-амино-4-циклогексилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
58	8,19	2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил
60	8,34	2-амино-4-бутилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
61	8,16	2-амино-4-фуран-2-ил-6-изопропоксипиримидин-5-карбонитрил
75	8,00	2-амино-4-этилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
76	8,68	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
85	8,10	2-амино-4-фенил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил
94	8,01	2-амино-6-фуран-2-илпиримидин-4,5-дикарбонитрил
104	8,40	2-амино-4-фенетилокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил
105	8,13	2-амино-4-фенил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
132	8,33	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил
144	8,55	2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил
148	8,19	2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил
149	8,34	(Е)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-стирилпиримидин-5-карбонитрил
168	8,03	5-бром-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-2-иламин
206	8,02	2-амино-4-(пиридин-2-илметокси)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил
208	8,04	гидрохлорид 5-бром-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамина
219	8,23	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
230	8,78	5-бром-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин
231	8,09	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтокси)пиримидин-5-карбонитрил
233	8,56	2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил
234	8,26	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил
235	8,46	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-феноксиэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил
237	8,53	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
241	8,66	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил
245	8,26	2-амино-4-бензиламино-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил
246	8,73	2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
247	8,67	2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
267	8,36	4-фуран-2-ил-5-йод-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин
269	8,11	5-бром-4-фуран-2-ил-6-фенетилсульфанилпиримидин-2-иламин
278	8,43	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-5-карбонитрил
280	8,03	5-бром-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-2-иламин
283	8,23	2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил
284	8,41	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил
286	8,02	4-бензилокси-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2-иламин
288	8,59	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил
289	8,43	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил
290	8,17	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил
291	8,48	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил
293	8,43	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил
297	8,86	2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(хинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил
298	8,23	2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(нафталин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил
299	8,20	(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил
302	8,11	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фенилсульфанилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил
303	8,60	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(нафталин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
304	8,45	2-амино-4-(2-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
305	8,05	2-амино-4-(4-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
312	8,01	2-амино-4-(4-диметиламинобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
313	9,08	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил
318	8,27	2-амино-4-[2-(4-хлорфениламино)этиламино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
320	8,00	5-хлор-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин
321	8,55	5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин
322	8,01	5-хлор-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-2-иламин
324	8,04	4-бензилсульфанил-5-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин
325	8,26	2-амино-4-(4-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
330	8,10	2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(пиридин-2-иламино)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил
336	8,09	2-амино-4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
337	8,18	2-амино-4-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
345	8,38	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил
346	8,62	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил
347	8,78	2-амино-4-(3,4-диметилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
348	8,68	2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил
352	8,29	4-фуран-2-ил-5-йод-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин
353	8,42	5-бром-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин
354	8,31	5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин
355	8,52	6-амино-2-фуран-2-ил-4-(пиридин-2-илметокси)никотинонитрил
356	9,04	6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)никотинонитрил
357	8,04	6-амино-2-фуран-2-ил-4-(4-трифторметилбензиламино)никотинонитрил
359	9,20	2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
360	9,23	2-амино-4-(2-хлорбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
361	9,22	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
362	8,58	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
363	8,49	2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил
364	8,41	6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(хинолин-2-илметил)амино]никотинонитрил
366	8,74	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(изохинолин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
367	8,64	2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(изохинолин-3-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил
368	8,73	2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(3-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил
370	8,05	2-амино-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил
371	8,09	6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил
373	8,29	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
374	8,03	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-винилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил
375	8,40	2-амино-4-(4-этилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
376	8,34	6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(3-метилпиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил
377	8,11	6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил
381	8,46	2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
383	8,72	6-амино-2-фуран-2-ил-4-(3-метилпиридин-2-илметокси)никотинонитрил
384	8,52	6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтокси)никотинонитрил
389	8,08	2-амино-6-бензилсульфанил-4-тиофен-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил
400	8,44	2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
401	9,16	2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
402	8,67	2-амино-4-[(3,5-диметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил
405	8,13	2-амино-4-(3-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил
422	8,87	2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил
423	8,52	2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил
437	8,09	2-амино-4-изоксазол-5-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил
464	8,12	2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-(4-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил
465	9,18	2-амино-4-(1-этоксивинил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил
466	8,97	2-амино-4-метилсульфанил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрил
478	8,96	2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил
483	8,77	2-амино-4-(5,6-дигидро-4H-пиран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил
511	8,50	2-амино-4-пиридин-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил
512	8,88	2-амино-4-(2-метоксифенил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил
513	9,23	2-амино-4-метилсульфанил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил
516	8,90	2-амино-4-(1-этоксивинил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил
521	8,93	2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил
524	8,24	2-амино-4-(5-цианометилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил
525	9,06	2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил
526	8,37	2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
530	8,76	2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
531	8,25	2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
532	8,25	2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
533	8,85	2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
534	9,02	2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил
535	8,40	2-амино-4-(4-цианофуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил
538	8,71	2-амино-4-(5-дифторметилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Помимо этого было установлено, что соединения формулы I обладают высокой селективностью в отношении А₁ и А₃-рецепторов, как это следует из приведенной ниже таблицы:

Пример №	hA1 (pKi)	hA2 (pKi)	hA3 (pKi)
15	5,88	7,24	5,71
26	5,60	7,44	5,90
42	5,78	8,33	5,05
132	6,16	8,33	5,22
149	6,41	8,34	5,69
288	6,43	8,59	6,82
290	5,69	8,17	5,02
298	5,16	8,23	5,02
303	6,50	8,60	5,06
318	6,07	8,27	5,14
325	5,54	8,26	5,40
345	5,20	8,38	5,24
375	6,19	8,40	5,67
400	5,35	8,44	5,02

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут использоваться в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Подобные фармацевтические препараты могут быть предназначены для перорального введения, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердо- и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако указанные препаративные формы могут быть предзназначены также для ректального введения, например в виде суппозиториев, или парентерального введения, например в виде растворов для инъекций.

Для получения фармацевтических препаратов соединения формулы I можно перерабатывать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Так, например, для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердожелатиновых капсул в качестве таких носителей можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.п. Пригодными носителями для изготовления мягкожелатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д. Однако в зависимости от природы действующего вещества для изготовления мягкожелатиновых капсул обычно не требуются носители. Пригодными носителями для получения растворов и микстур являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Для изготовления суппозиториев пригодны, например, такие носители, как природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, в состав фармацевтических препаратов могут также входить консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизаторы (корригенты), соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиокислители. Фармацевтические препараты могут содержать также другие терапевтически ценные субстанции (действующие вещества).

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, равно как и способ их получения, заключающийся в том, что одно или несколько соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и при необходимости одно или более других терапевтически активных веществ переводят совместно с одним или несколькими терапевтически инертными носителями в пригодную для введения в организм галенову форму.

Согласно настоящему изобретению соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли пригодны для лечения или профилактики заболеваний, в основе которых лежит антагонистическая активность в отношении аденозиновых рецепторов, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, предполагающее применение нейрозащитных средств заболевание нервной системы, шизофрения, тревога, боль, дыхательная недостаточность, депрессия, астма, аллергические реакции, гипоксия, ишемия, различного рода приступы и припадки и токсикомания. Помимо этого соединения по изобретению могут использоваться в качестве седативных средств, миорелаксантов, антипсихотических средств, антиэпилептических средств, противосудорожных средств и кардиозащитных средств, а также могут использоваться при получении или изготовлении соответствующих лекарственных средств.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, к которым относятся расстройства центральной нервной системы, например лечение или профилактика определенных депрессивных состояний, предполагающего применение нейрозащитных средств заболевания нервной системы и болезни Паркинсона.

Доза назначаемого пациенту действующего вещества может варьироваться в широких пределах, и ее, как очевидно, следует подбирать в каждом конкретном случае в соответствии с индивидуальными особенностями пациента. При пероральном введении взрослым людям доза соединения общей формулы I или его соответствующей фармацевтически приемлемой соли может варьироваться от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг в день. Суточная доза может быть рассчитана на однократный прием или на несколько приемов в день, при этом, кроме того, указанный выше верхний предел можно также превышать при наличии к тому соответствующих показаний.

Состав таблеток (влажная грануляция)
№	Ингредиенты	мг/таблетку
1.	соединение формулы I	5	25	100	500
2.	лактоза безводная DTG	125	105	30	150
3.	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4.	микрокристаллическая целлюлоза	30	30	30	150
5.	стеарат магния	1	1	1	1
	Всего	167	167	167	831

Получение:

1. Ингредиент 1 смешивают с ингредиентами 2, 3 и 4 и смесь гранулируют с использованием очищенной воды.

2. Гранулы сушат при 50°С.

3. Гранулы пропускают через соответствующее размалывающее оборудование.

4. Добавляют ингредиент 5 и перемешивают в течение трех мин, после чего смесь прессуют на соответствующем прессе.

Состав капсул
№	Ингредиенты	мг/капсулу
1.	соединение формулы I	5	25	100	500
2.	водная лактоза	159	123	148	-
3.	кукурузный крахмал	25	35	40	70
4.	тальк	10	15	10	25
5.	стеарат магния	1	2	2	5
	Всего	200	200	300	600

Получение:

1. Ингредиент 1 смешивают в течение 30 мин в соответствующем смесителе с ингредиентами 2 и 3.

2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и перемешивают в течение 3 мин.

3. Смесь расфасовывают в соответствующие капсулы.

ПРИМЕРЫ

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Пример 1

2-амино-4,5-дифенилпиримидин

а) 3-(диметиламино)акрилофенон

К перемешиваемому раствору 5,0 мл (42,8 ммоля) ацетофенона в 40 мл диметилформамида (ДМФ) добавляли 11,4 мл (85,6 ммоля) N,N-диметилформамиддиметилацеталя и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате растирания в гексане/этилацетате (4:1) получили 6,4 г (85%) 3-(диметиламино)акрилофенона в виде кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 175 (М⁺, 45), 158 ([М-ОН]⁺, 100), 98 ([М-С₆H₅]⁺, 63), 42 (72).

б) 2-амино-4-фенилпиримидин

К перемешиваемому раствору 3,0 г (17,1 ммоля) 3-(диметиламино)акрилофенона и 10,2 г (56,5 ммоля) карбоната гуанидина в 50 мл метанола добавляли 21,2 мл (114 ммолей) метилата натрия (5,4-молярный раствор в метаноле) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. При добавлении 50 мл воды выпадал осадок, который собирали фильтрацией и последовательно промывали водой и простым эфиром с получением 2,4 г (82%) 2-амино-4-фенилпиримидина в виде кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 171 (М⁺, 100), 170 ([M-H]⁺, 94).

в) 5-йод-4-фенилпиримидин-2-иламин

К перемешиваемому раствору 500 мг (2,9 ммоля) 2-амино-4-фенилпиримидина в 38 мл уксусной кислоты добавляли 689 мг (3,1 ммоля) N-йодсукцинимида и перемешивание продолжали в темноте при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между простым эфиром и водой. После этого органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате растирания в простом эфире/этилацетате получили 138 мг (16%) 5-йод-4-фенилпиримидин-2-иламина в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 297 (М⁺, 100), 170 ([M-I]⁺, 38).

г) 2-амино-4.5-дифенилпиримидин

К перемешиваемому раствору 260 мг (0,88 ммоля) 5-йод-4-фенилпиримидин-2-иламина в 10 мл диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 112 мг (0,92 ммоля) фенилбороновой кислоты, 101 мг (0,09 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 2,0 мл (4,0 ммоля) 2-молярного водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 г силикагеля и смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) с последующей перекристаллизацией из этилацетата/пентана получили 110 мг (51%) 2-амино-4,5-дифенилпиримидина в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 247 (М⁺, 90), 246 ([M-H]⁺, 100).

Пример 2

2-амино-4-(метилтио)-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

а) 2-бензоил-3,3-бис(метилтио)акрилонитрил

В соответствии с методом, описанным у Rudorfn Augustin (Phosphorus and Sulfur 9: 329 (1981)), раствор 15,0 г (103 ммоля) бензоилацетонитрила в 200 мл сухого ДМСО по каплям добавляли в атмосфере аргона при комнатной температуре к перемешиваемой суспензии 8,27 г (206 ммолей) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 200 мл ДМСО. После этого при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 6,23 мл (103 ммоля) сероуглерода и перемешивание продолжали в течение 2 ч, после чего при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 12,9 мл (206 ммолей) метилйодида и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч. Затем реакционную смесь сливали в 7,5 л ледяной воды и осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 25,6 г (99%) 2-бензоил-3,3-бис(метилтио)акрилонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 249 (М⁺, 8), 248 ([М-Н]⁺, 17), 234 ([М-СН₃]⁺, 25), 105 ([PhCO]⁺, 100), 77 ([Ph]⁺, 54).

б) 2-амино-4-(метилтио)-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Rudorf и Augustin (J. Prakt. Chem., 320: 576 (1978)), раствор 15,9 г (63,9 ммоля) 2-бензоил-3,3-бис(метилтио)акрилонитрила, 9,36 г (76,7 ммоля) нитрата гуанидина и 22,3 мл (160 ммолей) триэтиламина в 200 мл ДМФ нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. При добавлении 300 мл воды выпадал осадок, который собирали фильтрацией и промывали водой с получением 12,7 г (86%) 2-амино-4-(метилтио)-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила в виде твердого вещества песочного цвета. MC(EI) m/e (%): 242 (M⁺, 32), 241 ([M-H]⁺, 100).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

Пример 3

2-амино-4-(м-метоксифенил)-6-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 3-метоксибензоилацетонитрила с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. МС(EI) m/e (%): 272 (M⁺, 96), 271 ([M-H]⁺, 100), 257 ([М-СН₃]⁺, 25).

Пример 4

2-амино-4-(метилтио)-6-м-толилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 3-метилбензоилацетонитрила с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. МС(EI) m/e (%): 256 (M⁺, 74), 255 ([M-H]⁺, 100), 241 ([М-СН₃]⁺, 98).

Пример 5

2-амино-4-(n-хлорфенил)-6-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 4-хлорбензоилацетонитрила с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. МС(EI) m/e (%): 278 (M{³⁷Cl}⁺, 14), 277 ([M{³⁷Cl}-H]⁺, 42), 276 (M{³⁵Cl}⁺, 46), 275 ([M{³⁵Cl}-H]⁺, 100), 241 ([M-Cl]⁺, 30).

Пример 6

2-амино-4-(n-метоксифенил)-6-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 4-метоксибензоилацетонитрила с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. МС(EI) m/e (%): 272 (M⁺, 96), 271 ([М-Н]⁺, 100), 257 ([М-СН₃]⁺, 25).

Пример 7

2-амино-4-(о-хлорфенил)-6-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-хлорбензоилацетонитрила с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. MC(EI) m/e (%): 278 (M{³⁷Cl}⁺, 12), 277 ([M{³⁷Cl}-H]⁺, 20), 276 (M{³⁵Cl}⁺, 30), 275 ([M{³⁵Cl}-H]⁺, 38), 241 ([M-Cl]⁺, 100).

Пример 8

2-амино-4-(метилтио)-6-(2-тиенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-теноилацетонитрила с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. МС(EI) m/e (%): 248 (М⁺,42), 247 ([M-H]⁺, 100).

Пример 9

2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-фуроилацетонитрила с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. МС(EI) m/e (%): 232 (M⁺, 40), 231 ([M-H]⁺, 100).

Пример 10

2-амино-5-циано-6-фенилпиримидин

а) 2-бензоил-3-диметиламиноакрилонитрил

В соответствии с методом, описанным у Toche и др. (Org. Prep. Proc. Intl. 39: 367 (1998)), смесь 5,0 г (34,4 ммоля) бензоилацетонитрила и 9,2 мл (69,0 ммолей) N,N-диметилформамиддиметилацеталя перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. В результате концентрирования в вакууме получили 6,9 г (100%) 2-бензоил-3-диметиламиноакрилонитрила в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MC(ES) m/e (%): 223 (M+Na⁺, 40), 201 (М+Н⁺, 100).

б) 2-амино-5-циано-6-фенилпиримидин

В соответствии с методом, описанным у Earley и др. (J. Het. Chem., 20: 1195 (1983)), к перемешиваемому раствору 6,9 г (34,4 ммоля) 2-бензоил-3-диметиламиноакрилонитрила и 20,6 г (114 ммолей) карбоната гуанидина в 50 мл метанола добавляли 43 мл (232 ммоля) метилата натрия (5,4-молярный раствор в метаноле) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в этилацетате и воде и водную фазу подкисляли до рН 8 добавлением соляной кислоты. Фазы разделяли и водную фазу дополнительно дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в смеси этилацетата, простого эфира, дихлорметана и этанола и затем полученные кристаллы дополнительно перекристаллизовывали из этанола/простого эфира с получением 2,83 г (41%) 2-амино-5-циано-6-фенилпиримидина в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 196 (М⁺, 100), 195 ([M-H]⁺, 40), 170 ([M-CN]⁺, 36).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 11

2-амино-5-циано-4-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин

Указанное соединение получали из 3,4,5-триметоксибензоилацетонитрила и N,N-диметилформамиддиметилацеталя. После этого обрабатывали карбонатом гуанидина и метилатом натрия в метаноле. МС(EI) m/e (%): 286 (М⁺, 100), 271 ([М-СН₃]⁺, 44), 243 (27), 228 (15), 213 (30), 157 (16).

Пример 12

4-(4-хлорфенил)-6-фенилпиримидин-2-иламин

а) (Е)-3-(4-хлорфенил)-1-фенилпропенон

В соответствии с методом, описанным у Davey и Tivey (J. Chem. Soc. 1958, 1230), к раствору 19,5 мл (167 ммолей) ацетофенона и 23,4 г (167 ммолей) 4-хлорбензальдегида в 50 мл этанола добавляли 6,2 мл (31 ммоль) 5-молярного раствора гидроксида натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из этанола с получением 20,5 г (51%) (Е)-3-(4-хлорфенил)-1-фенилпропенона в виде желтого кристаллического твердого вещества с t_пл 112,4-114,1°С.

б) 4-(4-хлорфенил)-6-фенилпиримидин-2-иламин

В соответствии с методом, описанным у Oluwadiya (J. Het. Chem., 20: 1111 (1983)), смесь 5,0 г (20,6 ммоля) (Е)-3-(4-хлорфенил)-1-фенилпропенона и 3,7 г (20,6 ммоля) карбоната гуанидина в 20 мл n-ксилола нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над карбонатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (3%-ный метанол в дихлорметане) получили 2,56 г твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из изопропилового эфира/этилацетата с получением 0,94 г (16%) 4-(4-хлорфенил)-6-фенилпиримидин-2-иламина в виде белого твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 282 ([М+Н]⁺, 100).

Пример 13

N-(5-циано-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-ил)-2-(2-йодфенил)ацетамид

К перемешиваемому раствору 338 мг (1,29 ммоля) 2-йодфенилуксусной кислоты в 5 мл дихлорметана по каплям добавляли 0,19 мл (2,58 ммоля) тионилхлорида и одну каплю N,N-диметилформамида и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, в максимально возможной степени защищая от попадания влаги, и остаток повторно растворяли в 5 мл дихлорметана. Далее добавляли 65 мг (0,43 ммоля) 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и 0,48 мл (6,0 ммолей) пиридина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (дихлорметан, а затем 5%-ный метанол дихлорметане) и последующего растирания в простом эфире получили 32 мг (24%) N-(5-циано-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-ил)-2-(2-йодфенил)ацетамида в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 476 (М⁺, 68).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 14

N-[5-циано-4-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-ил]-2-(2-йодфенил)ацетамид

Указанное соединение получали из 2-йодфенилуксусной кислоты, тионилхлорида и N,N-диметилформамида в дихлорметане. После этого обрабатывали 2-амино-5-циано-4-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидином и пиридином в дихлорметане. MC(ES) m/e (%): 553 (M+Na⁺, 15), 531 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 2 получали следующее соединение.

Пример 15

2-амино-4-метилсульфанил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 3,4,5-триметоксибензоилацетонитрила с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. MC(EI) m/e (%): 332 (М⁺, 100), 317 ([М-СН₃]⁺, 36).

Пример 16

4-хлор-6-фенилпиримидин-2-иламин

а) 2-амино-6-фенил-3Н-пиримидин-4-он

В соответствии с методом, описанным у Jaeger (Liebigs. Ann. Chem., 262: 365 (1891)), смесь 12,4 мл (72 ммоля) этилбензоилацетата и 7,79 г (43,2 ммоля) карбоната гуанидина в 25 мл этанола нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и последовательно промывали сначала ледяной водой, а затем этанолом с получением 7,2 г (53%) 2-амино-6-фенил-3Н-пиримидин-4-она в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 187 (М⁺, 100).

б) 4-хлор-6-фенилпиримидин-2-иламин

Перемешиваемую суспензию 3,69 г (19,7 ммоля) 2-амино-6-фенил-3Н-пиримидин-4-она в 4,5 мл (49,2 ммоля) оксихлорида фосфора нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до примерно 70°С и осторожно сливали в 20 мл быстро перемешиваемой смеси воды со льдом. Реакционную смесь быстро нагревали до комнатной температуры и затем вновь охлаждали до 0°С. Далее добавляли 100 мл 25%-ного раствора гидроксида аммония и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали ледяной водой, а затем небольшим количеством простого эфира с получением 3,49 г (86%) 4-хлор-6-фенилпиримидин-2-иламина в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 207 (М{³⁷Cl}⁺, 35), 206 ([M{³⁷Cl}-H]⁺, 30), 205 (М{³⁵Cl}⁺, 100), 204 ([M{³⁵Cl}-H]⁺, 56), 170 ([М-Cl]⁺, 35), 128 (([М-С₆Н₅]⁺, 85).

Пример 17

2-амино-6-метилсульфанил-4-фенилпиридин-3,5-дикарбонитрил

а) 6-амино-4-фенил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Elghandour и др. (Ind. J. Chem., В36, 79 (1997)), перемешиваемый раствор 0,66 г (10 ммолей) малононитрила, 1,0 г (10 ммолей) цианотиоацетамида, 1,0 мл (10 ммолей) бензальдегида и 0,1 мл (1,0 ммоль) пиперидина в 50 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь сливали в смесь воды со льдом и подкисляли до рН 3 с помощью 1М соляной кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией. В результате хроматографии (этилацетат) получили 0,24 г (10%) 6-амино-4-фенил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/е (%): 252 (М ⁺, 100), 251 ([М-Н]⁺, 92).

б) 2-амино-6-метилсульфанил-4-фенилпиридин-3,5-дикарбонитрил

К перемешиваемому раствору 0,19 г (0,75 ммоля) 6-амино-4-фенил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в 25 мл метанола добавляли 0,14 мл (0,76 ммоля) раствора метилата натрия (5,4-молярный в метаноле) и 0,09 мл (1,5 ммоля) метилйодида и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали простым эфиром/метанолом (в соотношении 3:1) с получением 0,1 г (50%) 2-амино-6-метилсульфанил-4-фенилпиридин-3,5-дикарбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/е (%): 266 (М⁺, 40), 265 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогично примеру 10 получали следующее соединение.

Пример 18

2-амино-4-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-фуроилацетонитрила и N,N-диметилформамиддиметилацеталя. После этого обрабатывали карбонатом гуанидина и метилатом натрия в метаноле. МС(EI) m/е (%): 186 (М⁺, 100).

Пример 19

Метиловый эфир (2-амино-5-циано-6-фенилпиримидин-4-илсульфанил)уксусной кислоты

а) Этиловый эфир N-цианобензолкарбоксимидокислоты

В соответствии с методом, описанным у Huffmann и Schaefer (J. Org. Chem., 28, 1816 (1963)), перемешиваемую смесь 50 мл (221 ммоль) триэтилортобензоата, 9,3 г (221 ммоль) цианамида и 42 мл (442 ммоля) уксусного ангидрида нагревали до 130-150°С и выдерживали при этой температуре в течение 1,5 ч, одновременно удаляя путем перегонки из реакционной колбы образующиеся этилацетат и уксусный ангидрид. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе. В результате перегонки с помощью трубки с шаровыми уширениями (120°С, 3 мбара) получили 35,8 г (93%) этилового эфира N-цианобензолкарбоксимидокислоты в виде бесцветного масла. MC(ES) m/e (%): 175 (М+H⁺, 100).

б) 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Perez и др. (Synthesis 1983, 402), перемешиваемую смесь 14,4 г (82,4 ммоля) этилового эфира N-цианобензолкарбоксимидокислоты, 8,25 г (82,4 ммоля) 2-цианотиоацетамида и 31 мл (165 ммолей) раствора метилата натрия (5,4-молярный в метаноле) нагревали до 130°С и выдерживали при этой температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 12,4 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) получили 7,9 г (42%) 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 229 (М+Н⁺, 100).

в) Метиловый эфир (2-амино-5-циано-6-фенилпиримидин-4-илсульфанил)уксусной кислоты

В соответствии с методом, описанным у Perez и др. (Synthesis 1983, 402), к перемешиваемому раствору 1,0 г (4,4 ммоля) 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в 50 мл метанола добавляли 1,0 мл (5,4 ммоля) раствора метилата натрия (5,4-молярный в метаноле) и 0,39 мл (4,4 ммоля) метилхлорацетата и перемешивание продолжали в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) и последующего растирания в смеси этилацетат/метанол в соотношении 8:1 получили 0,41 г (32%) метилового эфира (2-амино-5-циано-6-фенилпиримидин-4-илсульфанил)уксусной кислоты в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 300 (М⁺, 38), 299 ([M-H]⁺, 100), 241 (74), 240 (50).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 20

Бензиловый эфир (2-амино-5-циано-6-фенилпиримидин-4-илсульфанил)уксусной кислоты

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, бензилхлорацетата и метилата натрия в метаноле. MC(ES) m/e (%): 399 (M+Na⁺, 40), 377 (М+Н⁺, 100).

Пример 21

Метиловый эфир 2,5-диамино-4-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты

В соответствии с методом, описанным у Perez и др. (Synthesis 1983, 402), к перемешиваемому раствору 0,27 г (0,9 ммоля) метилового эфира (2-амино-5-циано-6-фенилпиримидин-4-илсульфанил)уксусной кислоты в 25 мл метанола добавляли 0,17 мл (0,9 ммоля) раствора метилата натрия (5,4-молярного в метаноле) и перемешивание продолжали в течение 16 ч при нагревании с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме до объема примерно 5 мл и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали простым эфиром/метанолом (в соотношении 10:1) с получением 0,2 г (74%) метилового эфира 2,5-диамино-4-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 301 (М+Н⁺, 100), 269 ([M+H-MeOH]⁺, 45).

Аналогично примеру 10 получали следующее соединение.

Пример 22

2-амино-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-3-оксопропионитрила и N,N-диметилформамиддиметилацеталя. После этого обрабатывали карбонатом гуанидина и метилатом натрия в метаноле. MC(EI) m/e (%): 254(M⁺, 100).

Аналогично примеру 2 получали следующие соединения.

Пример 23

2-амино-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-3-оксопропионитрила с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. МС(EI) m/e (%): 300 (М⁺, 100), 299 ([M-H]⁺, 92).

Пример 24

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-оксопропионитрила с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. МС(EI) m/e (%): 286 (М⁺, 96), 285 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогично примеру 10 получали следующие соединения.

Пример 25

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-оксопропионитрила и N,N-диметилформамиддиметилацеталя. После этого обрабатывали карбонатом гуанидина и метилатом натрия в метаноле. МС(EI) m/e (%): 240 (М⁺, 100), 239 ([М-Н]⁺, 62).

Пример 26

2-амино-4-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-тиеноилацетонитрила и N,N-диметилформамиддиметилацеталя. После этого обрабатывали карбонатом гуанидина и метилатом натрия в метаноле. MC(EI) m/e (%): 202 (М⁺, 100), 201 ([М-Н]⁺, 40), 161 (52).

Аналогично примеру 17 получали следующее соединение.

Пример 27

2-амино-6-метилсульфанил-4-(3,4,5-триметоксифенил)пиридин-3,5-дикарбонитрил

Указанное соединение получали из 3,4,5-триметоксибензальдегида, малононитрила, цианотиоацетамида и пиперидина в EtOH. После этого обрабатывали метилйодидом и метилатом натрия в метаноле. МС(EI) m/e (%): 356 (М⁺, 100).

Аналогично примеру 19 получали следующие соединения.

Пример 28

2-амино-4-этилсульфанил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, этилбромида и этилата натрия в этаноле. МС(EI) m/e (%): 256 (М⁺, 29), 255 ([М-Н]⁺, 100).

Пример 29

2-амино-4-бензилсульфанил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, бензилбромида и этилата натрия в этаноле МС(EI) m/e (%): 318 (М⁺, 50), 317 ([М-Н]⁺, 100), 285 (20), 91 (84).

Пример 30

2-амино-4-этокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 0,2 г (0,86 ммоля) 2-амино-4-(метилтио)-6-фенил-5-пиримидинкарбонитрила в 10 мл этанола добавляли 0,33 мл (0,89 ммоля) раствора этилата натрия (2,7-молярного в этаноле) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) получили 60 мг (29%) 2-амино-4-этокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MS m/e (%): 240 (М⁺, 100), 239 ([М-Н]⁺, 50), 170 (56).

Аналогично примеру 19 получали следующие соединения.

Пример 31

2-амино-4-(2-метоксиэтилсульфанил)-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, 2-метоксиэтилбромида и этилата натрия в этаноле. MC(EI) m/e (%): 286 (М⁺, 6), 228 ([M-MeOCH-CH₂]⁺, 100).

Пример 32

2-амино-4-бутилсульфанил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, бутилбромида и этилата натрия в этаноле. МС(EI) m/e (%): 284 (М⁺, 48), 283 ([М-Н]⁺, 100), 241 ([M-C₃H₇]⁺, 95), 228 ([М-C₂H₅CH=CH₂]⁺, 92).

Пример 33

2-амино-4-циклопентилсульфанил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, циклопентилбромида и этилата натрия в этаноле. МС(EI) m/e (%): 296 (М⁺, 36), 295 ([М-Н]⁺, 100), 228 ([М-C₅Н₈]⁺, 100).

Пример 34

2-амино-4-изопропилсульфанил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, изопропилбромида и этилата натрия в этаноле. МС(EI) m/e (%): 270 (M⁺, 30), 269 ([М-Н]⁺ 100).

Пример 35

2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Perez и др. (Synthesis 1983, 402), перемешиваемую смесь 19,0 г (109 ммолей) этилового эфира N-цианобензолкарбоксимидокислоты, 9,2 г (109 ммолей) 2-цианоацетамида и 40 мл (216 ммолей) раствора метилата натрия (5,4-молярного в метаноле) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 16,4 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой с получением 22,3 г (96%) 2-амино-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 212 (М⁺, 100), 170 ([M-NCO]⁺, 95).

б) 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Hull (J. Chem. Soc. 1957, 4845), перемешиваемую суспензию 25,2 г (119 ммолей) 2-амино-6-оксо-4-фенил-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в 27,1 мл (297 ммолей) оксихлорида фосфора нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали примерно до 70°С и осторожно сливали в быстро перемешиваемую смесь воды со льдом таким образом, чтобы поддерживать температуру около 10°С. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией с получением 12,0 г (44%) 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-бежевого кристаллического твердого вещества. Этот материал обладал достаточной чистотой для его использования на последующих стадиях, однако аналитически чистый материал получали путем хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) с получением в результате 5,9 г (22%) 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 232 (М{³⁷Cl}, 26), 230 (M{³⁵Cl}⁺, 80), 190 ([M-Cl]⁺, 100), 153 (38).

Пример 36

2-амино-4-метокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 200 мг (0,87 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила в 5 мл метанола добавляли 0,4 мл (2,16 ммоля) раствора метилата натрия (5,4-молярного в метаноле) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 130 мг (66%) 2-амино-4-метокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 227 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 30 получали следующие соединения.

Пример 37

2-амино-4-фуран-2-ил-6-метоксипиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и метилата натрия в метаноле. MC(EI) m/e (%): 216 (М⁺, 100), 215 ([М-Н]⁺, 36).

Пример 38

2-амино-4-этокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и этилата натрия в этаноле. Аналитически рассчитано для C₁₁H₁₀N₄O₂: С 57,39%, Н 4,38%, N 24,34%, обнаруж.: С 57,43%, Н 4,47%, N 24,42%.

Пример 39

2-амино-4-фуран-2-ил-6-метиламинопиримидин-5-карбонитрил

Перемешиваемый раствор 200 мг (0,87 ммоля) 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и 5,0 мл (129 ммолей) метиламина в 15 мл этанола нагревали в трубке высокого давления до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и образовавшиеся кристаллы промывали простым эфиром и простым эфиром/этанолом с получением 130 мг (75%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метиламинопиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 215 (М⁺, 100), 214 ([М-Н]⁺, 76), 186 (40).

Аналогичным образом получали также следующие соединения.

Пример 40

2-амино-4-диметиламино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и диметиламина в этаноле. МС(EI) m/e (%): 229 (М⁺, 49), 228 ([М-Н]⁺, 100), 214 (38), 200 (48), 44 (44).

Пример 41

2-амино-4-фуран-2-ил-6-пиперидин-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и пиперидина в этаноле. МС(EI) m/e (%): 269 (М⁺, 36), 268 ([M-H]⁺, 100), 240 (38).

Пример 42

2-амино-4-бензиламино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и бензиламина в этаноле. MC(EI) m/e (%): 291 (М⁺, 100), 290 ([M-H]⁺, 36), 106 (64), 91 (48).

Пример 43

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетиламинопиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и фенилэтиламина в этаноле. MC(ES) m/e (%): 306 (М+Н⁺, 100).

Пример 44

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и фенилпропиламина в этаноле. MC(ES) m/e (%): 320 (M+H⁺, 100).

Пример 45

2-амино-4-фуран-2-ил-6-морфолин-4-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и морфолина в этаноле. МС(EI) m/e (%): 271 (М⁺, 50), 270 ([М-Н]⁺, 100), 240 (28), 214 (48), 213 (35), 186 (40).

Пример 46

2-амино-4-циклогексиламино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и циклогексиламина в этаноле. МС(EI) m/e (%): 283 (М⁺, 22), 282 ([M-H]⁺, 20), 240 ([M-C₂H₅]⁺, 16), 226 ([М-С₄Н₉]⁺, 36), 201 ([М-С₆Н₁₀]⁺, 100).

Пример 47

2-амино-4-бензилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрил

К охлаждаемой (0°С) перемешиваемой суспензии 1,0 г (4,3 ммоля) 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила в 43 мл дихлорметана добавляли 4,25 г (17,2 ммоля) м-хлорпербензойной кислоты (чистота 70%) и перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0°С и в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и образовавшиеся кристаллы промывали 21 мл этанола с получением 0,76 г (67%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 282 (M+NH₄ ⁺, 100), 265 (М+Н⁺, 100).

б) 2-амино-4-бензилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 300 мг (1,14 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила в 9 мл диметоксиэтана добавляли 0,41 мл (4,0 ммоля) бензилового спирта и 0,25 мл (1,7 ммоля) ДБУ и смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 2:1) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 185 мг (56%) 2-амино-4-бензилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 292 (М⁺, 40), 91 (С₇H₇ ⁺, 100).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 48

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, тиофенола и ДБУ в диметилэтаноламине (ДМЭ). MC(ES) m/e (%): 295 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 39 получали следующие соединения.

Пример 49

2-амино-4-фуран-2-ил-6-пропиламинопиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и пропиламина в этаноле. МС(EI) m/e (%): 243 (М⁺, 44), 242 ([M-H]⁺, 28), 228 ([М-СН₃]⁺, 16), 214 ([М-С₂Н₂]⁺, 100), 201 ([М-С₃Н₆]⁺, 70).

Пример 50

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и 4-(2-аминоэтил)морфолина в этаноле. MC(ES) m/e (%): 315 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 47 получали следующие соединения.

Пример 51

2-амино-4-фуран-2-ил-6-феноксипиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, фенола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 278 (М⁺, 100), 277 ([M-H]⁺, 22), 250 (68), 249 (89).

Пример 52

2-амино-4-бензилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, бензилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 308 (М⁺, 68), 307 ([M-H]⁺, 48), 275 (24), 91 (100).

Пример 53

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, фенетилового спирта и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 306 (М⁺, 4), 202 ([М-С₆Н₅СН=CH₂]⁺, 48), 104 (21).

Пример 54

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, 3-фенил-1-пропанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 359 (М+Na⁺, 20), 343 (M+Na⁺, 21), 321 (М+Н⁺, 100).

Пример 55

2-амино-4-циклогексилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, циклогексанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 285 (М+Н⁺, 75), 203 ([М-С₆Н₁₀]⁺, 100).

Пример 56

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, N-(2-гидроксиэтил)морфолина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 338 (M+Na⁺, 16), 316 (М+Н⁺, 100).

Пример 57

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, 2-метоксиэтанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 283 (M+Na⁺, 15), 261 (M+H⁺, 100).

Пример 58

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и тирамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (M+H⁺, 100).

Пример 59

2-амино-4-(бензилметиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и N-бензилметиламина в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 305 (М⁺, 44), 304 ([M-H]⁺, 48), 291 (56), 290 (100), 214 (36), 120 (50), 106 (36), 91 (82), 65 (24).

Пример 60

2-амино-4-бутилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, бутилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 275 (М+Н⁺, 100).

Пример 61

2-амино-4-фуран-2-ил-6-изопропоксипиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, изопропилового спирта и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 244 (М⁺, 40), 202 ([М-С₃Н₆]⁺, 100).

Пример 62

2-амино-4-бутокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, бутанола и ДБУ в ДМЭ. MC(EI) m/e (%): 258 (M⁺, 20), 202 ([M-C₄H₈]⁺, 100).

Пример 63

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-фенилбутокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, 4-фенил-1-бутанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 357 (M+Na⁺, 20), 335 (M+H⁺, 100).

Пример 64

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-фенилбутиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и 4-фенилбутиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 334 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 39 получали следующие соединения.

Пример 65

2-амино-4-бензиламино-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(метилтио)-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила и бензиламина в этаноле. MC(ES) m/e (%): 302 (М+H⁺, 100).

Пример 66

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-бензиламинопиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила и бензиламина в этаноле. MC(ES) m/e (%): 346 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 47 получали следующие соединения.

Пример 67

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метоксиэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и 2-метоксиэтиламина в ДМЭ.

МС(EI) m/e (%): 259 (М⁺, 15), 214 ([М-МеОСН₂]⁺, 100), 201 ([M-MeOCH=CH₂]⁺, 78).

Пример 68

2-амино-4-(2-диметиламиноэтиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и 2-диметиламиноэтиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 273 (M+H⁺, 100), 228 ([M-Me₂NH]⁺, 80).

Пример 69

2-амино-4-(2-диметиламиноэтокси)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, 2-диметиламиноэтанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 274 (М+Н⁺, 100).

Пример 70

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиперидин-1-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, гидроксиэтилпиперидина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 314 (М+Н⁺, 100).

Пример 71

2-амино-4-фенил-6-(3-фенилпропиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила и 3-фенилпропиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 330 (М+Н⁺, 100).

Пример 72

2-амино-4-фенетиламино-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила и 2-фенилэтиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 316 (М+Н⁺, 100).

Пример 73

2-амино-4-фенил-6-пропиламинопиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила и пропиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 254 (М+H⁺, 100).

Пример 74

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и 2-(2-аминоэтил)пиридина в ДМЭ. MC(EI) m/e (%): 306 (М⁺, 80), 93 (100).

Пример 75

2-амино-4-этилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, этантиола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 246 (М⁺, 49), 245 ([M-H]⁺, 100).

Пример 76

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 294 (M+H⁺, 100).

Пример 77

2-амино-4-этиламино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и этиламина в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 229 (M⁺, 100), 228 ([M-H]⁺, 76), 214 ([М-СН₃]⁺, 84), 201 (50), 44 (61).

Пример 78

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиперидин-1-илэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и 1,2-(аминоэтил)пиперидина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 313 (М+Н⁺, 100).

Пример 79

2-амино-4-бутиламино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и бутиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 258 (М+H⁺, 100).

Пример 80

2-амино-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и 4-(2-аминоэтил)морфолина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 325 (М+Н⁺, 100).

Пример 81

2-амино-4-фенил-6-пиперидин-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила и пиперидина в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 279 (М⁺, 32), 278 ([M-H]⁺, 100).

Пример 82

2-амино-4-морфолин-4-ил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила и морфолина в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 281 (М⁺, 38), 280([M-H]⁺, 100).

Аналогично примеру 19 получали следующее соединение.

Пример 83

2-амино-4-фенетилсульфанил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, фенетилбромида и этилата натрия в этаноле. MC(ES) m/e (%): 333 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 47 получали следующее соединение.

Пример 84

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и N-метилпиперазина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 285,9 (М+Н⁺, 100), 228 (35).

Аналогично примеру 19 получали следующее соединение.

Пример 85

2-амино-4-фенил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, 3-фенилпропилбромида и этилата натрия в этаноле. MC(ES) m/e (%): 347 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 47 получали следующие соединения.

Пример 86

2-амино-4-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила и тирамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 332 (M+H⁺, 100).

Пример 87

2-амино-4-фенокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, фенола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 288 (М⁺, 100), 287 ([М-Н]⁺, 60).

Пример 88

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и тирамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 376 (М+Н⁺, 100).

Пример 89

2-амино-4-бензилокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, бензилового спирта и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 303 (М+Н⁺, 100).

Пример 90

2-амино-4-фенокси-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила, фенола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e(%): 379 (M+H⁺, 100).

Пример 91

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-феноксипиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, фенола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 333 (М+Н⁺, 100).

Пример 92

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-фенетиламинопиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и фенетиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 360 (M+H⁺, 100).

Пример 93

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-(3-фенилпропиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и 3-фенилпропиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 374 (M+H⁺, 100).

Пример 94

2-амино-6-фуран-2-илпиримидин-4,5-дикарбонитрил

К перемешиваемой суспензии 218 мг (0,83 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила в 10 мл дихлорметана добавляли 193 мг (1,24 ммоля) цианида тетраэтиламмония и перемешивание продолжали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) получили 17 мг (10%) 2-амино-6-фуран-2-илпиримидин-4,5-дикарбонитрила в виде светло-розового кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 211 (М⁺, 100).

Аналогично примеру 47 получали следующие соединения.

Пример 95

2-амино-4-фенил-6-фенилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, тиофенола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 304 (М⁺, 76), 303 ([M-H]⁺, 100).

Пример 96

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-фенилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, тиофенола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 348 (М⁺, 96), 347 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогично примеру 94 получали следующее соединение.

Пример 97

2-амино-6-фенилпиримидин-4,5-дикарбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила и цианида тетраэтиламмония в дихлорметане. MC(EI) m/e (%): 221 (M⁺, 1090), 220 ([М-Н]⁺, 40).

Аналогично примеру 47 получали следующие соединения.

Пример 98

2-амино-4-(2-метоксиэтокси)-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, 2-метоксиэтанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 271 (М+Н⁺, 100).

Пример 99

2-амино-4-циклогексилокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, циклогексанола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 294 (М⁺, 12), 213 ([М-С₆Н₉]⁺, 100), 212 ([М-С₆Н₁₀]⁺, 48). 170 (60).

Пример 100

2-амино-4-изопропокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, изопропанола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 254 (М⁺, 41), 212 ([M-C₃H₆]⁺, 55), 184 (35), 170 (100).

Пример 101

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и 4-(2-аминоэтил)морфолина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 369 (M+H⁺, 100), 282 ([M+H-C₄H₉NO]⁺, 75).

Пример 102

2-амино-4-(2-метоксиэтокси)-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила, 2-метоксиэтанола и ДБУ в ДМЭ. MC(EI) m/e (%): 360 (М⁺, 100), 302 (36), 287 (28), 259 (32), 43 (42).

Пример 103

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, 2-метоксиэтанола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 314 (М⁺, 54), 256 ([М-MeOCH=CH₂]⁺, 100), 214 (59).

Пример 104

2-амино-4-фенетилокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, 2-фенилэтанола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 316 (M⁺, 4), 212 ([М-PhCH=СН₃]⁺, 100), 184 (28), 170 (20), 104 ([PhCH=CH₂]⁺, 84), 77 (20).

Пример 105

2-амино-4-фенил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 303 (М⁺, 52), 302 ([М-Н]⁺ 74), 286 (30), 108 (100), 92 (63), 65 (52).

Пример 106

2-амино-4-бензилокси-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила, бензилового спирта и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 392 (М⁺, 40), 91 ([PhCH₂]⁺, 100).

Пример 107

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-бензилоксипиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, бензилового спирта и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 346 (М⁺, 32), 91 ([PhCH₂]⁺, 100).

Пример 108

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-этоксипиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, этанола и ДБУ в ДМЭ. MC(EI) m/e (%): 284 (M⁺, 100), 214 (32).

Пример 109

2-амино-4-бензилсульфанил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила, бензилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 409 (М+H⁺, 100).

Пример 110

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-бензилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, бензилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 401 (M+K⁺, 30), 385 (M+Na⁺, 24), 363 (M+H⁺, 100).

Пример 111

2-амино-4-пропиламино-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила и пропиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 382 (М+К⁺, 10), 366 (M+Na⁺, 20), 344 (M+H⁺, 100).

Пример 112

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-пропиламинопиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и пропиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 298 (M+H⁺, 100).

Пример 113

2-амино-4-этилсульфанил-6-(3,4.5-триметоксифенил')пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила, этилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. MC(EI) m/e (%): 346 (М⁺ 100), 315 (52).

Пример 114

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-этилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, этилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 300 (M⁺, 74), 299 ([M-H]⁺, 100).

Пример 115

2-амино-4-циклогексиламино-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила и циклогексиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 384 (М+Н⁺, 100).

Пример 116

2-амино-4-бензо[1,31диоксол-5-ил-6-циклогексиламинопиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и циклогексиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e(%): 338 (M+H⁺, 100).

Пример 117

2-амино-4-циклогексиламино-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила и циклогексиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 294 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 30 получали следующее соединение.

Пример 118

2-амино-4-изопропокси-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метилсульфанил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила и изопропоксида натрия в изопропаноле. MC(ES) m/e (%): 367 (M+Na⁺, 20), 345 (M+H⁺, 78), 303 ([М+Н-С₃Н₆]⁺, 100).

Пример 119

4-[2-(2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)этил]фениловый эфир 3-хлорбензойной кислоты

К охлаждаемой (0°С) перемешиваемой суспензии 1,6 г (6,9 ммоля) 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила в 100 мл дихлорметана добавляли 3,6 г (20,7 ммоля) м-хлорпербензойной кислоты (чистота 70%) и перемешивание продолжали в течение 15 мин при 0°С. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали в 100 мл ДМЭ. К этой перемешиваемой суспензии добавляли 0,47 г (3,4 ммоля) тирамина и 1,4 мл (10,3 ммоля) ДБУ и смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) и последующего растирания в простом эфире получили 160 мг (5%) 4-[2-(2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)этил]фенилового эфира 3-хлорбензойной кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 484 (М{³⁷Cl}+Na, 10), 482 (M{³⁵Cl}+Na⁺, 25), 462 (M{³⁷Cl}+H⁺, 35), 460 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 30 получали следующее соединение.

Пример 120

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-изопропоксипиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и изопропоксида натрия в изопропаноле. MC(ES) m/e (%): 299 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 47 получали следующие соединения.

Пример 121

2-амино-4-этокси-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфонил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила, этанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e(%): 331 (M+H⁺, 100).

Пример 122

2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-циклогексилоксипиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, циклогексанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 339 (М+Н⁺, 45), 257 (100).

Аналогично примеру 30 получали следующее соединение.

Пример 123

2-амино-4-циклогексилокси-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метилсульфанил-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила и циклогексоксида натрия в циклогексаноле. MC(ES) m/e (%): 407 (M+Na⁺, 15), 385 (М+Н⁺, 50), 303 ([М+Н, С₆Н₁₀]⁺, 100).

Аналогично примеру 47 получали следующее соединение.

Пример 124

2-амино-4-{2-[4-(2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-илокси)фенил]этиламино}-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила, тирамина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 506 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 19 получали следующее соединение.

Пример 125

2-амино-4-(2-метилсульфанилэтилсульфанил)-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фенил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, 2-хлорэтилметилсульфида и этилата натрия в этаноле. МС(EI) m/e (%): 302 (М⁺, 2), 228 ([M-MeSCH=CH₂]⁺, 100).

Пример 126

5-бром-4-фенилпиримидин-2-иламин

В соответствии с методом, описанным у Ziegler и Clementon (патент US 2609372), к перемешиваемой суспензии 5,0 г (29,2 ммоля) 2-амино-4-фенилпиримидина и 1,46 г (14,6 ммоля) СаСО₃ в 30 мл воды при 50°С по каплям добавляли 1,65 мл (32,2 ммоля) брома и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь подщелачивали добавлением раствора гидроксида аммония и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате перекристаллизации из этанола получили 3,27 г (45%) 5-бром-4-фенилпиримидин-2-иламина в виде зеленого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 251 (М{⁸¹Br}⁺, 64), 249 (M{⁷⁹Br}⁺, 64), 170 ([М-Br}⁺, 100).

Пример 127

2-амино-4-фенил-6-винилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 515 мг (2,23 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила в 20 мл диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 0,65 мл (2,23 ммоля) винилтрибутилстаннана, 258 мг (0,22 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 4,5 мл (9,0 ммолей) 2-молярного водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) и последующего растирания в простом эфире получили 40 мг (8%) 2-амино-4-фенил-6-винилпиримидин-5-карбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 222 (М⁺, 85), 221 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 128

2-амино-4,6-дифенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, фенилбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната натрия в диоксане/воде. МС(EI) m/е (%): 272 (М⁺, 58), 271 ([М-Н]⁺, 100).

Пример 129

2-амино-4-этил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Раствор 100 мг (0,45 ммоля) 2-амино-4-фенил-6-винилпиримидин-5-карбонитрила в 10 мл этанола перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре с добавленным на кончике шпателя 10%-ным палладием на угле под давлением водорода 1 атм. После удаления катализатора фильтрацией реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали в простом эфире с получением 35 мг (35%) 2-амино-4-этил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 224 (M⁺, 44), 223 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогично примеру 127 получали следующее соединение.

Пример 130

(Е)-2-амино-4-фенил-6-стирилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, (Е)-стирилбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната натрия в диоксане/воде. МС(EI) m/e (%): 298 (М⁺, 84), 297 ([M-H]⁺, 100).

Пример 131

2-амино-4-фенил-6-фенилэтинилпиримидин-5-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Thorand и Krause (J. Org. Chem. 63: 8551 (1998)), к перемешиваемому раствору 500 мг (2,17 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила в 8,5 мл сухого дегазированного ТГФ в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 300 мг (0,43 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II), 14 мг (0,05 ммоля) трифенилфосфина, 0,36 мл (3,28 ммоля) фенилацетилена и 0,45 мл (3,23 ммоля) триэтиламина. Перемешивание продолжали в течение 30 мин, после чего добавляли 4,0 мг (0,02 ммоля) йодида меди(I) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:2) получили 350 мг (55%) 2-амино-4-фенил-6-фенилэтинилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 296 (М⁺, 100), 270 (80).

Аналогично примеру 47 получали следующие соединения.

Пример 132

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и N-фенилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 321 (M+H⁺, 100).

Пример 133

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-фенилпиперазин-1 -ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и 1-фенилпиперазина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 347 (M+H⁺, 100).

Пример 134

2-амино-4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и фенилпиперазин-1-илметанона в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 397 (M+Na⁺, 25), 375 (М+Н⁺, 100).

Пример 135

2-амино-4-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 4,2 г (18,1 ммоля) 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила в 50 мл диоксана добавляли 50 мл (100 ммолей) 2-молярного раствора гидроксида натрия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток ресуспендировали в 300 мл этилацетата и смесь перемешивали в течение 30 мин. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и сушили в вакууме. Далее эти кристаллы растворяли в 150 мл воды и смесь нейтрализовали 1М соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой с получением 3,3 г (90%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде беловатого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 201 ([М-Н]^-, 100).

б) 2-амино-4-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Hull (J. Chem. Soc. 1957, 4845), перемешиваемую суспензию 3,26 г (16,1 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в 3,7 мл (40,3 ммоля) оксихлорида фосфора нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и осторожно сливали в 100 мл быстро перемешиваемой смеси воды со льдом таким образом, чтобы температура оставалась на уровне около 10°С. Фазы разделяли и водную фазу далее экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) получили 0,16 г (4%) 2-амино-4-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрила в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 222 (М{³⁷Cl}⁺, 34), 220 (M{³⁵Cl}⁺, 100), 143 (30).

Примеры 136 и 137

2-амино-4-фуран-2-ил-6-винилпиримидин-5-карбонитрил и 2-амино-4-этил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

К перемешиваемой суспензии 0,5 г (2,47 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в 10 мл дихлорметана добавляли 1,11 мл (4,95 ммоля) 2,6-ди-трет-бутилпиридина и смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 30 мин. Далее по каплям при 0°С и при перемешивании добавляли 0,41 мл (2,47 ммоля) трифторметансульфонового ангидрида и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 3 г силикагеля, после чего смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 0,25 г (30%) 2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 334 (М⁺, 100), 173 (62), 69 (50).

б) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-винилпиримидин-5-карбонитрил и 2-амино-4-этил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 250 мг (0,75 ммоля) 2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в 15 мл диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 0,22 мл (0,75 ммоля) винилтрибутилстаннана, 86 мг (0,07 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 1,5 мл (3,0 ммоля) 2-молярного водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) и последующего растирания в простом эфире получили 6 мг (4%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-винилпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 213 (M+H⁺, 100). Помимо этого получили также (в качестве побочного продукта) 3 мг (2%) 2-амино-4-этил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 215 (М+Н⁺, 100).

Пример 138

5-бром-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

а) 1-фуран-2-ил-3,3-бисметилсульфанилпропенон

В соответствии с методом, описанным у Rudorf и Augustin (Phosphorus and Sulfur 9: 329 (1981)), раствор 15,0 г (136 ммолей) 2-ацетилфурана в 80 мл сухого ДМСО в атмосфере аргона при комнатной температуре по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 10,9 г (272 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 80 мл ДМСО. После этого при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 8,2 мл (136 ммолей) сероуглерода и перемешивание продолжали в течение 45 мин, после чего при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 17,0 мл (272 ммоля) метилйодида и перемешивание продолжали еще в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сливали в 3 л ледяной воды, перемешивали в течение 10 мин и образовавшийся осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 29,2 г (99%) 1-фуран-2-ил-3,3-бисметилсульфанилпропенона в виде коричневого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 215 (М+Н⁺, 100).

б) 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

К перемешиваемой суспензии 1,87 г (46,7 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 100 мл сухого ДМФ при комнатной температуре порциями добавляли 10,1 г (56,0 ммолей) карбоната гуанидина и смесь перемешивали в течение 30 мин. Далее по каплям добавляли раствор 10,0 г (46,7 ммоля) 1-фуран-2-ил-3,3-бисметилсульфанилпропенона в 50 мл ДМФ и смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сливали в 1 л ледяной воды, перемешивали в течение 30 мин и образовавшийся осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 7,4 г (77%) 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в виде твердого вещества песочного цвета. МС(EI) m/e (%): 207 (М⁺, 100), 206 ([М-Н]⁺, 35).

в) 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

К перемешиваемому раствору 197 мг (0,95 ммоля) 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в 15 мл уксусной кислоты добавляли 178 мг (1,00 ммоль) N-бромсукцинимида и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между простым эфиром и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Затем в результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:2) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 93 мг (34%) 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 287 (М{⁸¹Br}, 44), 285 (N{⁷⁹Br}⁺, 42), 206 ([M-Br]⁺, 100).

Аналогично примеру 1 получали следующее соединение.

Пример 139

4-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-ацетилфурана и N,N-диметилформамиддиметилацеталя в ДМФ. После этого обрабатывали карбонатом гуанидина и метилатом натрия в метаноле. Далее обрабатывали N-йодсукцинимидом в уксусной кислоте. MC(EI) m/e (%): 287 (M⁺, 100).

Аналогично примеру 138 получали следующее соединение.

Пример 140

4-фуран-2-ил-5-йод-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина и N-йодсукцинимида в уксусной кислоте. МС(EI) m/e (%): 333 (M⁺, 66), 206 ([M-I]⁺, 100), 118 (44).

Пример 141

2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиридин-3,5-дикарбонитрил

а) 2,6-диамино-4-фуран-2-ил-4Н-тиопиран-3,5-дикарбонитрил

В соответствии с модифицированным методом, описанным у Elghandour и др. (Ind. J. Chem. B36: 79 (1997)), к перемешиваемому раствору 3,98 г (60,3 ммоля) малононитрила, 6,04 г (60,3 ммоля) цианотиоацетамида и 5,0 мл (60,3 ммоля) фурфураля в 100 мл этанола и 5 мл ДМФ при 0°С по каплям добавляли 0,4 мл (3,0 ммоля) триэтиламина и перемешивание продолжали при 0°С в течение 2 ч. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали ледяным простым эфиром с получением 10,4 г (71%) 2,6-диамино-4-фуран-2-ил-4Н-тиопиран-3,5-дикарбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 244 (M⁺, 100), 211 ([M-SH]⁺ 64), 60 (50).

б) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил

К перемешиваемому раствору 310 мг (1,27 ммоля) 2,6-диамино-4-фуран-2-ил-4Н-тиопиран-3,5-дикарбонитрила в 20 мл этанола добавляли 7,5 мл 25%-ного раствора гидроксида аммония и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали в простом эфире с получением 170 мг (55%) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в виде темно-красного кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 242 (М⁺, 100).

в) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиридин-3,5-дикарбонитрил

К перемешиваемому раствору 210 мг (0,87 ммоля) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в 25 мл метанола добавляли 0,16 мл (0,87 ммоля) раствора метилата натрия (5,4-молярного в метаноле) и 0,11 мл (1,73 ммоля) метилйодида и перемешивание продолжали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сливали в 100 мл смеси воды со льдом и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 135 мг (61%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиридин-3,5-дикарбонитрила в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 256 (М⁺, 49), 255 ([М-Н]⁺, 100).

Пример 142

Этиловый эфир 2-амино-4-фуран-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 3-диметиламино-2-(фуран-2-карбонил)акриловой кислоты

В соответствии с методом, описанным у Menozzi и др. (J. Heterocyclic Chem. 24: 1669 (1987)), смесь 5,3 г (29,1 ммоля) этил-β-оксо-2-фуранпропионата и 7,7 мл (57,8 ммоля) N,N-диметилформамиддиметилацеталя перемешивали в течение 6,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) получили 3,6 г (52%) этилового эфира 3-диметиламино-2-(фуран-2-карбонил)акриловой кислоты в виде желтого масла. МС(EI) m/e (%): 237 (М⁺ 36), 163 ([M-EtOH-CO]⁺, 100), 95 (86).

б) Этиловый эфир 2-амино-4-фуран-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

В соответствии с методом, описанным у Sansebastiano и др. (II Farmaco 48: 335 (1993)), к перемешиваемому раствору 2,44 г (10,3 ммоля) этилового эфира 3-диметиламино-2-(фуран-2-карбонил)акриловой кислоты и 2,26 г (18,5 ммоля) нитрата гуанидина в 20 мл ДМФ добавляли 1,51 г (18,5 ммоля) ацетата натрия и смесь нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 36 ч. Затем реакционную смесь распределяли между простым эфиром и водой. Фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из простого эфира/этилацетата/гексана с получением 669 мг (28%) этилового эфира 2-амино-4-фуран-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 2:1) маточного раствора получили дополнительно 150 мг (6%) продукта. MC(ES) m/e (%): 234 (М+Н⁺ 100), 206 ([М-С₂Н₄]⁺, 35), 188 ([М+Н-EtOH]⁺, 42).

Пример 143

4-фуран-2-ил-6-метилсульфанил-5-фенилэтинилпиримидин-2-иламин

В соответствии с методом, описанным у Thorand и Krause (J. Org. Chem., 63: 8551 (1998)), к перемешиваемому раствору 500 мг (1,50 ммоля) 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в 10 мл сухого дегазированного ТГФ в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 211 мг (0,30 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II), 10 мг (0,04 ммоля) трифенилфосфина, 0,25 мл (2,28 ммоля) фенилацетилена и 0,31 мл (2,22 ммоля) триэтиламина. Перемешивание продолжали в течение 30 мин, после чего добавляли 3,0 мг (0,02 ммоля) йодида меди(I) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 72 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:4-1:1) получили 161 мг (35%) 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанил-5-фенилэтинилпиримидин-2-иламина в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 307 (М⁺, 100), 306 ([М-Н]⁺, 52), 230 (38).

Аналогично примеру 47 получали следующее соединение.

Пример 144

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфонилпиримидин-5-карбонитрила и 2-(4-метоксифенил)этиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 336 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 1 получали следующее соединение.

Пример 145

5-бром-4-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-ацетилфурана и N,N-диметилформамиддиметилацеталя в ДМФ. После этого обрабатывали карбонатом гуанидина и метилатом натрия в метаноле. Затем обрабатывали N-бромсукцинимидом в уксусной кислоте. МС(EI) m/e (%): 241 (М{⁸¹Br}⁺, 98), 239 (M{⁸¹Br}⁺, 100).

Аналогично примеру 136 получали следующее соединение.

Пример 146

2-амино-4-фуран-2-ил-6-изопропенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, изопропенилбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната натрия в диоксане/воде. MC(EI) m/e (%): 226 (М⁺, 74), 225 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогично примеру 129 получали следующее соединение.

Пример 147

2-амино-4-фуран-2-ил-6-изопропилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-изопропенилпиримидин-5-карбонитрила, водорода и палладия на угле в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 229 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 136 получали следующие соединения.

Пример 148

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, фенилбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната натрия в диоксане/воде. MC(ES) m/e (%): 263 (М+Н⁺, 100).

Пример 149

(Е)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-стирилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, (Е)-стирилбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната натрия в диоксане/воде. MC(ES) m/e (%): 289 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 129 получали следующее соединение.

Пример 150

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из (Е)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-стирилпиримидин-5-карбонитрила, водорода и палладия на угле в ТГФ. MC(ES) m/e(%): 291 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 131 получали следующие соединения.

Пример 151

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенилэтинилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, фенилацетилена, хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II), трифенилфосфина, триэтиламина и йодида меди(I) в ТГФ. MC(EI) m/e (%): 286 (М⁺, 100).

Пример 152

Метиловый эфир (Е)-3-(2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-ил)акриловой кислоты

Перемешиваемую суспензию 457 мг (1,37 ммоля) 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина, 0,25 мл (2,77 ммоля) метилакрилата, 96 мг (0,14 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) и 0,67 г (2,06 ммоля) карбоната цезия в 5 мл диоксана нагревали до 100°С в атмосфере аргона в герметично укупоренной трубке и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли 50 мл этилацетата, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:2-1:1) и последующего растирания в простом эфире/пентане получили 194 мг (49%) метилового эфира (Е)-3-(2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-ил)акриловой кислоты в виде беловатого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 292 (М+Н⁺, 100).

Аналогичным образом получали также следующие соединения.

Пример 153

Метиловый эфир (Е)-3-(2-амино-4-фуран-2-илпиримидин-5-ил)акриловой кислоты

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-2-иламина, метилакрилата, хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) и карбоната цезия в диоксане. МС(EI) m/e (%): 245 (М⁺, 54), 228 ([М-NH₃]⁺, 100), 186 ([М-CO₂Ме]⁺, 56), 158 (52).

Пример 154

(Е)-3-(2-амино-4-фуран-2-илпиримидин-5-ил)акрилонитрил

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-2-иламина, акрилонитрила, хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) и карбоната цезия в диоксане. MC(EI) m/e (%): 212 (М⁺, 52), 195 ([M-NH₃]⁺, 100), 184 (32), 158 (52).

Пример 155

(Е)-3-(2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-ил)акрилонитрил

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина, акрилонитрила, хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) и карбоната цезия в диоксане. МС(EI) m/e (%): 258 (М⁺, 76), 241 ([M-NH₃]⁺, 100), 150 (56), 114 (32).

Аналогично примеру 1 получали следующее соединение.

Пример 156

5-хлор-4-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-ацетилфурана и N,N-диметилформамиддиметилацеталя в ДМФ. После этого обрабатывали карбонатом гуанидина и метилатом натрия в метаноле. Затем обрабатывали N-хлорсукцинимидом в уксусной кислоте. МС(EI) m/e (%): 197 (М{³⁷Cl}⁺, 32), 195 (M{³⁵Cl}⁺, 100).

Пример 157

5-(3,5-дихлорфенил)-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

К перемешиваемому раствору 500 мг (1,50 ммоля) 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в 20 мл диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 0,5 мл (1,50 ммоля) 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты (50%-ный раствор в ТГФ/воде), 173 мг (0,15 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 3,0 мл (6,0 ммолей) 2-молярного водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 г силикагеля и смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 328 мг (62%) 5-(3,5-дихлорфенил)-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в виде бежевого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 354 (M{³⁷Cl}+H⁺, 60), 352 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 2 получали следующее соединение.

Пример 158

Этиловый эфир 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное соединение получали из этил-β-оксо-2-фуранпропионата с использованием гидрида натрия, сероуглерода и метилйодида в ДМСО. После этого обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. МС(EI) m/e (%): 279 (M⁺, 100), 234 ([M-EtO]⁺, 88), 233 ([М-EtOH]⁺, 48), 206 (62).

Аналогично примеру 138 получали следующее соединение.

Пример 159

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина и N-хлорсукцинимида в уксусной кислоте. MC(ES) m/e (%): 244 (M{³⁷Cl}+H⁺, 40), 242 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 160

Бензиловый эфир 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 534 мг (1,60 ммоля) 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в 10 мл бензилового спирта при комнатной температуре добавляли 146 мг (0,16 ммоля) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 122 мг (0,40 ммоля) трифениларсина и 1,12 мл (8,00 ммолей) триэтиламина. Далее через реакционную смесь барботировали моноксид углерода, нагревая ее до 110°С и выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:2) получили 83 мг (15%) бензилового эфира 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде желтой смолы. MC(ES) m/e (%): 341 (М⁺, 30), 250 ([M-PhCH₂]⁺, 100), 207 (38), 91 (98).

Пример 161

4-фуран-2-ил-6-метилсульфанил-5-нитропиримидин-2-иламин

а) 2-амино-6-хлор-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

В соответствии с методом, описанным у O'Brien и Cheng (J. Med. Chem. 9: 573 (1966)), к перемешиваемому раствору 10,0 г (61,1 ммоля) моногидрата 2-амино-6-хлор-4-пиримидинола в 46 мл 98%-ной серной кислоты по каплям добавляли 9 мл 65%-ной азотной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакции оставалась около 40°С. По завершении добавления перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сливали в 150 мл смеси воды со льдом и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и последовательно промывали водой, этанолом и простым эфиром с получением 12,6 г (99%) 2-амино-6-хлор-5-нитро-3Н-пиримидин-4-она в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 191 (М+Н⁺, 100).

б) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-он

К перемешиваемому раствору 15,7 г (75,3 ммоля) 2-амино-6-хлор-5-нитро-3Н-пиримидин-4-она в 300 мл диоксане и 100 мл воды при комнатной температуре добавляли 8,40 г (75,0 ммоля) 2-фурилбороновой кислоты, 8,70 г (7,53 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 150 мл (300 ммолей) 2-молярного водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в ацетоне и нерастворимый материал собирали фильтрацией. Твердый материал затем растворяли в 1,2 л воды и подкисляли до рН 4-5 25%-ной соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой. После сушки в вакууме кристаллы дополнительно промывали дихлорметаном с получением 7,33 г (44%) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-она в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 221 ([М-Н]^-, 100).

в) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

К перемешиваемой суспензии 0,5 г (2,25 ммоля) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитро-3Н-пиримидин-4-она в 5 мл дихлорметана добавляли 1,01 мл (4,50 ммоля) 2,6-ди-трет-бутилпиридина и смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 30 мин. Затем при перемешивании при 0°С по каплям добавляли 0,37 мл (2,25 ммоля) трифторметансульфонового ангидрида и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из простого эфира/гексана и образовавшиеся кристаллы (трифлат 2,6-ди-трет-бутилпиридиния) удаляли фильтрацией. Маточный раствор концентрировали в вакууме с получением 0,67 г (84%) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в виде коричневого масла. MC(ES) m/e (%): 353 ([М-Н]^-, 100).

г) 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанил-5-нитропиримидин-2-иламин

Перемешиваемый раствор 335 мг (0,95 ммоля) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 663 мг (9,46 ммоля) метантиолата натрия в 20 мл сухого диоксана нагревали в атмосфере аргона с обратным холодильником в течение одного часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат) с последующей перекристаллизацией из простого эфира/гексана получили 110 мг (46%) 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанил-5-нитропиримидин-2-иламина в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 252 (М⁺, 22), 235 (26), 223 (66), 207 (100), 178 (86), 161 (44), 134 (62), 94 (90).

Пример 162

N4-бензил-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2,4-диамин

К перемешиваемому раствору 335 мг (0,95 ммоля) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в 20 мл диоксана добавляли 1,03 мл (9,46 ммоля) бензиламина и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) с последующей перекристаллизацией из простого эфира/гексана получили 230 мг (78%) N4-бензил-6фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2,4-диамина в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 312 (М+Н⁺, 100).

Пример 163

N4-бензил-5-бром-6-фуран-2-илпиримидин-2,4-диамин

а) 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламин

К перемешиваемой суспензии 350 мг (1,22 ммоля) 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в 30 мл дихлорметана добавляли 1,28 г (4,89 ммоля) 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из гексана/дихлорметана с получением 225 мг (61%) 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина в виде бежевого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 303 (M{⁸¹Br}⁺, 24), 301 (N{⁷⁹Br}⁺, 24), 257 (48), 255 (50), 198 (81), 196 (84), 117 (100).

6) N4-бензил-5-бром-6-фуран-2-илпиримидин-2,4-диамин

К перемешиваемой суспензии 200 мг (0,66 ммоля) 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина в 5 мл диоксана добавляли 0,16 мл (1,46 ммоля) бензиламина и смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 162 мг (71%) N4-бензил-5-бром-6-фуран-2-илпиримидин-2,4-диамина в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 346 (N{⁸¹Br}⁺, 50), 344 (M{⁷⁹Br}⁺, 51), 265 (46), 106 (100), 91 (61).

Аналогичным образом получали также следующие соединения.

Пример 164

N4-бензил-5-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и бензиламина в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 302 (M{³⁷Cl}⁺, 20), 300 (M{³⁵Cl}⁺, 80), 106 (100), 91 (44).

Пример 165

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 305 (M{³⁷Cl}+H⁺, 45), 303 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 166

4-[2-(2-амино-5-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)этил]фенол

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и тирамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 333 (M{³⁷Cl}+H⁺, 40), 331 (M{³⁵Cl+H⁺, 100).

Пример 167

4-[2-(2-амино-5-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)этил] фенол

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-

метансульфинилпиримидин-2-иламина и тирамина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 377 (M{⁸¹Br}+H⁺, 95), 375 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Пример 168

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в диоксане. 349 (M{⁸¹Br}+H⁺, 98), 347 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Пример 169

5-бром-4-(2-диметиламиноэтокси)-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, диметиламиноэтанола и ДБУ в диоксане. 329 (M{⁸¹Br}+H⁺, 95), 327 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Пример 170

5-бром-6-фуран-2-ил-N4-(2-фениламиноэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и N-фенилэтилендиамина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 376 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 374 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 95).

Пример 171

5-бром-6-фуран-2-ил-N4-[2-(4-метоксифенил)этил]пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 2-(4-метоксифенил)этиламина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 391 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 389 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 99).

Пример 172

5-бром-6-фуран-2-ил-N4-(2-метоксиэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 2-метоксиэтиламина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 315 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 313 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 80).

Пример 173

5-бром-6-фуран-2-ил-N4-(2-морфолин-4-илэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 4-(2-аминоэтил)морфолина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 370 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 368 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 97).

Пример 174

5-хлор-6-фуран-2-ил-N4-(2-фениламиноэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и N-фенилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 332 (M{³⁷Cl}+H⁺, 40), 330 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 162 получали следующие соединения.

Пример 175

4-[2-(2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-иламино)этил]фенол

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и тирамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 400 ([М+ОАс]^-, 20), 340 ([М-Н]^-, 100).

Пример 176

6-фуран-2-ил-5-нитро-N4-(2-фениламиноэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и N-фенилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 363 (M+Na⁺, 20), 341 (М+Н⁺, 100).

Пример 177

5-фтор-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

а) Этиловый фэир (RS)-2-фтор-3-фуран-2-ил-3-оксопропионовой кислоты

В соответствии с методом, описанным у Banks и др. (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 343), к перемешиваемому раствору 10,0 г (54,9 ммоля) этил-β-оксо-2-фуранпропионата в 500 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляли 19,4 г (54,9 ммоля) 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октанбис(тетрафторбората) и перемешивание продолжали в течение 90 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали в простом эфире и последовательно промывали водой и рассолом. После этого органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 8,72 г (79%) этилового эфира (RS)-2-фтор-3-фуран-2-ил-3-оксопропионовой кислоты в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MC(EI) m/e (%): 200 (М⁺, 8), 155 ([M-OEt]⁺, 4), 95 (100).

б) 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-ил-3Н-пиримидин-4-он

В соответствии с методом, описанным у Skulnick и Wierenga (WO 86/04583), смесь 8,72 г (43,6 ммоля) этилового эфира (RS)-2-фтор-3-фуран-2-ил-3-оксопропионовой кислоты и 8,89 г (49,3 ммоля) карбоната гуанидина в 30 мл этанола нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли 100 мл воды. Далее по каплям добавляли 1М соляную кислоту до тех пор, пока значение рН смеси не установилось примерно на 3, после чего образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и последовательно промывали водой и простым эфиром с получением 6,11 г (72%) 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-ил-3Н-пиримидин-4-она в виде коричневого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 95 (М⁺, 100), 154 ([M-MeCN]⁺, 24).

в) 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

К перемешиваемой суспензии 0,5 г (2,58 ммоля) 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-ил-3Н-пиримидин-4-она в 5 мл дихлорметана добавляли 1,16 мл (5,17 ммоля) 2,6-ди-трет-бутилпиридина и смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 30 мин. Далее при 0°С и при перемешивании по каплям добавляли 0,42 мл (2,55 ммоля) трифторметансульфонового ангидрида и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из простого эфира/гексана и образовавшиеся кристаллы (трифлат 2,6-ди-трет-бутилпиридиния) удаляли фильтрацией. Маточный раствор концентрировали в вакууме с получением 0,84 г (99%) 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в виде коричневого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 326 ([М-Н]^-, 100).

г) 5-фтор-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

Перемешиваемый раствор 260 мг (0,80 ммоля) 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 560 мг (7,99 ммоля) метантиолата натрия в 10 мл сухого ДМЭ нагревали в атмосфере аргона до 50°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:2) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 65 мг (36%) 5-фтор-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 225 (М⁺, 100), 180 (28).

Пример 178

5-фтор-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-2-иламин

К перемешиваемому раствору 260 мг (0,80 ммоля) 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в 15 мл ДМЭ добавляли 0,27 мл (2,80 ммоля) 2-(гидроксиметил)пиридина и 0,12 мл (0,80 ммоля) ДБУ и смесь нагревали до 50°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) и последующего растирания в дихлорметане/простом эфире/гексане получили 22 мг (10%) 5-фтор-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-2-иламина в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 286 (М⁺, 100), 107 (52).

Аналогично примеру 163 получали следующие соединения.

Пример 179

N4-бензил-5-хлор-6-фvpaн-2-илпиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-

метансульфинилпиримидин-2-иламина и 4-(2-аминоэтил)морфолина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 416 (М+Н⁺, 100).

Пример 180

6-фуран-2-ил-5-йод-N4-(2-метоксиэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 2-метоксиэтиламина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 361 (M+H⁺, 100).

Пример 181

6-фуран-2-ил-5-йод-N4-[2-(4-метоксифенил)этил]пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 2-(4-метоксифенил)этиламина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 437 (М+Н⁺, 100).

Пример 182

N4-бензил-6-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и бензиламина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 393 (M+H⁺, 100).

Пример 183

6-фуран-2-ил-5-йод-N4-(2-фениламиноэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и N-фенилэтилендиамина в диоксане.

MC(ES) m/e (%): 422 (M+H⁺, 100).

Пример 184

4-[2-(2-амино-6-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-4-иламино)этил]фенол

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и тирамина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 423 (М+Н⁺, 100).

Пример 185

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 395 (M+H⁺, 100).

Пример 186

4-(2-диметиламиноэтокси)-6-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, диметиламиноэтанола и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 375 (М+H⁺, 100).

Аналогично примеру 162 получали следующие соединения.

Пример 187

6-фуран-2-ил-N4-[2-(4-метоксифенил)этил]-5-нитропиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-(4-метоксифенил)этиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 356 (М+Н⁺, 100).

Пример 188

6-фуран-2-ил-N4-(2-морфолин-4-илэтил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 4-(2-аминоэтил)морфолина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 335 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 178 получали следующие соединения.

Пример 189

N4-бензил-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и бензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 285 (М+Н⁺, 100).

Пример 190

4-[2-(2-амино-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)этил]фенол

Указанное соединение получали из 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и тирамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 315 (М+Н⁺, 100).

Пример 191

5-фтор-6-фуран-2-ил-N4-(2-фениламиноэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и N-фенилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 314 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 162 получали следующее соединение.

Пример 192

6-фуран-2-ил-N4-(2-метоксиэтил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-метоксиэтиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 280 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 178 получали следующие соединения.

Пример 193

5-фтор-6-фуран-2-ил-N4-[2-(4-метоксифенил)этил]пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-(4-метоксифенил)этиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 329 (М+Н⁺, 100).

Пример 194

5-фтор-6-фуран-2-ил-N4-(2-метоксиэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-5-фтор-6-фуран-2-илпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-метоксиэтиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 253 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 163 получали следующие соединения.

Пример 195

5-хлор-6-фуран-2-ил-N4-[2-(4-метоксифенил)этил]пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 2-(4-метоксифенил)этиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 347 (M{³⁷C1}+H⁺, 21), 345 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 196

5-хлор-6-фуран-2-ил-N4-(2-метоксиэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 2-метоксиэтиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 271 (M{³⁷Cl}+H⁺, 43), 269 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 197

5-хлор-6-фуран-2-ил-N4-(2-морфолин-4-илэтил)пиримидин-2.4-диамин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 4-(2-аминоэтил)морфолина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 326 (M{³⁷Cl}+H⁺, 55), 324 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 162 получали следующее соединение.

Пример 198

4-(2-диметиламиноэтокси)-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, 2-диметиламиноэтанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 294 (M+H⁺, 100).

Пример 199

2-амино-4-бензиламино-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 2,65 г (10,7 ммоля) 2-амино-4-(метилтио)-6-(2-тиенил)пиримидин-5-карбонитрила в 200 мл дихлорметана добавляли 2,79 г (10,7 ммоля) 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали 30 мл дихлорметана с получением 1,54 г (55%) 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 264 (М⁺, 20), 218 (32), 201 (20), 159 (100).

б) 2-амино-4-бензиламино-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 150 мг (0,57 ммоля) 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила в 3 мл диоксана добавляли 0,16 мл (1,42 ммоля) бензиламина и смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:3) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 118 мг (68%) 2-амино-4-бензиламино-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 308 (М+Н⁺, 100).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

Пример 200

2-амино-4-[2-(4-метоксифенил)этиламино]-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила и 2-(4-метоксифенил)этиламина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 352 (M+H⁺, 100).

Пример 201

2-амино-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила и 4-(2-аминоэтил)морфолина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 331 (M+H⁺, 100).

Пример 202

2-амино-4-(2-фениламиноэтиламино)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила и N-фенилэтилендиамина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 337 (М+H⁺, 100).

Пример 203

2-амино-4-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила и тирамина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 338 (М+Н⁺, 100).

Пример 204

2-амино-4-(2-метоксиэтиламино)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила и 2-метоксиэтиламина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 276 (M+H⁺, 100).

Пример 205

Гидрохлорид 2-амино-4-(2-диметиламиноэтокси)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила

Из 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-диметиламиноэтанола и ДБУ в диоксане получали свободное основание 2-амино-4-(2-диметиламиноэтокси)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил. Затем это свободное основание превращали в гидрохлорид с помощью 2н. эфирной HCl в простом эфире при комнатной температуре и перекристаллизовывали из метанола/ацетонитрила/простого эфира. MC(ES) m/e (%): 290 (М+Н⁺, 100).

Пример 206

2-амино-4-(пиридин-2-илметокси)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в диоксане. MC(EI) m/e (%): 309 (M⁺, 53), 308 ([M-H]⁺, 48), 292 ([M-NH₃]⁺, 32), 108 (100), 92 (50), 65 (49).

Пример 207

2-амино-4-(3-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

а) 3-(3-метилфуран-2-ил)-3-оксопропионитрил

В соответствии с методом, описанным у Turner и Jacks (J. Org. Chem., 54: 4229 (1989)), к перемешиваемому раствору 9,4 мл (179 ммолей) ацетонитрила в 250 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляли 78,9 мл (78,9 ммоля) раствора бис(триметилсилил)амида лития (1-молярного в ТГФ) и перемешивание продолжали в течение 30 мин, после чего по каплям добавляли раствор 5,0 г (35,7 ммоля) метил-3-метил-2-фуроата в 20 мл ТГФ и, продолжая перемешивания, смеси давали медленно нагреться до -20°С. Затем реакционную смесь при 0°С с помощью канюли добавляли к быстро перемешиваемому раствору 1М соляной кислоты. Далее смесь дважды экстрагировали простым эфиром и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:4) получили 4,43 г (83%) 3-(3-метилфуран-2-ил)-3-оксопропионитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 149 (М⁺, 20), 109 ([M-CH₂CN]⁺, 100).

б) 2-(3-метилфуран-2-карбонил)-3.3-бисметилсульфанилакрилонитрил

В соответствии с методом, описанным у Rudorf Augustin (Phosphorus and Sulfur, 9: 329 (1981)), раствор 4,4 г (29,5 ммоля) 3-(3-метилфуран-2-ил)-3-оксопропионитрила в 30 мл сухого ДМСО в атмосфере аргона при комнатной температуре по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 2,4 г (59,0 ммолей) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 20 мл ДМСО. Затем при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 1,8 мл (29,5 ммоля) сероуглерода и перемешивание продолжали в течение 1 ч, после чего при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 3,7 мл (59,0 ммолей) метилйодида и перемешивание продолжали еще в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сливали в 2 л ледяной воды, осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 7,45 г (99%) 2-(3-метилфуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 271 (M+NH₄ ⁺, 33), 254 (M+H⁺, 100).

в) 2-амино-4-(3-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

6,32 г (39,5 ммоля) карбоната гуанидина в атмосфере аргона при комнатной температуре порциями добавляли к перемешиваемой суспензии 0,7 г (17,5 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 70 мл ДМФ и перемешивание продолжали при 40°С в течение 30 мин. Далее по каплям добавляли раствор 7,4 г (29,2 ммоля) 2-(3-метилфуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрила в 15 мл ДМФ и реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь сливали в 2 л смеси воды со льдом, осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 6,12 г (85%) 2-амино-4-(3-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде желтого твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 247 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 163 получали следующие соединения.

Пример 208

Гидрохлорид 5-бром-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамина

Из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 3-фенилпропиламина в диоксане получали свободное основание 5-бром-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин. Затем это свободное основание с помощью 2н. эфирной HCl в ацетоне при комнатной температуре превращали в гидрохлорид и перекристаллизовывали из ацетона/простого эфира. MC(ES) m/e (%): 375 (M{⁸¹Br}+H⁺,100), 373 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 95).

Пример 209

Гидрохлорид 5-бром-6-фуран-2-ил-N4-фенетилпиримидин-2,4-диамина

Из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 3-фенетиламина в диоксане получали свободное основание 5-бром-6-фуран-2-ил-N4-фенетилперемидин-2,4-диамин.

Затем это свободное основание с помощью 2н. эфирной HCl в ацетоне при комнатной температуре превращали в гидрохлорид и перекристаллизовывали из ацетона/простого эфира. MC(ES) m/e (%): 361 (M{⁸¹Br}+H⁺,99), 359 (М{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Пример 210

Гидрохлорид 5-бром-N4-бутил-6-фуран-2-илпиримидин-2,4-диамина

Из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и бутиламина в диоксане получали свободное основание 5-бром-N4-бутил-6-фуран-2-илпиримидин-2,4-диамин. Затем это свободное основание с помощью 2н. эфирной HCl в ацетоне при комнатной температуре превращали в гидрохлорид и перекристаллизовывали из ацетона/простого эфира. MC(ES) m/e (%): 313 (M{⁸¹Br}+H⁺, 80), 311 (М{⁷⁹Br}+Н⁺, 100).

Пример 211

Гидрохлорид 5-бром-6-фуран-2-ил-N4-пропилпиримидин-2,4-диамина

Из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и пропиламина в диоксане получали свободное основание 5-бром-6-фуран-2-ил-N4-пропилпиримидин-2,4-диамин. Затем это свободное основание с помощью 2н. эфирной HCl в ацетоне при комнатной температуре превращали в гидрохлорид и перекристаллизовывали из ацетона/простого эфира. MC(ES) m/e (%): 299 (M{⁸¹Br}+H⁺, 99), 297 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 212

2-амино-4-(3-метилфуран-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(3-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 308 (M+H⁺, 100).

Пример 213

2-амино-4-бензиламино-6-(3-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(3-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила и бензиламина в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 305 (M⁺, 40), 304 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогично примеру 163 получали следующие соединения.

Пример 214

5-бром-6-фуран-2-ил-N4-метилпиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и метиламина в этаноле. MC(ES) m/e (%): 271 (M{⁸¹Br}+H⁺, 95), 269 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Пример 215

5-бром-N4-этил-6-фуран-2-илпиримидин-2.4-диамин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и этиламина в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 285 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 283 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 95).

Пример 216

5-бром-4-фуран-2-ил-6-фенилсульфанилпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, тиофенола и ДБУ в диоксане. МС(EI) m/e (%): 349 (M{⁸¹Br}⁺, 40), 348 ([M{⁸¹Br}-H]⁺, 28), 347 (M{⁷⁹Br}⁺, 39), 346 ([M{Br}-H]⁺, 24), 268 ([M-Br]⁺, 100), 175 (92).

Пример 217

4-бензилсульфанил-5-бром-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, бензилмеркаптана и ДБУ в диоксане. МС(EI) m/e (%): 363 (M{⁸¹Br}⁺, 48), 361 (M{⁷⁹Br}⁺, 46), 282 ([M-Br]⁺ 68), 249 (35), 91 (100).

Пример 218

5-бром-4-этилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, этантиола и ДБУ в диоксане. МС(EI) m/e (%): 301 (M{⁸¹Br}⁺, 28), 299 (M{⁷⁹Br}⁺, 27), 220 ([М-Br]⁺, 100), 160 (30), 118 (24).

Аналогично примеру 199 получали следующее соединение.

Пример 219

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 3-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(EI) m/e (%): 293 (M⁺, 54), 276 ([M-NH₃]⁺, 36), 92 (100), 65 (44), 39 (23).

Пример 220

2-амино-6-бензилсульфанил-4-фуран-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил

К перемешиваемому раствору 150 мг (0,55 ммоля) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила в 20 мл метанола добавляли 0,11 мл (0,55 ммоля) раствора метилата натрия (5,4-молярного в метаноле) и 0,15 мл (1,10 ммоля) бензилбромида и перемешивание продолжали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сливали в 100 мл смеси воды со льдом и смесь трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением после растирания в простом эфире 80 мг (44%) 2-амино-6-бензилсульфанил-4-фуран-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрила в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 332 (М⁺, 46), 331 ([M-H]⁺, 30). 299 (29), 91 (100).

Аналогично примеру 199 получали следующее соединение.

Пример 221

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-4-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 4-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 293 (М⁺, 100), 92 (40), 65 (39).

Аналогично примеру 163 получали следующие соединения.

Пример 222

4-бензилокси-5-бром-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, бензилового спирта и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 348 (M{⁸¹Br}+H⁺, 96), 346 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Пример 223

5-бром-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, фенилэтанола и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 362 (M{⁸¹Br}+H⁺, 96), 360 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100), 258 ([M{⁸¹Br}+H-PhCH=CH₂]⁺, 55), 256 ([M{⁸¹Br}+Н-PhCH=CH₂]⁺, 52).

Пример 224

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 2-метоксиэтанола и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 316 (M{⁸¹Br}+H⁺, 96), 314 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100), 258 ([M{⁸¹Br}+Н-МеОСН-СН₂]⁺, 70), 256 (M{⁸¹Br}+Н-МеОСН=CH₂]⁺, 75).

Пример 225

5-бром-4-фуран-2-ил-6-феноксипиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, фенола и ДБУ в диоксане. МС(EI) m/e (%): 333 (M{⁸¹Br}⁺, 64), 331 (M{⁷⁹Br}⁺, 68), 252 ([M-Br]⁺, 100), 159 (98).

Пример 226

5-бром-4-этокси-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, этанола и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 286 (M{⁸¹Br}+H⁺, 99), 284 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100), 258 ([M{⁸¹Br}+H-CH₂=CH₂]⁺, 52), 256 ([M{⁸¹Br}+H-CH₂=CH₂]⁺, 50).

Пример 227

5-бром-4-фуран-2-ил-6-феноксипиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, циклогексанола и ДБУ в диоксане. МС(EI) m/e (%): 339 (M{⁸¹Br}⁺, 15), 337 (M{⁷⁹Br}⁺, 16), 257 ([М-С₆Н₁₀]⁺, 97), 255 ([М-С₆Н₁₀]⁺ 100).

Пример 228

5-бром-4-этокси-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, изопропанола и ДБУ в диоксане. МС(EI) m/e (%): 299 (M{⁸¹Br}⁺, 43), 297 (M{⁷⁹Br}⁺, 45), 257 ([М-С₆Н₁₀]⁺, 98), 255 ([М-С₆Н₁₀]⁺, 100), 206 (32), 94 (44), 43 (52).

Пример 229

5-бром-4-бутокси-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, бутанола и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 314 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 312 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 98), 258 ([M{⁸¹Br}+H-EtCH=CH₂]⁺, 92), 256 ([M{⁸¹Br}+H-EtCH=CH₂]⁺, 90).

Пример 230

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 3-фенил-1-пропанола и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 376 (M{⁸¹Br}+H⁺, 98), 374 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100), 258 ([M{⁸¹Br}+Н-BnCH=CH₂]⁺, 55), 256 ([M{⁸¹Br}+H-BnCH=CH₂]⁺, 50).

Аналогично примеру 199 получали следующее соединение.

Пример 231

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, N-(2-гидроксиэтил)анилина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (М+Н⁺, 100).

Пример 232

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

а) 5-метил-2-фуранкарбоновая кислота

В соответствии с методом, описанным у Shapiro и др. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 11: 1463 (1982)), к перемешиваемому раствору 80,3 г (2,00 моля) гидроксида натрия в 330 мл воды при 0-5°С по каплям добавляли 18 мл (0,35 моля) брома. Далее по каплям в течение 90 мин добавляли 25 мл (0,25 моля) 5-метил-2-фурфураля и перемешивание продолжали еще в течение 45 мин при 0-5°С. Затем реакционную смесь экстрагировали простым эфиром и фазы разделяли. Водную фазу подкисляли до рН 1 с помощью концентрированой соляной кислоты и образовавшийся осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 19,1 г (60%) 5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты в виде бежевого кристаллического твердого вещества. ¹Н-ЯМР, δ (CDCl₃, 250 МГц): 8,00-6,60 (1H, очень шир. s), 7,24 (1H, d, J=3,4 Гц), 6,17 (1H, d, J=3,4 Гц), 2,42 (3Н, s).

б) Метил-5-метил-2-фуроат

К перемешиваемому раствору 25,0 г (198 ммоля) 5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты в 160 мл ТГФ и 100 мл ДМФ добавляли 110 г (793 ммоля) карбоната калия и 49 мл (787 ммолей) метилйодида и перемешивание продолжали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Далее остаток распределяли между простым эфиром и водой, фазы распределяли и водную фазу после этого экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (гексан, а затем этилацетат/гексан в соотношении 1:9) получили 27,8 г (100%) метил-5-метил-2-фуроата в виде желтого масла. MC(EI) m/e (%): 140 (М⁺, 44), 109 ([M-OMe]⁺, 100).

в) 3-(5-метилфуран-2-ил)-3-оксопропионитрил

В соответствии с методом, описанным у Turner и Jacks (J. Org. Chem., 54: 4229 (1989)), к перемешиваемому раствору 5,6 мл (107 ммолей) ацетонитрила в 20 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляли 47,0 мл (47,09 ммоля) раствора бис(триметилсилил)амида лития (1-молярного в ТГФ) и перемешивание продолжали в течение 30 мин, после чего по каплям добавляли раствор 3,0 г (21,4 ммоля) метил-5-метил-2-фуроата в 20 мл ТГФ и, продолжая перемешивание, реакционной смеси давали медленно нагреться до -20°С. Затем реакционную смесь с помощью канюли при 0°С добавляли к быстро перемешиваемому раствору 1М соляной кислоты. После этого смесь дважды экстрагировали простым эфиром и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) получили 1,77 г (55%) 3-(5-метилфуран-2-ил)-3-оксопропионитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 149 (М⁺, 24), 109 ([M-CH₂CN]⁺, 100), 53 (30).

г) 2-(5-метилфуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрил

В соответствии с методом, описанным у Rudorf и Augustin (Phosphorus and Sulfur, 9: 329 (1981)), раствор 1,77 г (11,9 ммоля) 3-(5-метилфуран-2-ил)-3-оксопропионитрила в 10 мл сухого ДМСО в атмосфере аргона по каплям при комнатной температуре добавляли к перемешиваемой суспензии 0,95 г (23,7 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 10 мл ДМСО. Затем при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 0,72 мл (11,9 ммоля) сероуглерода и перемешивание продолжали в течение 1 ч, после чего при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 1,48 мл (23,7 ммоля) метилйодида и перемешивание продолжали еще в течение 1 ч. Затем реакционную смесь сливали в 300 мл ледяной воды, осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением 2,67 г (89%) 2-(5-метилфуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 254 (М+Н⁺, 100).

д) 2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

2,22 г (12,3 ммоля) карбоната гуанидина порциями добавляли в атмосфере аргона при комнатной температуре к перемешиваемой суспензии 0,41 г (10,3 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 20 мл ДМФ и перемешивание продолжали при 40°С в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли раствор 2,60 г (10,3 ммоля) 2-(5-метилфуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрила в 10 мл ДМФ и реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Далее реакционную смесь сливали в 700 мл смеси воды со льдом и осадок собирали фильтрацией, промывали водой, а затем гексаном и сушили в вакууме с получением 2,38 г (94%) 2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде желтого твердого вещства. МС(EI) m/e (%): 246 (М⁺, 64), 245 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 233

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-фенилэтантиола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 345 (M+Na⁺, 14), 323 (М+Н⁺, 100).

Пример 234

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 3-фенилпропантиола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 359 (M+Na⁺, 39), 337 (М+Н⁺, 100).

Пример 235

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-феноксиэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-феноксиэтиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 220 получали следующее соединение.

Пример 236

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилсульфанилпиридин-3,5-дикарбонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-4-фуран-2-ил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила, 2-фенилэтилбромида и метилата натрия в метаноле. МС(EI) m/e (%): 346 (M⁺, 4), 242 ([М-PhCH=СН₂]⁺, 100), 91 (16).

Аналогично примеру 199 получали следующее соединение.

Пример 237

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 6-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 330 (M+Na⁺, 10), 308 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 162 получали следующие соединения.

Пример 238

6-фуран-2-ил-5-нитро-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 3-фенилпропиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 340 (M+H⁺, 100).

Пример 239

6-фуран-2-ил-5-нитро-N4-фенетилпиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и фенетиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 326 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 163 получали следующее соединение.

Пример 240

5-бром-4-бутилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, бутантиола и ДБУ в диоксане. МС(EI) m/e (%): 329 (M{⁸¹Br}⁺, 29), 327 (M{⁷⁹Br}⁺, 28), 287 (M{⁸¹Br}-С₃Н₆]⁺, 46), 285 ([M{⁷⁹Br}-С₃Н₆]⁺, 45), 273 ([M{⁸¹Br}-C₄H₈]⁺, 98), 271 {[M{⁷⁹Br}-C₄H₈, 99), 248 ([M-Br]⁺, 54), 206 (100), 192 (34), 117 (34).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 241

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-(2-гидроксиэтил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 308 (М+Н⁺, 100).

Пример 242

(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-(1-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (RS)-α-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 308 (M+H⁺, 100).

Пример 243

(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-(1-метилпиперидин-3-илокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 3-гидрокси-1-метилпиперидина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 300 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 162 получали следующее соединение.

Пример 244

4-фуран-2-ил-5-нитро-6-(4-фенилбутокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, 4-фенил-1-бутанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 355 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 245

2-амино-4-бензиламино-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила и бензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 306 (M+H⁺, 100).

Пример 246

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила, 6-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (M+H⁺, 100).

Пример 247

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 308 (M+H⁺, 100).

Пример 248

2-амино-4-этокси-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила, этанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 245 (M+H⁺, 100), 217 ([М+Н-CH₂=СН₂]⁺, 80).

Пример 249

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(2-фениламиноэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила и фенилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 335 (M+H⁺, 100), 242 ([M+H-PhNH₂]⁺, 30).

Пример 250

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(тетрагидропиран-4-илокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 304 (M+NH₄ ⁺, 23), 287 (М+Н⁺, 100), 203 ([M+H-C₅H₈O]⁺, 30).

Пример 251

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 4-гидрокси-1-метилпиперидина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 300 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 163 получали следующие соединения.

Пример 252

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, N-(2-гидроксиэтил)морфолина и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 371 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 369 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 93).

Пример 253

6-фуран-2-ил-5-йод-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 3-фенилпропиламина в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 421 (M+H⁺, 100).

Пример 254

Гидрохлорид 6-фуран-2-ил-5-йод-N4-фенетилпиримидин-2,4-диамина

Из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и фенетиламина в ТГФ получали свободное основание 6-фуран-2-ил-5-йод-N4-фенетилпиримидин-2,4-диамин. Затем это свободное основание с помощью 2н. эфирной HCl в простом эфире при комнатной температуре превращали в гидрохлорид. MC(ES) m/e (%): 407 (М+Н⁺, 100).

Пример 255

N4-бутил-6-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и бутиламина в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 359 (М+Н⁺, 100).

Пример 256

6-фуран-2-ил-5-йод-N4-пропилпиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и пропиламина в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 345 (М+Н⁺, 100).

Пример 257

6-фуран-2-ил-5-йод-N4-метилпиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и метиламина в ТГФ/этаноле. MC(ES) m/e(%): 317 (М+Н⁺, 100).

Пример 258

N4-этил-6-фvpaн-2-ил-5-йодпиримидин-2.4-диамин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и этиламина в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 331 (М+Н⁺, 100).

Пример 259

4-бензилокси-6-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, бензилового спирта и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 394 (M+H⁺, 100).

Пример 260

4-фуран-2-ил-5-йод-6-фенетилоксипиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, фенетилового спирта и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 408 (М+Н⁺, 100).

Пример 261

4-фуран-2-ил-5-йод-6-феноксипиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, фенола и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 380 (M+H⁺, 100).

Пример 262

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 2-метоксиэтанола и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 362 (М+Н⁺, 100).

Пример 263

4-этокси-6-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, этанола и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 332 (М+Н⁺, 100).

Пример 264

4-циклогексилокси-6-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, циклогексанола и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 386 (М+H⁺, 100).

Пример 265

4-фуран-2-ил-5-йод-6-изопропоксипиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, изопропанола и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 346 (М+Н⁺, 100).

Пример 266

4-бутокси-6-фуран-2-ил-5-йодпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, бутанола и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 360 (М+Н⁺, 100).

Пример 267

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 3-фенилпропанола и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 422 (M+H⁺, 100).

Пример 268

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, N-(2-гидроксиэтил)морфолина и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 417 (М+Н⁺, 100).

Пример 269

5-бром-4-фуран-2-ил-6-фенетилсульфанилпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, фенетилмеркаптана и ДБУ в ТГФ. MC(ES) m/e (%): 378 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 376 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 99).

Аналогично примеру 162 получали следующие соединения.

Пример 270

N4-бутил-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и бутиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 278 (М+Н⁺, 100).

Пример 271

4-фуран-2-ил-5-нитро-6-фенетилоксипиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, фенетилового спирта и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 327 (М+Н⁺, 100).

Пример 272

4-бензилсульфанил-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, бензилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 329 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующее соединение.

Пример 273

2-амино-4-циклогексилокси-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, циклогексанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 299 (М+Н⁺, 50), 217 (М+Н-С₆Н₁₀ ⁺, 100).

Пример 274

2-амино-6-этокси-4-фуран-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил

а) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиридин-3,5-дикарбонитрил

К перемешиваемой суспензии 680 мг (2,66 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиридин-3,5-дикарбонитрила в 25 мл дихлорметана добавляли 1,39 г (5,32 ммоля) 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина и перемешивание продолжали в течение 48 ч при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали холодным дихлорметаном с получением 670 мг (93%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиридин-3,5-дикарбонитрила в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 295 (M+Na⁺, 70), 273 (М+Н⁺, 100).

б) 2-амино-6-этокси-4-фуран-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил

К перемешиваемой суспензии 300 мг (1,10 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиридин-3,5-дикарбонитрила в 15 мл сухого ДМЭ добавляли 0,23 мл (3,86 ммоля) этанола и 0,25 мл (1,65 ммоля) ДБУ и перемешивание продолжали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:4) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 21 мг (8%) 2-амино-6-этокси-4-фуран-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 254 (М⁺, 90), 226 (100), 198 (44), 143 (26).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

Пример 275

2-амино-6-циклогексилокси-4-фуран-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиридин-3,5-дикарбонитрила, циклогексанола и ДБУ в ДМЭ. MC(EI) m/e (%): 308 (М⁺, 12), 226 ([М-С₆Н₁₀]⁺, 100).

Пример 276

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-3,5-дикарбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиридин-3,5-дикарбонитрила, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 317 (М⁺, 66), 92 (100), 65 (55).

Аналогично примеру 162 получали следующее соединение.

Пример 277

4-бутокси-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, бутанола и ДБУ в ДМЭ. MC(EI) m/e (%): 278 (М⁺ 24), 249 ([М-С₂Н₅]⁺, 28), 193 (70), 177 (100), 150 (48), 108 (86), 94 (62), 70 (48), 69 (46), 43 (68), 41 (62), 29 (45).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 278

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (E)-циннамилового спирта и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 319 (M+H⁺, 100).

Пример 279

(RS)-2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(1-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, (RS)-α-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 344 (M+Na⁺, 20), 322 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 163 получали следующее соединение.

Пример 280

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, (E)-циннамилового спирта и ДБУ в диоксане. MC(EI) m/e (%): 373 (M{⁸¹Br}⁺, 4), 371 (M{⁷⁹Br}⁺, 4), 292 ([M-Br]⁺, 8), 202 (14), 117 (100), 115 (38), 91 (17).

Аналогично примеру 162 получали следующие соединения.

Пример 281

6-фуран-2-ил-N4-метил-5-нитропиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и метиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 236 (М+Н⁺, 100).

Пример 282

N4-этил-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и этиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 250 (М+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 283

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-(аминометил)пиридина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 293 (M+H⁺, 100).

Пример 284

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 1,1 г (4,74 ммоля) 2-амино-4-(2-фурил)-6-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила в 15 мл этанола в атмосфере аргона добавляли 1,05 г (14,2 ммоля) тиолата натрия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 20 мл воды и смесь слегка подкисляли, добавляя по каплям концентрированную соляную кислоту. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме с получением 0,90 г (87%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e(%): 217([M-H]^-, 100).

б) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 200 мг (0,92 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в 10 мл этанола добавляли 0,69 (1,84 ммоля) раствора этилата натрия (2,67-молярного в этаноле) и 117 мг (0,92 ммоля) гидрохлорида 2-(хлорметил)пиридина и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в простом эфире с получением 205 мг (72%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 310 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 162 получали следующие соединения.

Пример 285

4-циклогексилокси-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, циклогексанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 305 (M+H⁺, 100), 223 ([М+Н-С₆Н₁₀]⁺, 80).

Пример 286

4-бензилокси-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, бензилового спирта и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 313 (М+Н⁺, 100).

Пример 287

6-фуран-2-ил-5-нитро-N4-пропилпиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и пропиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 264 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 288

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-метилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 306 (М+Н⁺, 100).

Пример 289

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 3-метилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 306 (М+Н⁺, 100).

Пример 290

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 4-метилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 306 (М+Н⁺, 100).

Пример 291

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 3-метоксибензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (M+H⁺, 100).

Пример 292

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 4-метоксибензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (М+H⁺, 100).

Пример 293

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-метоксибензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (M+H⁺, 100).

Пример 294

2-амино-4-(2-бензиламиноэтиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и бензилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 335 (М+Н⁺, 100), 228 ([М+Н-BnNH₂]⁺, 45).

Пример 295

N-[2-(2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)этил]-4-хлорбензолсульфонамид

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида N-(2-аминоэтил)-n-хлорбензолсульфонамида и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 419 (M+H⁺, 100).

Пример 296

(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 2-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-метилхинолина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 361 (М+Н⁺, 100).

Пример 297

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(хинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида 2-аминометилхинолина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 343 (M+H⁺, 100).

Пример 298

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(нафталин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и С-нафталин-2-илметиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 342 (M+H⁺, 100).

Пример 299

(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 2-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 347 (M+H⁺, 100).

Пример 300

N-[2-(2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)этил]бензолсульфонамид

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида N-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 385 (М+Н⁺, 100).

Пример 301

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метансульфонилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 4-метансульфонилбензиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 370 (М+Н⁺, 100).

Пример 302

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фенилсульфанилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-аминоэтилфенилсульфида в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 338 (М+Н⁺, 100).

Пример 303

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(нафталин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-нафталинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 343 (М+H⁺, 100).

Пример 304

2-амино-4-(2-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-аминобензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 307 (M+H⁺, 100).

Пример 305

2-амино-4-(4-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 4-аминобензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 307 (M+H⁺ 100).

Пример 306

2-амино-4-(2-бензолсульфонилэтиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида N-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 370 (М+Н⁺, 100).

Пример 307

4-фуран-2-ил-5-метилсульфанилметилпиримидин-2-иламин

а) 1-фуран-2-ил-2-метил-3.3-бисметилсульфанилпропенон

В соответствии с методом, описанным у Rudorf и Augustin (Phosphorus and Sulfur, 9: 329 (1981)), раствор 2,08 г (16,8 ммоля) 1-(2-фурил)-1-пропанона в 30 мл сухого ДМСО в атмосфере аргона при комнатной температуре по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 1,35 г (33,6 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 30 мл ДМСО. Далее при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 1,00 мл (16,8 ммоля) сероуглерода и перемешивание продолжали в течение 1 ч, после чего при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 2,09 мл (33,6 ммоля) метилйодида и перемешивание продолжали еще в течение 2 ч. Затем реакционную смесь сливали в 1 л ледяной воды и смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы трижды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:4) получили 1,98 г (51%) 1-фуран-2-ил-2-метил-3,3-бисметилсульфанилпропенона в виде оранжевого масла. MC(EI) m/e (%): 228 (М⁺, 21), 213 ([М-СН₃]⁺, 42), 211 ([М-ОН]⁺, 41), 95 (100).

б) 4-фуран-2-ил-5-метилсульфанилметилпиримидин-2-иламин

1,61 г (8,93 ммоля) карбоната гуанидина порциями добавляли в атмосфере аргона при комнатной температуре к перемешиваемой суспензии 0,3 г (7,45 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 15 мл ДМФ и перемешивание продолжали при 40°С в течение 30 мин. Далее по каплям добавляли раствор 1,7 г (7,45 ммоля) 1-фуран-2-ил-2-метил-3,3-бисметилсульфанилпропенона в 15 мл ДМФ и реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 24 ч, а затем при 120°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь сливали в 500 мл смеси воды со льдом и смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы трижды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в дихлорметане/этилацетате/простом эфире с получением 500 мг (30%) 4-фуран-2-ил-5-метилсульфанилметилпиримидин-2-иламина в виде бежевого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 222 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 308

2-амино-4-[2-(3-амино-4-нитрофениламино)этиламино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и N5-(2-аминоэтил)-2-нитробензол-1,5-диамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 403 (M+Na⁺, 50), 381 (М+Н⁺, 100), 269 (46).

Пример 309

2-амино-4-[2-(5-хлорпиридин-2-иламино)этиламино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 2-[(2-аминоэтил)амино]-5-хлорпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 356 (М+Н⁺, 100).

Пример 310

2-амино-4-[2-(2,6-диметилфениламино)этиламино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и N-(2,6-ксилил)этилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 349 (М+H⁺, 100), 228 ([M+H-C₈H₁₁N]⁺, 65).

Пример 311

4-[(2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)метил]бензолсульфонамид

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 4-(аминоэтил)бензолсульфонамида и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 369 ([М-Н]^-, 100).

Пример 312

2-амино-4-(4-диметиламинобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида 4-диметиламинобензиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 335 (М+Н⁺, 100).

Пример 313

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 324 (М+Н⁺, 100).

Пример 314

4-фуран-2-ил-6-метилсульфанил-5-винилпиримидин-2-иламин

К перемешиваемому раствору 1,00 г (3,00 ммоля) 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в 30 мл диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 0,96 мл (3,30 ммоля) винилтрибутилстаннана, 347 мг (0,30 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 6,0 мл (12,0 ммоля) 2-молярного водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3 г силикагеля и смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:3) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 460 мг (66%) 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанил-5-винилпиримидин-2-иламина в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 233 (М⁺, 48), 218 ([М-СН₃]⁺, 76), 216 ([М-NH₃]⁺, 46), 125 (100).

Пример 315

5-этил-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

Раствор 200 мг (0,86 ммоля) 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанил-5-винилпиримидин-2-иламина в 30 мл этанола перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре с добавленным на кончике шпателя 10%-ным палладием на угле под давлением водорода 1 атм. После удаления катализатора фильтрацией реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали в простом эфире/гексане с получением 60 мг (30%) 5-этил-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в виде беловатого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 236 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 316

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-(2-аминоэтиламино)-5-нитропиридина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 389 (M+Na⁺, 15), 367 (М+Н⁺, 100).

Пример 317

2-амино-4-[2-(3-цианопиридин-2-иламино)этиламино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 2-(2-аминоэтил)аминоникотинонитрила и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 369 (M+Na⁺, 12), 347 (M+H⁺, 100).

Пример 318

2-амино-4-[2-(4-хлорфениламино)этиламино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, малеата N-(n-хлорфенил)этилендиамина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 357 (М{³⁷Cl}+Н⁺, 40), 355 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 163 получали следующие соединения.

Пример 319

5-хлор-6-фуран-2-ил-N4-фенетилпиримидин-2.4-диамин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и фенетиламина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 317 (М{³⁷Cl}+Н⁺, 30), 315 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 320

5-хлор-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина и 3-фенилпропиламина в диоксане. MC(ES) m/e (%): 331 (M{³⁷Cl}+Н⁺, 30), 329 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 321

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 3-фенил-1-пропанола и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 332 (M{³⁷Cl}+H⁺, 50), 330 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 322

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, фенетилового спирта и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 318 (M{³⁷Cl}+H⁺, 33), 316 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 323

4-бензилокси-5-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, бензилового спирта и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 304 (M{³⁷Cl}+H⁺, 30), 302 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 324

4-бензилсульфанил-5-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, бензилмеркаптана и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 320 (М{³⁷Cl}+Н⁺, 45), 318 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующее соединение.

Пример 325

2-амино-4-(4-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 4-бромбензиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 372 (M{⁸¹Br}+H⁺, 95), 370 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Пример 326

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(хинолин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 400 мг (1,98 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в 15 мл ДМФ добавляли 1,93 г (5,94 ммоля) карбоната цезия и 847 мг (3,96 ммоля) гидрохлорида 2-(хлорметил)хинолина и перемешивание продолжали в течение 16 ч при 100°С. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в простом эфире/метаноле с получением 110 мг (16%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(хинолин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 344 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 327

(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-(1-метил-2-фениламиноэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 1-фениламино-2-аминопропана и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 335 (М+Н⁺, 100).

Пример 328

2-амино-4-(4-диэтиламинометилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (4-аминометилбензил)диэтиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 377 (М+Н⁺, 100), 304 ([M+H-Et₂NH]⁺, 40).

Пример 329

4-[(2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)метил]-N-изопропилбензамид

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида изопропиламида n-аминометилбензойной кислоты и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 377 (M+H⁺, 100).

Пример 330

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(пиридин-2-иламино)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и N1-пиридин-2-илэтан-1,2-диамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (М+Н⁺, 100).

Пример 331

(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-(1-нафталин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (RS)-1-(2-нафтил)этанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 357 (M+H⁺, 100).

Пример 332

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-изопропиламиноэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и N-изопропилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 287 (M+H⁺, 100), 228 ([M+H-изо-PrNH₂]⁺, 40).

Пример 333

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(нафталин-1-иламино)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида N-(1-нафтил)этилендиамина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 371 (M+H⁺, 100).

Пример 334

(S)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-(1-нафталин-2-илэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (S)-(-)-1-(2-нафтил)этиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 356 (M+H⁺, 100).

Пример 335

(R)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-(1-нафталин-2-илэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (R)-(-)-1-(2-нафтил)этиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 356 (М+Н⁺, 100).

Пример 336

2-амино-4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 318 (М+Н⁺, 100).

Пример 337

2-амино-4-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и пиперониламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 336 (М+Н⁺, 100).

Пример 338

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-трифторметоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 4-(трифторметокси)бензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 376 (М+Н⁺, 100).

Пример 339

Бензиловый эфир [2-(2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)этил]карбаминовой кислоты

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида бензилового эфира (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 401 (M+Na⁺, 20), 379 (М+H⁺, 100).

Пример 340

N4-бензил-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-2,4-диамин

а) Этиловый эфир (RS)-3-фуран-2-ил-2-метил-3-оксопропионовой кислоты

К перемешиваемому раствору 5,0 г (27,4 ммоля) этил-β-оксо-2-фуранпропионата в 15 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляли 27,4 мл (27,4 ммоля) бис(триметилсилил)амида лития (1-молярный раствор в ТГФ) и перемешивание продолжали в течение 15 мин при -78°С. Далее по каплям добавляли 5,44 мл (87,4 ммоля) метилйодида и перемешивание продолжали в течение 30 мин при -78°С, в течение 2,5 ч при 0°С и в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь при 0°С сливали в 100 мл 1М соляной кислоты и фазы разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали простым эфиром и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:3) получили 4,42 г (82%) этилового эфира (RS)-3-фуран-2-ил-2-метил-3-оксопропионовой кислоты в виде желтого масла. MC(EI) m/e (%): 196 (M⁺, 10), 168 ([М-С₂H₄]⁺, 6), 151 ([M-OEt]⁺, 7), 95 (100).

б) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метил-3Н-пиримидин-4-он

В соответствии с методом, описанным у Rorig и Nicholson (патент US 2710867), смесь 3,00 г (15,3 ммоля) этилового эфира (RS)-3-фуран-2-ил-2-метил-3-оксопропионовой кислоты и 1,38 г (7,65 ммоля) карбоната гуанидина в 20 мл этанола нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, после чего образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и последовательно промывали водой и ледяным этанолом с получением 1,80 г (62%) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метил-3Н-пиримидин-4-она в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 190 ([М-Н]^-, 100).

в) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

К перемешиваемой суспензии 1,5 г (7,85 ммоля) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метил-3Н-пиримидин-4-она в 20 мл дихлорметана добавляли 3,52 мл (15,7 ммоля) 2,6-ди-трет-бутилпиридина и смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 30 мин. Затем при 0°С и при перемешивании по каплям добавляли 1,55 мл (9,42 ммоля) трифторметансульфонового ангидрида и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого к реакционной смеси добавляли воду и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией. Содержащиеся в фильтрате фазы разделяли и органическую фазу концентрировали в вакууме до объема примерно 10 мл и охлаждали до 0°С. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией. Затем маточный раствор концентрировали в вакууме до объема примерно 5 мл и повторно охлаждали до 0°С. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией. Затем все три полученные порции кристаллов объединяли и промывали минимальным количеством ледяного дихлорметана с получением 1,65 г (65%) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 324 (М+Н⁺, 100).

г) N4-бензил-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-2,4-диамин

К перемешиваемому раствору 250 мг (0,77 ммоля) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в 10 мл ДМЭ в трубке высокого давления добавляли 0,63 мл (5,77 ммоля) бензиламина и смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сливали в 80 мл воды и охлаждали до 0°С. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и последовательно промывали водой, простым эфиром/гексаном и минимальным количеством ледяного простого эфира с получением 140 мг (65%) N4-бензил-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-2,4-диамина в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 281 (M+H⁺, 100).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 341

6-фуран-2-ил-5-метил-N4-(2-фениламиноэтил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и N-фенилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 310 (M+H⁺, 100).

Пример 342

4-фуран-2-ил-5-метил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

Перемешиваемый раствор 250 мг (0,77 ммоля) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 217 мг (3,09 ммоля) метантиолата натрия в 10 мл сухого ДМЭ в атмосфере аргона нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в этилацетате/простом эфире и кристаллы собирали фильтрацией с получением 36 мг (24%) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метил-3Н-пиримидин-4-она в виде желтого кристаллического твердого вещества. Маточный раствор концентрировали в вакууме, остаток растирали в простом эфире/гексане и кристаллы собирали фильтрацией с получением 13 мг (8%) 4-фуран-2-ил-5-метил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 221 (М⁺, 76), 188 ([М-SH]⁺, 100).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 343

4-фуран-2-ил-5-метил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-(гидроксиметил)пиридиналкоголята натрия в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 283 (М+Н⁺, 100).

Пример 344

4-хлор-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-2-иламин

К перемешиваемому раствору 250 мг (0,77 ммоля) 2-амино-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в 10 мл ДМЭ добавляли 489 мг (2,12 ммоля) дигидрохлорида 2-(аминометил)хинолина и смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 4:1) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 80 мг (50%) 4-хлор-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-2-иламина в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 212 (M{³⁷Cl}+H⁺, 50), 210 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 345

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 4-(трифторметил)бензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 360 (М+Н⁺, 100).

Пример 346

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 3-(трифторметил)бензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 360 (М+Н⁺, 100).

Пример 347

2-амино-4-(3,4-диметилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 3,4-диметилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 320 (M+H⁺, 100).

Пример 348

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида С-(4-метилпиридин-2-ил)метиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 307 (М+Н⁺,100).

Пример 349

1-(2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-ил)этанон

а) 5-(1-этоксивинил)-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламин

К перемешиваемому раствору 1,12 г (3,37 ммоля) 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в 30 мл диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 1,25 мл (3,70 ммоля) трибутил(1-этоксивинил)олова, 236 мг (0,34 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) и 2,19 г (6,74 ммоля) карбоната цезия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 г силикагеля и смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:2) получили 730 мг (78%) 5-(1-этоксивинил)-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 278 (М+Н⁺, 100).

б) 1-(2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-ил)этанон

К перемешиваемому раствору 670 мг (2,42 ммоля) 5-(1-этоксивинил)-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в 18 мл ТГФ добавляли 2,00 мл (2,00 ммоля) 1М соляной кислоты и перемешивание продолжали в течение 43 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия и слои разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в этилацетате/простом эфире с получением 200 мг (33%) 1-(2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-ил)этанона в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 249 (М⁺ 14), 234 (38), 221 (100), 206 (20), 43 (30).

Пример 350

6-амино-4-бензиламино-2-фуран-2-илникотинонитрил

а) (Е или Z)-3-амино-3-фуран-2-илакрилонитрил

В соответствии с методом, описанным у Gupta и др. (Tetrahedron, 46: 3703 (1990)) и Bullock и Gregory (Can. J. Chem., 43: 332 (1965)), к перемешиваемому раствору 0,53 мл (10,0 ммолей) ацетонитрила в 25 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при -78°С добавляли 6,25 мл (10,0 ммолей) раствора н-бутиллития (1,6-молярного в гексане) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Далее по каплям добавляли 0,87 мл (10,0 ммолей) 2-фуронитрила и перемешивание продолжали в течение 45 мин при -78°С. После этого реакцию в смеси прекращали добавлением при 0°С 3 мл воды и затем распределяли между простым эфиром и водой. Далее органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1,10 г (82%) (Е или Z)-3-амино-3-фуран-2-илакрилонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества, которое хранили в холодильнике. МС(EI) m/e (%): 134 (M⁺, 100).

б) (Е или Z)-2-(аминофуран-2-илметилен)-3-оксопентандинитрил

В соответствии с модификацией метода, описанного у Карре и др. (Monatsh. Chem., 114: 953 (1983)) и Toledo и др. (Chem. Mater., 6: 1222 (1994)), к перемешиваемому раствору 8,06 г (94,8 ммоля) цианоуксусной кислоты в 70 мл сухого диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 9,03 мл (94,8 ммоля) уксусного ангидрида и 6,35 г (47,4 ммоля) (Е или Z)-3-амино-3-фуран-2-илакрилонитрила и реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 90 мин. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали в простом эфире и последовательно промывали водой и рассолом. После этого органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением после растирания в холодном метаноле 3,16 г (33%) (Е или Z)-2-(аминофуран-2-илметилен)-3-оксопентандинитрила в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 219 (M+NH₄ ⁺, 100), 202 (М+Н⁺, 42).

в) 6-амино-2-фуран-2-ил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Toledo и др. (Chem. Mater., 6: 1222 (1994)), к перемешиваемому раствору 2,61 г (13,0 ммоля) (Е или Z)-2-(аминофуран-2-илметилен)-3-оксопентандинитрила в 30 мл сухого этанола в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 4,86 мл (13,0 ммолей) раствора этилата натрия (2,67-молярного в этаноле) и реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в минимальном количестве воды и подкисляли до рН 4,5 с помощью ледяной уксусной кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и последовательно промывали водой и простым эфиром с получением 2,41 г (93%) 6-амино-2-фуран-2-ил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 200 ([М-Н]^-, 100).

г) 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

К перемешиваемой суспензии 2,41 г (12,0 ммолей) 6-амино-2-фуран-2-ил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбонитрила в 25 мл дихлорметана при 0°С добавляли 5,38 мл (24,0 ммоля) 2,6-ди-трет-бутилпиридина и 2,00 мл (12,0 ммолей) трифторметансульфонового ангидрида и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 2,05 г (51%) 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 351 (M+NH₄ ⁺, 100), 334 (М+Н⁺, 11).

д) 6-амино-4-бензиламино-2-фуран-2-илникотинонитрил

К перемешиваемому раствору 250 мг (0,75 ммоля) 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в 10 мл ДМЭ добавляли 0,82 мл (7,56 ммоля) бензиламина и смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 72 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между дихлорметаном и водой. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в простом эфире/гексане с получением 79 мг (38%) 6-амино-4-бензиламино-2-фуран-2-илникотинонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 291 (М+Н⁺, 100).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 351

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-фениламиноэтиламино)никотинонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и N-фенилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 320 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 163 получали следующие соединения.

Пример 352

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-5-йод-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 425 (М+Н⁺, 100).

Пример 353

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-бром-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 379 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 377 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 95).

Пример 354

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 5-хлор-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в диоксане. MC(ES) m/e (%): 335 (M{³⁷Cl}+H⁺, 30), 333 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 326 получали следующее соединение.

Пример 355

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(пиридин-2-илметокси)никотинонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-2-фуран-2-ил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбонитрила, гидрохлорида 2-пиколилхлорида и карбоната цезия в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 293 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 350 получали следующие соединения.

Пример 356

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)никотинонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, 2-пиридилэтилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 323 (М+Н⁺, 100).

Пример 357

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(4-трифторметилбензиламино)никотинонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 4-трифторметилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 359 (M+H⁺, 100).

Пример 358

2-амино-4-(2-циклогексиламиноэтиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Раствор 200 мг (0,53 ммоля) бензилового эфира [2-(2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-иламино)этил]карбаминовой кислоты и 0,055 мл (0,53 ммоля) циклогексанона в 10 мл диоксана и 5 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч с добавленным на кончике шпателя 10%-ным палладием на угле при давлении водорода 1 атм. После удаления катализатора фильтрацией реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали в простом эфире с получением 80 мг (46%) 2-амино-4-(2-циклогексиламиноэтиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 327 (М+Н⁺, 100), 228 ([М+Н-С₆Н₁₁NH₂]⁺, 40).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 359

2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-бромбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 372 (M{⁸¹Br}+H⁺, 95), 370 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Пример 360

2-амино-4-(2-хлорбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-хлорбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 328 (M{³⁷Cl}+H⁺, 30), 326 (M{³⁵Cl}+H⁺ 100).

Пример 361

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (3-метилпиридин-2-ил)метанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 308 (M+H⁺, 100).

Пример 362

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (5-метилпиридин-2-ил)метанола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 307 (М⁺, 76), 290 (28), 278 (16), 122 (100), 106 (78), 79 (30), 77 (38).

Пример 363

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида С-(5-метилпиридин-2-ил)метиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 307 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 350 получали следующее соединение.

Пример 364

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(хинолин-2-илметил)амино]никотинонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-(аминометил)хинолина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 342 (М+Н⁺, 100).

Пример 365

5-этил-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин

а) 5-этил-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламин

К перемешиваемой суспензии 350 мг (1,49 ммоля) 5-этил-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в 15 мл дихлорметана добавляли 780 мг (3,00 ммоля) 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат, а затем метанол/этилацетат в соотношении 1:5) получили 170 мг (46%) 5-этил-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 252 (М+Н⁺, 100).

б) 5-этил-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин

К перемешиваемой суспензии 100 мг (0,40 ммоля) 5-этил-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина в 5 мл ДМЭ в трубке высокого давления добавляли 230 мг (1,65 ммоля) 2-пиридилэтилмеркаптана и 0,18 мл (1,19 ммоля) ДБУ и смесь нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1, а затем этилацетат) и последующего растирания в простом эфире получили 25 мг (19%) 5-этил-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламина в виде бежевого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 327 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 366

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(изохинолин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, изохинолин-3-илметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 344 (M+H⁺, 100).

Пример 367

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(изохинолин-3-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида С-изохинолин-3-илметиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 343 (M+H⁺, 100).

Пример 368

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(3-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида С-(3-метилпиридин-2-ил)метиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 307 (M+H⁺, 100).

Пример 369

2-амино-4-фенил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 334 (М+Н⁺, 100).

Пример 370

2-амино-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 340 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 350 получали следующее соединение.

Пример 371

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-пиколиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 292 (М+Н⁺, 100).

Пример 372

2-амино-4-(4-фторфенил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

а) Натриевая соль 2,2-дициано-1-метилсульфанилвинилцианамида

В соответствии с методом, описанным у Kristinsson и Kristiansen (заявка ЕР 0244360), к перемешиваемому раствору 39,0 г (267 ммолей) N-цианоимидо-S,S-диметилкарбоната в 500 мл этанола в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 17,6 г (267 ммолей) малононитрила и 100 мл (267 ммолей) раствора этилата натрия (2,67-молярного в этаноле) и перемешивание продолжали в течение 14 ч при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией с получением 24,0 г (48%) натриевой соли 2,2-дициано-1-метилсульфанилвинилцианамида в виде белого кристаллического твердого вещества. Концентрированием маточного раствора с последующим растиранием в простом эфире дополнительно получили 23,0 г (46%) продукта. MC(ES) m/e (%): 163 (М^-, 100).

б) 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

В соответствии с модификацией метода, описанного у Kristinsson и Kristiansen (заявка ЕР 0244360), 15,0 г (80,6 ммоля) натриевой соли 2,2-дициано-1-метилсульфанилвинилцианамида при 0°С суспендировали в 400 мл 4М эфирного хлористого водорода и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Далее смесь охлаждали до 0°С и добавляли 200 мл смеси воды со льдом. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой (примерно 500 мл) до полного удаления из промываемого материала хлорид-иона и в завершение промывали 100 мл холодного простого эфира с получением 14,4 (89%) 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 203 (М{³⁷Cl}+Н⁺, 38), 201 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

в) 2-амино-4-(4-фторфенил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 0,50 г (2,49 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 10 мл толуола в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 384 мг (2,74 ммоля) n-фторбензолбороновой кислоты, 288 мг (0,25 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 638 мг (4,98 ммоля) безводного карбоната калия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 350 мг (54%) 2-амино-4-(4-фторфенил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 260 (М⁺, 37), 259 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 373

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (4-метилпиридин-2-ил)метанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 308 (М+Н⁺, 100).

Пример 374

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-винилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 4-винилбензиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 318 (М+Н⁺, 100).

Пример 375

2-амино-4-(4-этилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Раствор 50 мг (0,16 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-винилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрила в 10 мл этанола в течение 16 ч перемешивали при комнатной температуре с добавленным на кончике шпателя 10%-ным палладием на угле при давлении водорода 1 атм. После удаления катализатора фильтрацией реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 12 мг (24%) 2-амино-4-(4-этилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 320 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 350 получали следующие соединения.

Пример 376

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и С-(3-метилпиридин-2-ил)метиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 306 (М+Н⁺, 100).

Пример 377

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил

Указанное соединение получали из б-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и С-(5-метилпиридин-2-ил)метиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 328 (M+Na⁺, 30), 306 (M+H⁺, 100).

Пример 378

2,6-диамино-4-фуран-2-илникотинонитрил и 6-амино-4-фуран-2-ил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Elnagdi и Erian (Arch. Pharm., 324: 853-858 (1991)), к перемешиваемому раствору 5,00 г (37,3 ммоля) (Е или Z)-3-амино-3-фуран-2-илакрилонитрила в 50 мл диоксана при комнатной температуре добавляли 7,46 мг (74,5 ммоля) 2-цианотиоацетамида и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1, а затем этилацетат) получили 1,40 г (17%) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила в виде оранжевого кристаллического твердого вещества, MC(ES) m/e (%): 218 (М+Н⁺, 100), и 0,46 г (6%) 2,6-диамино-4-фуран-2-илникотинонитрила в виде оранжевого кристаллического твердого вещества, MC(ES) m/e (%): 201 (М+Н⁺, 100).

Пример 379

6-амино-4-фуран-2-ил-2-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)никотинонитрил

К перемешиваемому раствору 100 мг (0,46 ммоля) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила в 3,4 мл этанола добавляли 0,60 мл (1,60 ммоля) раствора этилата натрия (2,67-молярного в этаноле) и 368 мг (1,38 ммоля) гидробромида 2-(2-бромэтил)пиридина и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в простом эфире с получением 112 мг (76%) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)никотинонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 323 (М+Н⁺, 100).

Пример 380

6-амино-4-фуран-2-ил-2-метилсульфанилникотинонитрил

К перемешиваемому раствору 150 мг (0,69 ммоля) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила в 3 мл метанола добавляли 0,13 мл (0,69 ммоля) раствора метилата натрия (5,4-молярного в этаноле) и 0,04 мл (0,69 ммоля) метилйодида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в простом эфире с получением 113 мг (71%) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-метилсульфанилникотинонитрила в виде коричневого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 232 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующее соединение.

Пример 381

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида (6-метилпиридин-3-ил)метанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 308 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 372 получали следующее соединение.

Пример 382

2-амино-4-(3-фторфенил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, м-фторбензолбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната калия в толуоле. MC(EI) m/e (%): 260 (М⁺, 40), 259 ([M-H]⁺, 100).

Пример 383

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(3-метилпиридин-2-илметокси)никотинонитрил

К перемешиваемому раствору 1,24 г (3,75 ммоля) 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в 5 мл ДМЭ добавляли 0,55 г (4,50 ммоля) (3-метилпиридин-2-ил)метилата натрия и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между дихлорметаном и водой. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат, а затем метанол/этилацетат в соотношении 1:20) и последующего растирания в простом эфире/гексане/этилацетате получили 18 мг (2%) 6-амино-2-фуран-2-ил-4-(3-метилпиридин-2-илметокси)никотинонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 329 (M+Na⁺, 60), 307 (М+H⁺, 100).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 384

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтокси)никотинонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-(пиридин-2-ил)этилата натрия в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 329 (M+Na⁺, 90), 307 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 372 получали следующее соединение.

Пример 385

2-амино-4-(2-фторфенил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, о-фторбензолбороновой кислоты, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната калия в толуоле. MC(ES) m/e (%): 261 (M+H⁺, 100).

Пример 386

2-аллилсульфанил-6-амино-4-фуран-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 387

6-метил-5-нитро-N2,N4-дифенилпиримидин-2,4-диамин

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 388

(4,6-дифенилпиримидин-2-ил)-(4-метоксифенил)амин

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 389

2-амино-6-бензилсульфанил-4-тиофен-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 390

2-аллилсульфанил-6-амино-4-тиофен-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 391

2-амино-6-метилсульфанил-4-тиофен-2-илпиридин-3.5-дикарбонитрил

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 392

2-амино-5-циано-4-фуран-2-ил-6-меркаптотионикотинамид

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 393

2'-амино-6'-этокси-[3,4']бипиридинил-3',5'-дикарбонитрил

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 394

2-амино-6-пропокси-[4.4']бипиридинил-3,5-дикарбонитрил

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 395

2-амино-6-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-4-ол

Получение этого соединения уже описано выше в примере 340.

Пример 396

4-фуран-2-ил-5-метилпиримидин-2-иламин

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 397

2,4-диамино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Это соединение уже известно из химической литературы.

Пример 398

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-изопропилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-изопропенилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 1,00 г (4,03 ммоля) 2-амино-4-метансульфинил-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрила в 30 мл ДМЭ добавляли 1,48 г (8,06 ммоля) гидрохлорида 4-изопропенилбензиламина и 1,50 мл (10,1 ммоля) ДБУ и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 100 мл воды и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией с получением 200 мг (15%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-изопропенилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 332 (М+Н⁺, 100).

б) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-изопропилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Раствор 200 мг (0,60 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-изопропенилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрила в 15 мл этанола и 15 мл диоксана в течение 16 ч перемешивали при комнатной температуре с добавленным на кончике шпателя 10%-ным палладием на угле при давлении водорода 1 атм. После удаления катализатора фильтрацией реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате ЖХВД получили 2 мг (1%) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-изопропилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 334 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 399

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 3-пиколиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 293 (M+H⁺, 100).

Пример 400

2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 2-аминометил-3-хлор-5-(трифторметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 397 (M{³⁷Cl}+Н⁺, 30), 395 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 401

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (3,5-диметилпиридин-2-ил)метанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (М+Н⁺, 100).

Пример 402

2-амино-4-[(3,5-диметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида С-(3,5-диметилпиридин-2-ил)метиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 321 (М+Н⁺, 100).

Пример 403

2-амино-4-(3-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(3-фторфенил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 352 (М+Н⁺, 100).

Пример 404

2-амино-4-(4-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(4-фторфенил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (2-пиридил)этанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 336 (M+H⁺, 100).

Пример 405

2-амино-4-(3-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(3-фторфенил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (2-пиридил)этанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 336 (M+H⁺, 100).

Пример 406

2-амино-4-(4-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(4-фторфенил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 352 (М+Н⁺, 100).

Пример 407

2-амино-4-(2-(фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фторфенил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и воды в дихлорметане. MC(ES) m/e (%): 231 (M+H⁺, 100).

Пример 408

2-амино-4-(2-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фторфенил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, (2-пиридил)этанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 336 (М+Н⁺, 100).

Пример 409

2-амино-4-(2-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фторфенил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 352 (М+Н⁺, 100).

Пример 410

2-амино-4-(2-фторфенил)-6-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-фторфенил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-пиколиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%):321 (M+H⁺, 100).

Пример 411

6-амино-4-фуран-2-ил-2-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил

а) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-метансульфинилникотинонитрил

К перемешиваемой суспензии 600 мг (2,59 ммоля) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-метилсульфанилникотинонитрила в 10 мл дихлорметана добавляли 1,36 г (5,19 ммоля) 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали дихлорметаном с получением 500 мг (78%) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-метансульфинилникотинонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 247 (М⁺, 26), 230 (12), 201 (100). 184 (24), 172 (27), 156 (28), 129 (24), 102 (13).

б) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил

К перемешиваемой суспензии 250 мг (1,01 ммоля) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-метансульфинилникотинонитрила в 10 мл ДМЭ добавляли 0,41 мл (4,04 ммоля) 2-пиколиламина и смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) и последующего растирания в простом эфире получили 100 мг (34%) 6-амино-4-фуран-2-ил-2-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрила в виде беловатого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 292 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 412

2-амино-4-(3-фторфенил)-6-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(3-фторфенил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-пиколиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 321 (М+Н⁺, 100).

Пример 413

2-амино-4-(4-фторфенил)-6-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(4-фторфенил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и 2-пиколиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e(%): 321 (М+Н⁺, 100).

Пример 414

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 2,19 г (10,9 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 40 мл бензола при комнатной температуре добавляли 2,40 г (12,0 ммолей) 2-(4-метилфуран-2-ил)-бензо[1,3,2]диоксаборола, 252 мг (0,22 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 11 мл (22,0 ммоля) 2-молярного водного карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч, после чего концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:3, а затем этилацетат/гексан в соотношении 1:1) получили 1,26 г (47%) 2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 246 (М⁺, 61), 245 ([M-H]⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующее соединение.

Пример 415

2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 2-аминометил-3-хлор-5-(трифторметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 407 (M{³⁷Cl}+H⁺, 30), 405 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 416

4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-2-иламин

а) 4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламин

К перемешиваемой суспензии 3,00 г (14,5 ммоля) 4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-иламина в 150 мл дихлорметана добавляли 7,56 г (29,0 ммолей) 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали дихлорметаном с получением 2,92 г (90%) 4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 223 (М⁺, 50), 177 (32), 160 (25), 148 (23), 118 (100), 90 (23), 63 (24).

б) 4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-2-иламин

К перемешиваемой суспензии 500 мг (2,24 ммоля) 4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина в 20 мл ДМЭ добавляли 0,50 мл (4,48 ммоля) 2-(2-гидроксиэтил)пиридина и 0,84 мл (5,60 ммоля) ДБУ и смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 72 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) и последующего растирания в простом эфире получили 220 мг (35%) 4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-2-иламина в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 283 (М+Н⁺, 100).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 417

4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин

Указанное соединение получали из 4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-иламина, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 299 (М+Н⁺, 100), 194 (98), 106 (70).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 418

2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 2-аминометил-3-хлор-5-(трифторметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 411 (M{³⁷Cl}+H⁺, 45), 409 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 419

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила и С-(5-трифторметилпиридин-2-ил)метиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 361 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 350 получали следующие соединения.

Пример 420

6-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-2-фуран-2-илникотинонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, гидрохлорида 2-аминометил-3-хлор-5-(трифторметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 396 (M{³⁷Cl}+H⁺, 40), 394 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 421

6-амино-4-(4-аминобензиламино)-2-фуран-2-илникотинонитрил

Указанное соединение получали из 6-амино-3-циано-2-фуран-2-илпиридин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 4-аминобензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 306 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 422

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(4-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила, 2-(2-пиридил)этилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 338 (М+Н⁺, 100).

Пример 423

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(4-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила, 2-(2-гидроксиэтил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 207 получали следующее соединение.

Пример 424

2-амино-4-изоксазол-5-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из этилового эфира изоксазол-5-карбоновой кислоты с использованием ацетонитрила и бутиллития в ТГФ. После этого обрабатывали гидридом натрия, сероуглеродом и метилйодидом в ДМСО. Затем обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. МС(EI) m/e (%): 233 (M⁺, 45), 206 ([M-HCN]⁺, 100), 151 (33).

Аналогично примеру 199 получали следующее соединение.

Пример 425

2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-(4-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(4-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила и 2-аминометил-3-хлор-5-(трифторметил)пиридина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 411 (M{³⁷Cl}+H⁺, 35), 409 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 426

2-амино-4-(1-этоксивинил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 1,00 г (5,37 ммоля) натриевой соли 2,2-дициано-1-метилсульфанилвинилцианамида в 10 мл уксусной кислоты при 5°С по каплям добавляли 10 мл раствора бромистоводородной кислоты (33%-ной в уксусной кислоте) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь сливали в 100 мл смеси воды со льдом. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой (примерно 500 мл) до полного удаления из промываемого материала бромид-иона. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:4) получили 1,09 г (83%) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 246 (М{⁸¹ Br}⁺, 93), 244 (M{⁷⁹Br}⁺, 94), 165 ([M-Br]⁺, 100).

б) 2-амино-4-(1-этоксивинил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 300 мг (1,22 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 10 мл диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 0,41 мл (1,22 ммоля) (1-этоксивинил)трибутилстаннана и 86 мг (0,12 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2 г силикагеля и смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (гексан, а затем этилацетат/гексан в соотношении 1:1) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 140 мг (48%) 2-амино-4-(1-этоксивинил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 236 (М⁺, 17), 221 ([М-СН₃]⁺, 61), 207 ([М-C₂H₅]⁺, 32), 192([М-С₃Н₈]⁺, 100).

Пример 427

2-амино-4-метилсульфанил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 600 мг (2,45 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 12 мл сухого ДМФ в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 1,08 г (2,94 ммоля) 2-(трибутилстаннил)пиридина, 86 мг (0,12 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) и 195 мг (2,45 ммоля) оксида меди(II). Реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2 г силикагеля и смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (гексан, а затем этилацетат/гексан в соотношении 1:8) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 120 мг (20%) 2-амино-4-метилсульфанил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила в виде беловатого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 243 (М⁺, 95), 242 ([M-H]⁺, 100).

Пример 428

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

а) Трибутил(4,5-дигидрофуран-2-ил)станнан

К перемешиваемому раствору 0,35 мл (7,13 ммоля) 2,3-дигидрофурана в 10 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при -78°С добавляли 4,7 мл (7,2 ммоля) раствора трет-бутиллития (1,5-молярного в пентане) и перемешивание продолжали в течение 5 мин при -78°С и в течение 15 мин при 0°С. Затем реакционную смесь повторно охлаждали до -78°С, по каплям добавляли 1,92 мл (7,13 ммоля) хлорида трибутилолова и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь распределяли между простым эфиром и водой. После этого органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 2,37 г (93%) трибутил(4,5-дигидрофуран-2-ил)станнана в виде желтой жидкости, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MC(EI) m/e (%): кластер при 303 ([M-C₄H₉]⁺, 100).

б) 2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 700 мг (2,86 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 25 мл сухого диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 1,13 г (3,14 ммоля) трибутил(4,5-дигидрофуран-2-ил)станнана и 281 мг (0,40 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) получили 325 мг (49%) 2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 257 (M+Na⁺, 47), 235 (М+Н⁺, 100).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 429

2-амино-4-(5,6-дигидро-4H-пиран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 3,4-дигидро-2H-пирана, трет-бутиллития и хлорида трибутилолова в ТГФ. После этого обрабатывали 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрилом и хлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) в диоксане. MC(ES) m/e (%): 271 (M+Na⁺, 39), 249 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующее соединение.

Пример 430

2-амино-4-пиридин-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 335 (М+Н⁺, 100).

Пример 431

2-амино-4-(2-метоксифенил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 250 мг (1,02 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 10 мл толуола при комнатной температуре добавляли 310 мг (2,04 ммоля) 2-метоксибензолбороновой кислоты, 118 мг (0,10 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 262 мг (2,04 ммоля) карбоната калия. Реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:4, а затем этилацетат/гексан в соотношении 1:2) и последующего растирания в гексане получили 80 мг (29%) 2-амино-4-(2-метоксифенил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 272 (М⁺, 32), 257 ([М-СН₃]⁺, 100), 241 (17).

Пример 432

2-амино-4-метилсульфанил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 500 мг (7,34 ммоля) пиразола в 15 мл диглима при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 0,90 мл (7,34 ммоля) гидрида калия (35%-ная дисперсия в масле) и реакционную смесь нагревали до 60°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Далее добавляли 1,50 г (6,12 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила и реакционную смесь нагревали до 60°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2 г силикагеля и смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1/3) получили 390 мг (27%) 2-амино-4-метилсульфанил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 232 (М⁺, 61), 231 ([M-H]⁺, 100).

Пример 433

2-амино-4-(1-этоксивинил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 200 мг (0,85 ммоля) 2-амино-4-(1-этоксивинил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 16 мл диоксана добавляли 546 мг (3,38 ммоля) 2-пиридин-2-илэтантиолата натрия и смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали в простом эфире. Кристаллы удаляли фильтрацией и маточный раствор концентрировали в вакууме. Затем остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана и кристаллы дополнительно очищали с помощью ЖХВД с получением 4,0 мг (1%) 2-амино-4-(1-этоксивинил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила в виде беловатого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e(%): 328 (M+H⁺, 100).

Пример 434

N-(5-циано-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-ил)бензамид

В соответствии с методом, описанным у Rudorf Augustin (J.Prakt. Chem, 320: 576 (1978)), раствор 250 мг (1,04 ммоля) 2-(фуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрила, 205 мг (1,25 ммоля) N-(аминоиминометил)бензамида и 0,36 мл (2,61 ммоля) триэтиламина в 5 мл ДМФ нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (гексан, а затем этилацетат/гексан в соотношении 1:1) получили 199 мг (57%) N-(5-циано-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-ил)бензамида в виде беловатого аморфного твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 359 (M+Na⁺, 36), 337 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 435

2-амино-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 364 (М+Н⁺, 100).

Пример 436

2-амино-4-(3,4-диметилбензиламино)-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила и 3,4-диметилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 331 (М+Н⁺, 100).

Пример 437

N-[5-циано-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-ил]бензамид

Указанное соединение получали из N-(5-циано-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-2-ил)бензамида, 2-пиридилэтилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 428 (М+Н⁺, 100).

Пример 438

2-амино-4-метилсульфанил-6-пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 2,45 г (10,0 ммолей) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 65 мл диоксана при комнатной температуре добавляли 2,18 г (20,0 ммолей) 3-пиридинбороновой кислоты, 1,15 г (1,00 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 20 мл (40,0 ммолей) 2-молярного водного карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч, а затем концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:4) получили 460 мг (20%) 2-амино-4-метилсульфанил-6-пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 243 (М⁺, 100), 242 ([M-H]⁺, 70).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 439

2-амино-4-пиридин-3-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-пиридилэтилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 334 (М⁺, 35), 333 ([M-H]⁺, 100), 138 (52), 106 (33).

Пример 440

2-амино-4-бензиламино-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила и бензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 303 (М+Н⁺, 100).

Пример 441

2-амино-4-(2-фениламиноэтиламино)-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила и N-фенилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 332 (M+H⁺, 100).

Пример 442

2-амино-4-пиридин-2-ил-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила и 4-трифторметилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e(%): 371 (M+H⁺, 100).

Пример 443

2-амино-4-пиразол-1-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-пиридилэтилмеркаптана и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 324 (M+H⁺, 100).

Пример 444

2-амино-4-(3,4-диметилбензиламино)-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила и 3,4-диметилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 320 (М+Н⁺, 100).

Пример 445

2-амино-4-пиридин-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 304 (М⁺, 100), 275 (33), 197 (50), 92 (30), 65 (34).

Пример 446

2-амино-4-пиридин-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-(2-гидроксиэтил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 319 (M+H⁺, 100).

Пример 447

2-амино-4-метилсульфанил-6-оксазол-2-илпиримидин-5-карбонитрил

а) 2-трибутилстаннанилоксазол

К перемешиваемому раствору 1,00 г (14,5 ммоля) оксазола в 25 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при -78°С добавляли 9,14 мл (14,6 ммоля) раствора н-бутиллития (1,6-молярного в гексане) и перемешивание продолжали в течение 30 мин при -78°С. Далее по каплям добавляли 3,91 мл (14,5 ммоля) хлорида трибутилолова и перемешивание продолжали в течение 15 мин при -78°С и в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали в 50 мл гексана. Нерастворимые литиевые соли удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4,90 г (95%) 2-трибутилстаннанилоксазола в виде светло-желтой жидкости, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹ЯМР, δ (CDCl₃, 250 МГц): 7,84 (1Н, s), 7,18 (1Н, s), 1,67-1,53 (6Н, m), 1,42-1,29 (6Н, m), 1,20 (6Н, t, J=8 Гц), 0,89 (9Н, t, J=7 Гц).

б) 2-амино-4-метилсульфанил-6-оксазол-2-илпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 2,37 г (9,67 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 50 мл сухого ДМФ в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 4,50 г (12,6 ммоля) 2-трибутилстаннанилоксазола, 889 мг (0,97 ммоля) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 1,48 г (4,84 ммоля) трифениларсина и 185 мг (0,97 ммоля) йодида меди(I). Реакционную смесь нагревали до 95°С и выдерживали при этой температуре в течение 48 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1, а затем этилацетат) получили 182 мг (7%) 2-амино-4-метилсульфанил-6-оксазол-2-илпиримидин-5-карбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 234 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 448

2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 2-аминометил-3-хлор-6-(трифторметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 408 (M{³⁷Cl}+H⁺, 25), 406(M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 449

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила, 3,5-диметил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(EI) m/e (%): 332 (М⁺, 100), 303 (34), 120 (31).

Пример 450

2-амино-4-бензиламино-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила и бензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 292 (М+Н⁺, 100).

Пример 451

2-амино-4-(2-фениламиноэтиламино)-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила и N-фенилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 321 (M+H⁺, 100).

Пример 452

2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 2-аминометил-3-хлор-6-(трифторметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 397 (M{³⁷Cl}+H⁺, 25), 395 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 453

2-амино-4-(3-метилпиридин-2-илметокси)-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила, 3-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 319 (М+Н⁺, 100).

Пример 454

2-амино-4-(5-метилпиридин-2-илметокси)-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-2-илпиримидин-5-карбонитрила, 5-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 319 (M+H⁺, 100).

Пример 455

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегид

В соответствии с методом, описанным у Bell и др. (J. Heterocyclic Chem., 20: 41 (1983)), к 97,0 мл (1,06 моля) оксихлорида фосфора в 2-горлой колбе, охлажденной до 5°С, по каплям при перемешивании добавляли 32,5 мл (0,42 моля) ДМФ. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем небольшими порциями в течение 30 мин добавляли 25,0 г (0,20 моля) 2-амино-4,6-дигидроксипиримидина. Далее реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 4,5 ч, после чего осторожно сливали в воду, охлажденную до 10°С, и оставляли стоять на ночь при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и четырежды экстрагировали горячим этилацетатом порциями по 450 мл. Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме и остаток растирали в 50 мл этилацетата с получением 22,5 г (60%) 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 195 (M{³⁷Cl, ³⁷Cl}⁺, 5), 194 (M{³⁷Cl, ³⁷Cl}-H]⁺, 12), 193 (M{³⁷Cl, ³⁵Cl}⁺, 29), 192 ([M{³⁷Cl, ³⁵Cl}-Н⁺, 70), 191 (M{³⁵Cl, ³⁵Cl}⁺, 40), 190 (M{³⁵Cl, ³⁵Cl}-H]⁺, 100).

б) 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегидоксим

В соответствии с методом, описанным у Bell и др. (J. Heterocyclic Chem., 20: 41 (1983)), к раствору 29,6 г (154 ммоля) 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида в 3 л уксусной кислоты в 2-горлой колбе при комнатной температуре по каплям при перемешивании добавляли раствор 11,8 г (170 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина в 2,3 л этанола. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре, при этом происходила кристаллизация. Кристаллы собирали фильтрацией с получением 26,8 г (84%) 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегидоксима в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 209 ([М{³⁷Cl,³⁷Cl}-H]^-, 20), 207 ([M{³⁷Cl, ³⁵Cl}-Н]^-, 55), 205 (M{³⁵Cl,³⁵Cl}-H]^-, 100).

в) 2-амино-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Bell и др. (J. Heterocyclic Chem., 20: 41 (1983)), через раствор 6,00 г (29,0 ммолей) 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегидоксима в 800 мл уксусной кислоты при 115°С в течение 2 мин барботировали газообразный хлористый водород. Затем смесь перемешивали при 115°С в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Образовавшиеся кристаллы удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в 100 мл простого эфира с получением 4,60 г (93%) 2-амино-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 172 (М{³⁷Cl}⁺, 23), 170 (M{³⁵Cl}⁺, 71), 129 (53), 43 (100).

г) 2-амино-6-оксо-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 500 мг (2,93 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в 10 мл ДМЭ добавляли 0,61 г (4,40 ммоля) 2-меркаптоэтилпиридина и 1,10 мл (7,33 ммоля) ДБУ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (дихлорметан, а затем метанол/дихлорметан в соотношении 5:95) и последующего растирания в простом эфире/метаноле получили 310 мг (39%) 2-амино-6-оксо-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 274 (M+H⁺, 100).

д) 2-амино-5-циано-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

К перемешиваемой суспензии 300 мг (1,10 ммоля) 2-амино-6-оксо-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в 10 мл дихлорметана добавляли 0,49 мл (2,20 ммоля) 2,6-ди-трет-бутилпиридина и смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 30 мин. Далее при 0°С по каплям добавляли 0,18 мл (1,10 ммоля) трифторметансульфонового ангидрида и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 5 мл метанола, добавляли 2 г силикагеля и смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) получили 290 мг (65%) 2-амино-5-циано-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 406 (М+Н⁺, 100).

е) 2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 290 мг (0,72 ммоля) 2-амино-5-циано-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в 10 мл диоксана и 2 мл ДМФ в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 283 мг (0,79 ммоля) трибутил(4,5-дигидрофуран-2-ил)станнана и 50 мг (0,07 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат, а затем метанол/этилацетат в соотношении 5:95) и последующего растирания в простом эфире получили 20 мг (9%) 2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 348 (M+Na⁺, 30), 326 (М+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 456

2-амино-4-пиразол-1-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 294 (М+Н⁺, 100).

Пример 457

2-амино-4-(3,4-диметилбензиламино)-6-пиридин-3-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиридин-З-илпиримидин-5-карбонитрила и 3,4-диметилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 331 (M+H⁺, 100).

Пример 458

2-амино-4-пиразол-1-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-(2-гидроксиэтил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 308 (М+Н⁺, 100).

Пример 459

2-амино-4-пиразол-1-ил-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила и 4-трифторметилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 360 (M+H⁺, 100).

Пример 460

2-амино-4-бензиламино-6-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила и бензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 332 (М+Н⁺, 100).

Пример 461

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-(3,4-диметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 200 мг (1,17 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в 10 мл диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 463 мг (1,29 ммоля) трибутил(4,5-дигидрофуран-2-ил)станнана и 82 мг (0,12 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1, затем этилацетат и в завершение метанол/этилацетат в соотношении 5:95) получили 65 мг (27%) 2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 205 (М+Н⁺, 100).

б) 2-амино-5-циано-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиримидин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

К перемешиваемой суспензии 300 мг (1,47 ммоля) 2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила в 10 мл дихлорметана добавляли 1,32 мл (5,88 ммоля) 2,6-ди-трет-бутилпиридина и смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 10 мин. Далее при 0°С по каплям добавляли 0,24 мл (1,47 ммоля) трифторметансульфонового ангидрида и перемешивание продолжали при 0°С в течение 1,5 ч. После этого добавляли 3 г силикагеля и смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) получили 40 мг (8%) 2-амино-5-циано-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в виде беловатого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 337 (М+Н⁺, 100).

в) 2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-(3,4-диметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 250 мг (0,74 ммоля) 2-амино-5-циано-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты в 10 мл ДМЭ добавляли 0,20 г (1,49 ммоля) 3,4-диметилбензиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) и последующего растирания в простом эфире/гексане получили 35 мг (15%) 2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-(3,4-диметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 322 (М+Н⁺, 100).

Аналогичным образом получали следующие соединения.

Пример 462

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-5-циано-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 4-трифторметилбензиламина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 362 (M+H⁺, 100).

Пример 463

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-(2-фениламиноэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-5-циано-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и N-фенилэтилендиамина в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 323 (М+Н⁺, 100).

Пример 464

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-5-циано-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)пиримидин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты, дигидрохлорида С-(4-метилпиридин-2-ил)метиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 309 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 465

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила, 3-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (M+H⁺, 100).

Пример 466

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила, 3,5-диметил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 336 (M+H⁺, 100).

Пример 467

2-амино-4-метилсульфанил-6-(5-метилсульфанилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил

а) 3-(5-бромфуран-2-ил)-3-оксопропионитрил

К 1,95 г (48,8 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 2-горлой колбе, оборудованной обратным холодильником, по каплям добавляли 30 мл ТГФ и затем смесь нагревали до температуры перегонки. Далее по каплям добавляли раствор 6,4 мл (122 ммоля) ацетонитрила и 5,00 г (24,4 ммоля) метилового эфира 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты в 20 мл сухого ТГФ и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем реакционную смесь при 0°С с помощью канюли добавляли к быстро перемешиваемому раствору 1М соляной кислоты. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 2:3) получили 3,90 г (75%) 3-(5-бромфуран-2-ил)-3-оксопропионитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 215 (M{⁸¹Br}⁺, 27), 213 (M{⁷⁹Br}⁺, 28), 175 ([M{⁸¹B}-CH₂CN]⁺, 100), 173 ([M{⁷⁹Br}-CH₂CN]⁺, 100), 38 (59).

б) 2-(5-бромфуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрил

В соответствии с методом, описанным у Rudorf и Augustin (Phosphorus and Sulfur, 9: 329 (1981)), раствор 3,02 г (14,1 ммоля) 3-(5-бромфуран-2-ил)-3-оксопропионитрила в 25 мл сухого ДМСО в атмосфере аргона при комнатной температуре по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 1,13 г (28,3 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 25 мл ДМСО. Далее при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 0,85 мл (14,1 ммоля) сероуглерода и перемешивание продолжали в течение 2 ч, после чего при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 1,8 мл (28,3 ммоля) метилйодида и перемешивание продолжали еще в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сливали в 1 л ледяной воды и осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили в вакууме с получением 2,91 г (65%) 2-(5-бромфуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 319 (М{⁸¹Br}⁺, 10), 317 (M{⁷⁹Br}⁺, 10), 304 ([M{⁸¹Br}-СН₃]⁺, 30), 302 ([M{⁷⁹Br}-СН₃]⁺, 45), 238 ([M-Br]⁺, 100), 223 (26), 210 (38), 195 (29), 175 (76), 173 (79), 95 (39), 38 (36).

в) 2-амино-4-метилсульфанил-6-(5-метилсульфанилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил

1,97 г (10,9 ммоля) карбоната гуанидина в атмосфере аргона порциями добавляли при комнатной температуре к перемешиваемой суспензии 0,36 г (9,11 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 20 мл ДМФ и перемешивание продолжали при 40°С в течение 30 мин. Далее по каплям добавляли раствор 2,90 г (9,11 ммоля) 2-(5-бромфуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрила в 10 мл ДМФ и реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь сливали в 700 мл смеси воды со льдом и осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) и последующего растирания в простом эфире получили 1,01 г (40%) 2-амино-4-метилсульфанил-6-(5-метилсульфанилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 279 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 468

2-амино-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила, 2-(2-гидроксиэтил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 348 (М+Н⁺, 100).

Пример 469

2-амино-4-(2-метоксифенил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбонитрила, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 334 (М+Н⁺, 100).

Пример 470

2-амино-4-бензофуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 1,21 г (4,94 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 35 мл толуола при комнатной температуре добавляли 1,60 г (9,88 ммоля) бензо[b]фуран-2-бороновой кислоты, 0,57 г (0,49 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 1,27 г (9,88 ммоля) карбоната калия. Реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч, после чего концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 2:3) получили 178 мг (13%) 2-амино-4-бензофуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 283 (М+H⁺, 100).

Пример 471

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 1,96 г (8,46 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 8 мл ДМФ по каплям добавляли раствор 1,58 г (8,88 ммоля) N-бромсукцинимида в 7 мл ДМФ и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь сливали в 500 мл смеси воды со льдом и образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали водой, а затем простым эфиром с получением 2,50 г (95%) 2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 311 ([М{⁸¹Br}-H^-, 100), 309 ([M{⁷⁹Br}-H]^-, 95).

Пример 472

2-амино-4-(5-метоксифуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 493 мг (1,58 ммоля) 2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 10 мл ДМЭ добавляли 2,1 мл (11,3 ммоля) раствора метилата натрия (5,4-молярного в метаноле) и смесь нагревали до 50°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь сливали в 100 мл смеси воды со льдом и образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали водой. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) получили 363 мг (87%) 2-амино-4-(5-метоксифуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 262 (М⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 473

2-амино-4-бензофуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бензофуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 374 (М+Н⁺, 100).

Пример 474

2-амино-4-(3-метилпиридин-2-илметокси)-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, 3-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 308 (M+H⁺, 100).

Пример 475

Этиловый эфир 5-(2-амино-5-циано-6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)фуран-2-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 1,17 г (3,74 ммоля) 2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 15 мл ДМФ при комнатной температуре добавляли 343 мг (0,37 ммоля) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 287 мг (0,94 ммоля) трифениларсина. Через реакционную смесь в течение 10 мин барботировали моноксид углерода, а затем добавляли 2,61 мл (18,7 ммоля) триэтиламина и 10,9 мл (187 ммолей) этанола. Далее реакционную смесь в атмосфере моноксида углерода (баллон) нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1, а затем этилацетат) получили 70 мг (6%) этилового эфира 5-(2-амино-5-циано-6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)фуран-2-карбоновой кислоты в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 304 (М⁺, 95), 303 ([М-Н]⁺, 100), 275 (32), 259 (93), 231 (72), 202 (32).

Пример 476

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 2,03 г (8,73 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 12 мл ДМФ добавляли 1,22 г (9,16 ммоля) N-хлорсукцинимида и перемешивание продолжали при 50°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь сливали в 500 мл смеси воды со льдом и образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали водой, а затем простым эфиром с получением 2,19 г (94%) 2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 268 (М{³⁷Cl}⁺, 22), 267 ([M{³⁷Cl}-H]⁺, 42), 266 (M{³⁵Cl}⁺, 64), 265 ([M{³⁵Cl}-Н]⁺, 100), 231 ([M-Cl]⁺, 37).

Аналогично примеру 326 получали следующее соединение.

Пример 477

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида 2-пиколилхлорида и карбоната цезия в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 296 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 476 получали следующее соединение.

Пример 478

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила и N-хлорсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 360 (M{³⁷Cl}+H⁺, 45), 358 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 479

2-амино-4-хлор-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-4-хлор-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 2,00 г (9,97 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 6 мл дихлорметана и 20 мл ДМФ добавляли 5,21 г (19,9 ммоля) 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из простого эфира/дихлорметана с получением 1,50 г (69%) 2-амино-4-хлор-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 239 (M+Na⁺, 45), 234 (M+NH₄ ⁺, 55), 217 (М+Н⁺, 100).

б) 2-амино-4-хлор-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 50 мг (0,23 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила в 1 мл ДМЭ добавляли 28 мг (0,23 ммоля) 3-метил-2-пиридинметанола и 52 мкл (0,35 ммоля) ДБУ и перемешивание продолжали в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее добавляли 5 мл воды и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали простым эфиром с получением 22 мг (35%) 2-амино-4-хлор-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 278 (M{³⁷Cl}+H⁺, 35), 276 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 480

2-амино-4-(5-метилпиридин-2-илметокси)-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, 5-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 308 (М+Н⁺, 100).

Пример 481

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, 3,5-диметил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 322 (М+Н⁺, 100).

Пример 482

2-амино-4,6-бис(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 500 мг (2,31 ммоля) 2-амино-4-хлор-б-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила в 10 мл ДМЭ добавляли 482 мг (3,46 ммоля) 2-меркаптоэтилпиридина и 0,88 мл (5,77 ммоля) ДБУ и перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее добавляли 50 мл воды и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали этилацетатом с получением 300 мг (33%) 2-амино-4,6-бис(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 395 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 471 получали следующее соединение.

Пример 483

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила и N-хлорсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 404 (M{⁸¹Br}+H⁺,98), 402 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Пример 484

2-амино-4-хлор-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 1,00 г (4,62 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила в 10 мл ДМЭ добавляли 642 мг (4,62 ммоля) 2-меркаптоэтилпиридина и 1,05 мл (6,92 ммоля) ДБУ и перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее добавляли 50 мл воды и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали простым эфиром. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1, а затем этилацетат) и последующего растирания в простом эфире получили 300 мг (22%) 2-амино-4-хлор-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 294 (M{³⁷Cl}+Н⁺, 30), 292 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 485

2-амино-4-[5-(1-этоксивинил)фуран-2-ил]-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 492 мг (1,58 ммоля) 2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 15 мл диоксана в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 0,59 мл (1,74 ммоля) (1-этоксивинил)трибутилстаннана и 111 мг (0,16 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II). Реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2 г силикагеля и смесь концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:2, затем этилацетат/гексан в соотношении 1:1 и в завершение этилацетат) и последующего растирания в простом эфире получили 304 мг (64%) 2-амино-4-[5-(1-этоксивинил)фуран-2-ил]-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде беловатого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/е (%): 302 (М⁺, 88), 273 ([М-С₂H₅]⁺, 100), 243 (43), 231 (52).

Пример 486

2-амино-4-метилсульфанил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 1,00 г (4,08 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 10 мл ДМЭ добавляли 0,33 мл (4,08 ммоля) 2-(гидроксиметил)пиридина и 0,62 мл (4,08 ммоля) ДБУ и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Далее добавляли 50 мл воды и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией. В результате хроматографии (этилацетат) и последующего растирания в простом эфире получили 180 мг (16%) 2-амино-4-метилсульфанил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 273 (М⁺, 100), 258 (89), 108 (63), 92 (95), 65 (70), 39 (36).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 487

2-амино-4-бензилокси-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, бензилового спирта и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 273 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 484 получали следующие соединения.

Пример 488

2-амино-4-бензилокси-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, бензилового спирта и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 262 (M{³⁷Cl}⁺, 22), 260 (M{³⁵Cl}⁺, 60), 91 (100).

Пример 489

2-амино-4-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-(гидроксиметил)пиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(EI) m/e (%): 261 (M⁺, 75), 184 (46), 108 (95), 92 (100), 65 (70), 39 (45).

Пример 490

2-амино-4-фенокси-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

а) 2-амино-4-метилсульфанил-6-феноксипиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 500 мг (2,04 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 5 мл ДМЭ добавляли 192 мг (2,04 ммоля) фенола и 0,31 мл (2,04 ммоля) ДБУ и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Далее добавляли 15 мл воды и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и растирали в гексане с получением 400 мг (76%) 2-амино-4-метилсульфанил-6-феноксипиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 258 (M⁺, 100).

б) 2-амино-4-метансульфинил-6-феноксипиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 950 мг (3,68 ммоля) 2-амино-4-метилсульфанил-6-феноксипиримидин-5-карбонитрила в 20 мл дихлорметана добавляли 3,84 г (14,7 ммоля) 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина и перемешивание продолжали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали в простом эфире/гексане и фильтровали с получением 270 мг (27%) 2-амино-4-метансульфинил-6-феноксипиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 275 (М+Н⁺, 100).

в) 2-амино-4-фенокси-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 270 мг (0,98 ммоля) 2-амино-4-метансульфинил-6-феноксипиримидин-5-карбонитрила в 10 мл ДМЭ добавляли 0,33 мл (3,45 ммоля) 2-(гидроксиметил)пиридина и 0,22 мл (1,48 ммоля) ДБУ и перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее добавляли 50 мл воды и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали простым эфиром с получением 40 мг (13%) 2-амино-4-фенокси-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 320 (М+Н⁺, 100).

Пример 491

2-амино-4,6-бис(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 130 мг (0,50 ммоля) 2-амино-4-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила в 10 мл ДМЭ добавляли 0,17 мл (1,74 ммоля) 2-(гидроксиметил)пиридина и 0,11 мл (0,75 ммоля) ДБУ и перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее добавляли 50 мл воды и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и промывали простым эфиром с получением 80 мг (48%) 2-амино-4,6-бис(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 357 (M+Na⁺, 40), 335 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 492

2-амино-4-[(изохинолин-3-илметил)амино]-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида С-изохинолин-3-илметиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 343 (М+Н⁺, 100).

Пример 493

2-амино-4-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида С-(4-метилпиридин-2-ил)метиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 307 (М+Н⁺, 100).

Пример 494

2-амино-4-[(3,5-диметилпиридин-2-илметил)амино]-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида С-(3,5-диметилпиридин-2-ил)метиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 321 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 491 получали следующее соединение.

Пример 495

2-амино-4-бензилокси-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила, бензилового спирта и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 356 (M+Na⁺, 50), 334 (М+Н⁺, 100).

Пример 496

2-амино-4-(5-бромметилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 500 мг (2,03 ммоля) 2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 20 мл четыреххлористого углерода в атмосфере аргона добавляли 397 мг (2,23 ммоля) N-бромсукцинимида и в небольшом количестве на кончике шпателя бензоилпероксид. Перемешивание продолжали в течение 8 ч, одновременно облучая реакционную смесь галогеновой лампой мощностью 500 Вт. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) и последующего растирания в простом эфире получили 250 мг (38%) 2-амино-4-(5-бромметилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде желтого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 326 (M{⁸¹Br}⁺, 5), 325 ([M{⁺Br}-H]⁺, 6), 324 (М{⁷⁹Br}, 5), 324 ([M{⁷⁹Br-H]⁺, 6), 245 ([M-Br]⁺, 100).

Пример 497

2-амино-4-(3-метилпиразол-1-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 2,05 г (8,36 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 15 мл N-МП добавляли 3,00 г (9,20 ммоля) карбоната цезия и 0,74 мл (9,20 ммоля) 3-метилпиразола и смесь нагревали до 70°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сливали в 400 мл смеси воды со льдом и образовавшийся осадок собирали фильтрацией. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1, а затем 2:1) получили 230 мг (11%) 2-амино-4-(3-метилпиразол-1-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 247 (М+Н⁺, 100).

Аналогичным образом получали также следующее соединение.

Пример 498

2-амино-4-(4-метилпиразол-1-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, 4-метилпиразола и карбоната цезия в N-МП. MC(EI) m/e (%): 246 (M⁺, 85), 245 ([M-H]⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 499

2-амино-4-пиразол-1-ил-6-(пиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, 3-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 293 (М⁺, 100), 92 (60), 65 (29), 39 (24).

Пример 500

2-амино-4-пиразол-1-ил-6-[(хинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, гидрохлорида С-хинолин-2-илметиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 343 (М+Н⁺, 100).

Пример 501

2-амино-4-(изохинолин-3-илметокси)-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, изохинолин-3-илметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 366 (M+Na⁺, 60), 344 (М+Н⁺, 100).

Пример 502

2-амино-4-(нафталин-2-илметокси)-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-нафталинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 365 (M+Na⁺, 100), 343 (М+Н⁺, 40).

Пример 503

2-амино-4-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии 100 мг (0,31 ммоля) 2-амино-4-(5-бромметилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 5 мл воды и 5 мл ацетона добавляли 104 мг (0,61 ммоля) нитрата серебра и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре в темноте. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1, а затем ацетон) получили 28 мг (35%) 2-амино-4-(5-гидроксиметилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 262 (М⁺, 100), 261 ([М-Н]⁺, 90).

Аналогично примеру 497 получали следующее соединение.

Пример 504

2-амино-4-(4-йодпиразол-1-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, 4-йодпиразола и карбоната цезия в N-МП. МС(EI) m/e (%): 359 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 505

2-амино-4-(4-метилпиразол-1-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(4-метилпиразол-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 338 (М+Н⁺, 100).

Пример 506

2-амино-4-(2-метилбензиламино)-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-метилбензиламина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 328 (M+Na⁺, 35), 306 (М+Н⁺, 100).

Пример 507

2-амино-4-(3-метилпиразол-1-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(3-метилпиразол-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 338 (M+H⁺, 100).

Аналогично примеру 497 получали следующее соединение.

Пример 508

2-амино-4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, 3,5-диметилпиразола и карбоната цезия в N-МП. МС(EI) m/e (%): 259 ([М-Н]^-, 100).

Пример 509

2-амино-4-(5-метоксиметилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

а) 3-(5-метоксиметилфуран-2-ил)-3-оксопропионитрил

В соответствии с методом, описанным у Turner и Jacks (J. Org. Chem., 54: 4229 (1989)), к перемешиваемому раствору 11,4 мл (216 ммолей) ацетонитрила в 50 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляли 95,0 мл (95,0 ммолей) раствора бис(триметилсилил)амида лития (1-молярного в ТГФ) и перемешивание продолжали в течение 30 мин, после чего по каплям добавляли раствор 7,34 г (43,1 ммоля) метилового эфира 5-метоксиметилфуран-2-карбоновой кислоты в 20 мл ТГФ и, продолжая перемешивание, реакционной смеси давали медленногонагреться до -20°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь с помощью канюли при 0°С добавляли к быстро перемешиваемому раствору 1М соляной кислоты. Смесь дважды экстрагировали простым эфиром и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) получили 7,73 г (99%) 3-(5-метоксиметилфуран-2-ил)-3-оксопропионитрила в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 179 (М⁺, 23), 148 ([М-ОСН₃]⁺, 40), 147 ([М-СН₃ОН]⁺, 44), 139 ([M-CH₂CN]⁺, 45), 111 ([М-COCH₂CN]⁺, 100).

б) 2-(5-метоксиметилфуран-2-карбонил)-3.3-бисметилсульфанилакрилонитрил

В соответствии с методом, описанным у Rudorf и Augustin (Phosphorus and Sulfur, 9: 329 (1981)), раствор 1,00 г (5,58 ммоля) 3-(5-метоксиметилфуран-2-ил)-3-оксопропионитрила в 15 мл сухого ДМСО в атмосфере аргона по каплям добавляли при комнатной температуре к перемешиваемой суспензии 487 мг (11,2 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 15 мл ДМСО. Далее при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 0,34 мл (5,58 ммоля) сероуглерода и перемешивание продолжали в течение 2 ч, после чего при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 0,70 мл (11,2 ммоля) метилйодида и перемешивание продолжали еще в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сливали в 200 мл ледяной воды и осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили в вакууме с получением 1,12 г (71%) 2-(5-метоксиметилфуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрила в виде коричневого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 283 (М⁺, 7), 282 ([М-Н]⁺, 6), 268 ([М-СН₃]⁺, 50), 266 ([M-OH]⁺, 35), 252 ([М-ОСН₃]⁺, 21), 238 ([М-СН₂ОСН₃]⁺, 100), 139 (61).

в) 2-амино-4-(5-метоксиметилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Rudorf и Augustin (J. Prakt. Chem., 320: 576 (1978)), раствор 1,00 г (3,53 ммоля) 2-(5-метоксиметилфуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрила, 0,52 г (4,23 ммоля) нитрата гуанидина и 1,23 мл (8,83 ммоля) триэтиламина в 20 мл ДМФ нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, сливали в 300 мл воды и осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили в вакууме с получением после растирания в простом эфире 502 мг (52%) 2-амино-4-(5-метоксиметилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 276 (М⁺, 85), 274 ([М-Н]⁺, 23), 261 ([М-СН₃]⁺, 20), 245 ([М-ОСН₃]⁺, 100), 111 (30).

Пример 510

2-амино-4-(5-цианофуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

а) 5-цианоацетилфуран-2-карбонитрил

К 1,67 г (41,7 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 2-горлой колбе, оборудованной обратным холодильником, по каплям добавляли 150 мл ТГФ и затем смесь нагревали до температуры перегонки. Далее по каплям добавляли раствор 11,0 мл (208 ммолей) ацетонитрила и 6,30 г (41,7 ммоля) метилового эфира 5-цианофуран-2-карбоновой кислоты в 100 мл сухого ТГФ и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь с помощью канюли при 0°С добавляли к быстро перемешиваемому раствору 1М соляной кислоты. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) получили 2,90 г (43%) 5-цианоацетилфуран-2-карбонитрила в виде оранжевого масла. МС(EI) m/e (%): 160 (М⁺, 19), 120 ([M-CH₂CN]⁺, 100).

б) 5-(2-циано-3.3-бисметилсульфанилакрилоил)фуран-2-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Rudorf и Augustin (Phosphorus and Sulfur, 9: 329 (1981)), раствор 2,90 г (18,1 ммоля) 5-цианоацетилфуран-2-карбонитрила в 10 мл сухого ДМСО в атмосфере аргона по каплям добавляли при комнатной температуре к перемешиваемой суспензии 1,45 г (36,2 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 10 мл ДМСО. Далее при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 1,09 мл (18,1 ммоля) сероуглерода и перемешивание продолжали в течение 2 ч, после чего при внешнем охлаждении на водяной бане по каплям добавляли 2,26 мл (36,2 ммоля) метилйодида и перемешивание продолжали еще в течение 16 ч. Затем реакционную смесь сливали в 1 л ледяной воды, осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили в вакууме с получением 3,50 г (73%) 5-(2-циано-3,3-бисметилсульфанилакрилоил)фуран-2-карбонитрила в виде зеленого кристаллического твердого вещества. MC(EI) m/e (%): 264 (М⁺, 25), 263 ([М-Н]⁺, 30), 249 ([М-СН₃]⁺, 40), 195 (37), 120 (100).

в) 2-амино-4-(5-цианофуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

В соответствии с методом, описанным у Rudorf и Augustin (J. Prakt. Chem., 320: 576 (1978)), раствор 300 мг (1,13 ммоля) 5-(2-циано-3,3-бисметилсульфанилакрилоил)фуран-2-карбонитрила, 166 мг (1,36 ммоля) нитрата гуанидина и 0,40 мл (2,84 ммоля) триэтиламина в 5 мл ДМФ нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сливали в 250 мл воды, трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат) получили 120 мг (41%) 2-амино-4-(5-цианофуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 256 ([М-Н]^-, 100).

Аналогично примеру 471 получали следующие соединения.

Пример 511

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила и N-бромсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 388 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 386 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 98).

Пример 512

2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-(5-бромфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрила и N-бромсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 451 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 449 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 95).

Пример 513

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила и N-бромсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 388 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 386 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 90).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 514

2-амино-4-(5-метоксиметилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-(5-метоксиметилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 368 (M+H⁺, 100).

Пример 515

2-амино-4-(2-хлорбензиламино)-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-метансульфинил-6-пиразол-1-илпиримидин-5-карбонитрила, 2-хлорбензиламина и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 327 (M{³⁷Cl}⁺, 10), 325 (M{³⁵Cl}⁺,35), 290 ([M-Cl]⁺, 100).

Аналогично примеру 471 получали следующие соединения.

Пример 516

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрила и N-бромсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 388 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 386 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 95).

Пример 517

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-[(3,5-диметилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-[(3,5-диметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрила и N-бромсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 401 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100). 399 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 90).

Аналогично примеру 510 получали следующее соединение.

Пример 518

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из метилового эфира 4-бромфуран-2-карбоновой кислоты с использованием гидрида натрия и ацетонитрила в ТГФ. После этого обрабатывали гидридом натрия, сероуглеродом и метилйодидом в ДМСО. Затем обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 313 (M{⁸¹Br}+H⁺, 65), 311 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 471 получали следующее соединение.

Пример 519

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрила и N-бромсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 387 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 385 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 85).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 520

2-амино-4-(5-цианофуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(5-цианофуран-2-ил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 347 ([М-Н]⁺, 100).

Пример 521

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 404 (M{⁸¹Br}+H⁺, 85), 402 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Пример 522

N-бензоил-N-[5-циано-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-ил]бензамид

К перемешиваемому раствору 200 мг (0,62 ммоля) 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила и 8 мг (0,06 ммоля) 4-диметиламинопиридина в 2 мл пиридина по каплям добавляли 0,73 мл (6,18 ммоля) бензоилбромида и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:2, затем этилацетат/гексан в соотношении 1:1 и в завершение этилацетат) и последующего растирания в простом эфире получили 100 мг (30%) N-бензоил-N-[5-циано-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-ил]бензамида в виде белого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 532 (М+Н⁺, 68).

Пример 523

2-амино-4-метилсульфанил-6-пиразин-2-илпиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 1,11 г (4,52 ммоля) 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила в 10 мл сухого ДМФ в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли 2,00 г (5,42 ммоля) 2-(три-н-бутилстаннанил)пиразина, 190 мг (0,27 ммоля) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) и 431 мг (5,42 ммоля) оксида меди(II). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. В результате экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 1:1, а затем этилацетат) получили 344 мг (31%) 2-амино-4-метилсульфанил-6-пиразин-2-илпиримидин-5-карбонитрила в виде беловатого кристаллического твердого вещества. МС(EI) m/e (%): 244 (М⁺, 100), 243 ([М-Н]⁺, 40), 190 (55).

Пример 524

2-амино-4-(5-цианометилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

К перемешиваемому раствору 0,2 мл (3,72 ммоля) ацетонитрила в 25 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при -78°С по каплям добавляли 3,3 мл (1,65 ммоля) раствора бис(триметилсилил)амида калия (0,5-молярного в толуоле) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Далее раствор при -78°С с помощью канюли по каплям добавляли к раствору 300 мг (0,75 ммоля) 2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила в 25 мл ТГФ и перемешивание продолжали в течение 5 ч при -78°С и в течение 1 ч при -40°С. Затем реакцию в смеси прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 4:1, а затем этилацетат) получили 22 мг (8%) 2-амино-4-(5-цианометилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила в виде коричневого кристаллического твердого вещества. MC(ES) m/e (%): 385 (M+Na⁺, 45), 363 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 476 получали следующие соединения.

Пример 525

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрила и N-хлорсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 344 (M{³⁷Cl}+H⁺, 30), 342 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 526

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрила и N-хлорсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 358 (M{³⁷C1}+H⁺, 30), 356 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 497 получали следующие соединения.

Пример 527

2-амино-4-(4-хлорпиразол-1-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, 4-хлорпиразола и карбоната цезия в N-МП. МС(EI) m/e (%): 269 (M{³⁷Cl}+H⁺, 30). 267 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Пример 528

2-амино-4-(4-бром-пиразол-1-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-бром-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрила, 4-бромпиразола и карбоната цезия в N-МП. MC(EI)m/e (%): 313 (M{⁸¹Br}+H⁺, 95), 311 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 510 получали следующее соединение.

Пример 529

2-амино-4-(4-цианофуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из метилового эфира 4-цианофуран-2-карбоновой кислоты с использованием гидрида натрия и ацетонитрила в ТГФ. После этого обрабатывали гидридом натрия, сероуглеродом и метилйодидом в ДМСО. Затем обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. MC(EI) m/e (%): 257 (М⁺, 35), 256 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогично примеру 476 получали следующие соединения.

Пример 530

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила и N-хлорсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 344 (M{³⁷Cl}+H⁺, 35), 342 (M{³⁵Cl}+Н⁺, 100).

Пример 531

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрила и N-хлорсукцинимида в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 344 (M{³⁷Cl}+H⁺, 35), 342 (M{³⁵Cl}+H⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 532

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 5-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 388 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 386 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 95).

Пример 533

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 3,5-диметил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 402 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 400 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 95).

Пример 534

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 3-метил-2-пиридинметанола и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 388 (M{⁸¹Br}+H⁺, 100), 386 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 80).

Пример 535

2-амино-4-(4-цианофуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(4-цианофуран-2-ил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. МС(EI) m/e (%): 348 (М⁺, 90), 347 ([М-Н]⁺, 65), 138 (100), 106 (70).

Аналогично примеру 509 получали следующее соединение.

Пример 536

2-амино-4-(5-дифторметилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из метилового эфира 5-дифторметилфуран-2-карбоновой кислоты с использованием бис(триметилсилил)амида лития и ацетонитрила в ТГФ. После этого обрабатывали гидридом натрия, сероуглеродом и метилйодидом в ДМСО. Затем обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. MC(EI) m/e (%): 282 (М⁺, 50), 281 ([М-Н]⁺, 100).

Аналогично примеру 434 получали следующее соединение.

Пример 537

N-(5-циано-4-фуран-2-ил-6-метилсульфанилпиримидин-2-ил)-4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}бензамид

Указанное соединение получали из 2-(фуран-2-карбонил)-3,3-бисметилсульфанилакрилонитрила, N-{4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}бензоил)гуанидина и триэтиламина в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 438 (М+Н⁺, 100).

Аналогично примеру 199 получали следующие соединения.

Пример 538

2-амино-4-(5-дифторметилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(5-дифторметилфуран-2-ил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 2-меркаптоэтилпиридина и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 374 (M+H⁺, 100).

Пример 539

6-(2-амино-5-циано-6-фуран-2-илпиримидин-4-илоксиметил)пиридин-3-иловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

Указанное соединение получали из 2-амино-4-фуран-2-ил-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, 6-гидроксиметилпиридин-3-илового эфира диметилкарбаминовой кислоты и ДБУ в ДМЭ. MC(ES) m/e (%): 403 (M+Na⁺, 45), 381 (М+Н⁺, 100).

Пример 540

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из 2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-метансульфинилпиримидин-5-карбонитрила, дигидрохлорида С-(5-метилпиридин-2-ил)метиламина и ДБУ в ДМЭ. 387 (М{⁸¹Br}+Н⁺, 100), 385 (M{⁷⁹Br}+H⁺, 95).

Аналогично примеру 509 получали следующее соединение.

Пример 541

2-амино-4-(5-фторметилфуран-2-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил

Указанное соединение получали из этилового эфира 5-фторметилфуран-2-карбоновой кислоты с использованием бис(триметилсилил)амида лития и ацетонитрила в ТГФ. После этого обрабатывали гидридом натрия, сероуглеродом и метилйодидом в ДМСО. Затем обрабатывали нитратом гуанидина и триэтиламином в ДМФ. MC(ES) m/e (%): 263 ([М-Н]^-, 100).

1. Фармацевтическая композиция, стимулирующая аденозиновый рецептор и содержащая одно или несколько соединений формулы I

в которой А означает связь, -S-, -N(R)-, -(CH₂)₂-, -СН=СН-, -С≡С- или -O-,

X/Y независимо друг от друга означают -N= либо =N-, -СН= либо =СН-, -С(циано)= либо =С(циано)- или -C[C(S)-NH₂]= либо =C[C(S)-NH₂]-, при этом по меньшей мере один из Х и Y представляет собой азот,

R¹ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, галоген,

цианогруппу, циклоалкил или одну из следующих групп:

-(СН₂)_n-С(O)O-(низш.)алкил,

-(СН₂)_n-С(O)O-(низш.)алкилфенил,

-(СН₂)_n-NH-С(O)O-(низш.)алкилфенил,

-(СН₂)_n-O-(низш.)алкил,

-(CH₂)_n-О-фенил,

-(СН₂)_n-NH-фенил,

-(СН₂)_n-фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкила, CF₃-(низш.)алкенила, галогена, CF₃, OCF₃, аминогруппы, -(СН₂)_n-N-ди-(низш.)алкила, -C(O)NH-(низш.)алкила и -S(O)₂-(низш.)алкила,

-(СН₂)_n-морфолинил,

-(СН₂)_n-аминогруппу, необязательно замещенную (низш.)алкилом или бензилом,

-(СН₂)_n-пиперидин-1-ил либо -(СН₂)_n-пиперидин-3-ил, которые необязательно замещены (низш.)алкилом,

-(СН₂)_n-пиридин-2-ил, -(СН₂)_n-пиридин-3-ил либо -(СН₂)_n-пиридин-4-ил, которые необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из (низш.)алкила, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, CF₃ и -OC(O)N(R)₂,

-(СН₂)_n-NH-пиридин-2-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном,

-(СН₂)_n-пиперазин-4-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, фенилом или карбонилфенилом,

-(СН₂)_n-фенил-ОС(O)фенил, необязательно замещенный галогеном, группу

-(СН₂)_n-S-фенил либо -(CH₂)_n-S(O)₂-фенил,

-(СН₂)_n-S-(низш.)алкил,

-(СН₂)_n(СН=СН)_m-фенил,

-(СН₂)_n(СН=СН)_m-фенил,

-(CH₂)_n-NH-циклоалкил,

-(CH₂)_n-NH-фенил, необязательно замещенный аминогруппой или нитрогруппой,

-(СН₂)_n-тетрагидропиран-4-ил,

-(СН₂)_n-хинолин-2-ил,

-(СН₂)_n-нафтил или -(СН₂)_n-NH-нафтил,

-(СН₂)_n-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил,

-(СН₂)_n-бензо[1,3]диоксолил,

-(CH₂)_n-NH-S(O)₂-фенил, необязательно замещенный галогеном,

-(СН₂)_n-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или

-(CH₂)_n-фуранил,

R² означает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -С(O)-(низш.)алкил, -С(O)O-(низш.)алкил, -С(O)O-(низш.)алкилфенил, (низш.)алкинилфенил, (низш.)алкенил-С(O)O-(низш.)алкил, (низш.)алкенилцианогруппу или фенил, необязательно замещенный галогеном,

R³ означает (низш.)алкил или фенил, который необязательно замещен (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или галогеном, или означает тиен-2-ил либо фур-2-ил, который необязательно замещен (низш.)алкилом, S-(низш.)алкилом, галогеном, (низш.)алкоксигруппой, -С(O)O-(низш.)алкилом, -С(=СН₂)-O-(низш.)алкилом, -(СН₂)_n-галогеном, группой -(СН₂)_n-ОН, -(СН₂)_n-(низш.)алкоксигруппой, цианогруппой, группой CHF₃ или группой СН₂F, или означает 2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил, бензо[1.3]диоксол-5-ил, изоксазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, -С(=СН₂)O-(низш.)алкил, 4,5-дигидрофуран-2-ил, 5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил, оксазол-2-ил, бензофуранил, пиразин-2-ил, -O-(СН₂)_n-фенил, -O-(СН₂)_n-пиридил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, -S-(СН₂)_n-пиридил или пиразол-1-ил, необязательно замещенный (низш.)алкилом или галогеном,

R⁴/R⁵ независимо друг от друга означают водород, -СО-(СН₂)_n-фенил, необязательно замещенный галогеном или -СН₂N(R)(СН₂)_n-(низш.)алкилом, фенил, необязательно замещенный (низш.)алкоксигруппой, или -С(O)-фенил,

R означает водород или (низш.)алкил или

А и R² совместно с двумя атомами углерода могут представлять собой группу

n означает 0, 1, 2, 3 или 4 и

m означает 1 или 2,

и их фармацевтически приемлемые соли в терапевтически эффективном количестве и целевые добавки.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где соединения формулы I представляют собой:

2-амино-4-бензиламино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-феноксиэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензиламино-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил,

6-фуран-2-ил-5-нитро-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(хинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(нафталин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фенилсульфанилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-диметиламинобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[2-(4-хлорфениламино)этиламино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(пиридин-2-иламино)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,4-диметилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-хлорбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(изохинолин-3-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(3-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-винилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-этилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(3,5-диметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-(5-бромфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-этокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-циклогексилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-изопропоксипиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенетилокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(пиридин-2-илметокси)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(нафталин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(изохинолин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бутилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-этилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-цианометилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-цианофуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-дифторметилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-пиперидин-1-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-6-фуран-2-илпиримидин-4,5-дикарбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил,

(Е)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-стирилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(пиридин-2-илметокси)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(4-трифторметилбензиламино)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(хинолин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(3-метилпиридин-2-илметокси)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтокси)никотинонитрил,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-2-иламин,

5-бром-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин,

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-фенетилсульфанилпиримидин-2-иламин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-2-иламин,

4-бензилокси-6-фуран-2-ил-5-нитропиримидин-2-иламин,

5-хлор-6-фуран-2-ил-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин,

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-2-иламин,

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-2-иламин,

4-бензилсульфанил-5-хлор-6-фуран-2-илпиримидин-2-иламин,

4-фуран-2-ил-5-йод-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин,

5-бром-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин,

5-хлор-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-иламин,

2-амино-6-бензилсульфанил-4-тиофен-2-илпиридин-3,5-дикарбонитрил или

N-[5-пиано-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-2-ил]бензамид,

и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

3. Соединения формулы II

соответствующей формуле I по п.1,

в которой А означает -NH- и заместители R¹ и R³ имеют указанные в п.1 значения при условии, что R¹ не означает водород, а R³ не означает низшую алкоксигруппу.

4. Соединения формулы II по п.3, которыми являются

2-амино-4-бензиламино-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фениламиноэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-феноксиэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензиламино-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил,

6-фуран-2-ил-5-нитро-N4-(3-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамин,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилбензиламино)пиримидан-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-метоксибензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(хинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(нафталин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

(RS)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-фенилсульфанилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-аминобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-диметиламинобензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[2-(4-хлорфениламино)этиламино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[2-(пиридин-2-иламино)этиламино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,4-диметилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-хлорбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(изохинолин-3-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-[(3-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-винилбензиламино)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-этилбензиламино)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-[(3,5-диметилпиридин-2-илметил)амино]-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-6-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]пиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(2-бромбензиламино)-6-(5-бромфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил.

5. Соединения формулы II по п.3, в которой А означает -O- и заместители R¹ и R³ имеют указанные в п.1 значения.

6. Соединения формулы II по п.5, которыми являются

2-амино-4-этокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилоксипиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-циклогексилокси-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-изопропоксипиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенетилокси-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенил-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(пиридин-2-илметокси)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(6-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилаллилокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(нафталин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(изохинолин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(4-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(6-метилпиридин-3-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3-фторфенил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-метилфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-6-(5-метилфуран-2-ил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(5-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(3-метилпиридин-2-илметокси)пиримидин-5-карбонитрил.

7. Соединения формулы II по п.3, в которой А означает -S- и заместители R¹ и R³ имеют указанные в п.1 значения.

8. Соединения формулы II по п.7, которыми являются

2-амино-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-6-метилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бензилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-бутилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-этилсульфанил-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фенил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенетилсульфанилпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(3-фенилпропилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(пиридин-2-илметилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)-6-тиофен-2-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-метилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-хлорфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-бромфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(5-цианометилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-4-(4-цианофуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(5-дифторметилфуран-2-ил)-6-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил.

9. Соединения формулы II по п.3, в которой А означает связь и заместители R¹ и R³ имеют указанные в п.1 значения.

10. Соединения формулы II по п.9, которыми являются

2-амино-4-фуран-2-ил-6-пиперидин-1-илпиримидин-5-карбонитрил,

2-амино-6-фуран-2-илпиримидин-4,5-дикарбонитрил,

2-амино-4-фуран-2-ил-6-фенилпиримидин-5-карбонитрил,

(Е)-2-амино-4-фуран-2-ил-6-стирилпиримидин-5-карбонитрил или

2-амино-4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-фуран-2-илпиримидин-5-карбонитрил.

11. Соединения формулы III

,

соответствующей формуле I по п.1,

в которой А означает -NH-, -О- или S и заместители R¹ и R³ имеют указанные в п.1 значения при условии, что R¹ не означает водород, а R³ не означает низшую алкоксигруппу.

12. Соединения формулы III по п.11, которыми являются

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(пиридин-2-илметокси)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтилсульфанил)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(4-трифторметилбензиламино)никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(хинолин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(пиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]никотинонитрил,

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(3-метилпиридин-2-илметокси)никотинонитрил или

6-амино-2-фуран-2-ил-4-(2-пиридин-2-илэтокси)никотинонитрил.