Способ вакцинации против гепатита "в" детей со сниженной иммунореактивностью
Владельцы патента RU 2294213:
Российская академия медицинских наук Государственное учреждение научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН) (RU)
Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и касается вакцинации против гепатита «В» часто и длительно болеющих детей. Для этого в день вакцинации внутримышечно вводят рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита «В». При этом в симметричный введению вакцины участок тела однократно подкожно вводят иммуномодулятор аффинолейкин в дозе 0,1ЕД/год жизни ребенка. Способ обеспечивает активацию лимфоцитов Т-хелперов, увеличение популяций лимфоцитов CD16 и CD4 и повышение специфических антител против вируса гепатита «В» и как следствие сохранение поствакцинального иммунитета в течение 1 года. 2 табл.
Изобретение относится к медицине, педиатрии и иммунологии и может быть использовано для проведения вакцинации против гепатита "В" детей со сниженной иммунореактивностью.
Вакцинация против гепатита "В" является одной из самых актуальных проблем современной педиатрии в связи с сохранением высокого уровня заболеваемости гепатитом "В". Так, в 1991 году заболеваемость гепатитом "В" составила 17,9 человек на 100 тыс.населения, а в 2004 году - 10,43, причем до 50% заболевших составляют дети и подростки.
Тем не менее на сегодняшний день имеются достаточно эффективные способы воздействия на эпидемиологическую ситуацию по гепатиту "В". Одним из таких способов и является вакцинация.
Однако полнота охвата прививками и своевременность вакцинации в ряде случаев сдерживается рядом причин, в частности освобождением от вакцинации по медицинским показаниям. Кроме того, даже при своевременно проведенной вакцинации часть детей остается незащищенной от вирусного гепатита "В" вследствие низкой иммунореактивности, это дети с так называемым высоким инфекционным индексом.
Сниженную иммунореактивность или высокий инфекционный индекс можно заподозрить, если ребенок болеет более 5 раз в году или острыми респираторно-вирусными инфекциями (ОРВИ) или различными, острыми заболеваниями лор-органов: отитами, гайморитами, ринитами, ангинами и т.п., или различными, острыми заболеваниями верхних дыхательных путей: трахеитами, бронхитами и т.п. (3-8).
В настоящее время все чаще при вакцинации используют метод форсификации (усиления) иммунного ответа на вводимый вакцинальный антиген, влияющий на различные факторы иммунитета и имеющий различный механизм действия.
Так, известен способ вакцинации с помощью сочетанного применения вакцины против гепатита "В" и иммуномодулятора - иммунофана, вводимых детям с хроническими и онкогематологическими заболеваниями (2).
Однако при использовании иммунофана в качестве иммуномодулятора не было достигнуто значительного повышения уровня протективных антител, что в скором времени проявилось снижением уровня антител до исходного уровня, т.е. по сути к сведению вакцинации к нулю.
Известен способ вакцинации против гепатита "В" детей со сниженной иммунореактивностью, включающий введение рекомбинантной дрожжевой жидкой вакцины против гепатита "В" и иммуномодулятора миелопида или полиоксидония (1).
При этом вакцину вводят в/м, в дозе 0,5 мл, содержащую 10 мкг HBsAg, трижды, по стандартной схеме: в выбранный день вакцинации, через 1 месяц после первого дня и через 6 месяцев после первого дня, а иммуномодулятор миелопид или полиоксидоний вводят в дозе 3 мг и 6 мг соответственно, в день вакцинации, в разные участки тела: вакцину вводят в дельтовидную мышцу плеча, а иммуномодулятор вводят в/м, в ягодичную мышцу (1). Указанный способ принят нами в качестве прототипа.
Недостатком указанного способа является то, что вырабатываются специфические антитела на уровне низкой и средней защиты, что с течением времени приводит к их быстрой утрате (см. таблицу 1).
| Таблица 1 | ||
| Сроки наблюдения | 1 группа детей | 2 группа детей |
| Антитела против HBsAg | мМЕ/мл | мМЕ/мл |
| АнтиHBs через 1 месяц после второй вакцинации | 425±6,5 | 437±7,6 |
| АнтиHBs через 1 месяц после третьей вакцинации | 4116±2,3 | 4125±2,1 |
| АнтиHBs через 1 год после вакцинации | 710±1,9 | 720±1,3 |
1 группа детей - дети со сниженной иммунореактивностью, т.е. длительно и часто болеющие, получающие рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита «В» и иммуномодулятор миелопид.
2 группа - дети со сниженной иммунореактивностью, т.е. длительно и часто болеющие, получающие рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита «В» и иммуномодулятор полиоксидоний.
Задачей настоящего изобретения является создание стойкого иммунитета против гепатита «В».
Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение, заключается в активации лимфоцитов Т-хелперов (Тх), что, в свою очередь, приводит к снижению популяции лимфоцитов CD20, которые расходуются на образование специфических антител, и повышению популяций лимфоцитов CD16 и CD4, которые усиливают противоинфекционную защиту, а также, к повышению специфических антител против вируса, вызывающего гепатит «В»; все вместе позволяет получить стойкий иммунный ответ против гепатита «В».
При этом нами впервые было показано, что вакцинированные с сочетанием рекомбинантной дрожжевой жидкой вакцины против гепатита «В», производства НПК «Комбиотех», с иммуномодулятором - миелопидом, сниженной иммунореактивностью, которых вакцинируют традиционным способом (без иммумодулятора), через 1 год в 40% случаев утрачивают полученный ими поствакцинальный иммунитет и становятся незащищенными, т.е. серонегативными, а среди детей со сниженной иммунореактивностью, которых вакцинируют заявленным способом: сочетанием указанной выше вакцины против гепатита "В" и аффинолейкином, полученный поствакцинальный иммунитет утрачивается только в 7,1% случаев, т.е. так же как среди здоровых детей.
В данном случае, по нашему мнению, иммуноспецифическая поддержка аффинолейкином вакцинации против гепатита "В" при дефиците иммунного ответа у отдельного ребенка, кроме создания активного иммунитета против гепатита "В", еще и восстанавливает утраченный клеточный иммунитет, а также иммунологическую память в отношении ряда широко распространенных инфекционных агентов: герпесвирусов, стрептококков, стафилококков, коринебактерий, микобактерий, дрожжеподобных грибов и т.п., что способствует снижению числа острых заболеваний верхних дыхательных путей и лор-органов, а также заболеваемости ОРВИ.
Указанный выше технический результат достигается за счет того, что детям со сниженной иммунореактивностью одновременно с рекомбинантной дрожжевой жидкой вакциной против гепатита "В" в день вакцинации вводят аффинолейкин, однократно, подкожно, в дозе 0,1 ЕД/год жизни ребенка; причем вакцину и аффинолейкин вводят в симметричные участки тела, а именно в дельтовидную мышцу плеча левой и правой руки.
Аффинолейкин - биофармацевтический полиспецифический иммуномодулирующий препарат (регистрационный №98/366/1; сертификат производства №0007402000; ВФС 21-3187-08), предназначенный для лечения глубоких форм рецидивирующего офтальмогерпеса, а также тяжелых и среднетяжелых форм атопического дерматита и псориаза. Ранее с целью вакцинации у людей не применялся.
Нами впервые разработана разовая доза аффинолейкина, вводимая часто и длительно болеющим детям для проведения вакцинации против гепатита "В", которая соответствует 0,1 БД/год жизни.
Подбор дозы аффинолейкина осуществлялся нами экспериментально in vitro.
При этом нами показано, что доза аффинолейкина меньше 0,1 БД/год жизни не эффективна, поскольку отсутствуют реакции со стороны иммунокомпетентных клеток.
Доза аффинолейкина больше 0,1 БД/год жизни приводит к гипериммунизации, что чревато появлением нежелательных гиперергических реакций разного типа.
Кроме того, нами показано, что эффективность вакцинации против гепатита "В" детей со сниженной иммунореактивностью обусловлена одновременным введением в день вакцинации соответствующей вакцины, в данном случае рекомбинантной дрожжевой жидкой вакцины против гепатита "В" и аффинолейкина в разовой дозе, соответствующей 0,1 ЕД/год жизни ребенка.
При этом введение аффинолейкина в день вакцинации одновременно с вакциной обусловлено тем, что введение его до вакцинации способствует преждевременной активации Т-хелперов, активность которых в день вакцинации может резко снизиться в силу разных причин (заболеваемость, стресс и т.п.).
Введение аффинолейкина после вакцинации малоэффективно, т.к. иммунные реакции уже запущены вакциной, и эффекта синергизма вакцины и аффинолейкина на иммунокомпетентные клетки в таком случае получить не удастся.
Клинический пример
Под наблюдением находилось 2 группы детей со сниженной иммунореактивностью:
1 группа - дети со сниженной иммунореактивностью, получавших рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита "В", без иммуномодулятора, т.е. традиционный вариант вакцинации (n=22);
2 группа - дети со сниженной иммунореактивностью, получавших рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита "В", с иммуномодулятором - аффинолейкином (n=22).
| Таблица 2 | |||
| № | Изучаемый признак | 1 группа | 2 группа |
| 1. | Поствакцинальные реакции | 5,8% | 1,1% |
| 2. | АнтиHBs (мМЕ/мл) через 1 месяц после первой вакцинации | 4,28±0,96 | 65,49±27,74* |
| 3. | АнтиHBs (мМЕ/мл) через 1 месяц после второй вакцинации | 364,97±46,17 | 960,45±61,52* |
| 4. | АнтиHBs (мМЕ/мл) через 1 месяц после третьей вакцинации | 3292,00±141,03 | 4532,44±418,91* |
| 5. | АнтиHBs (мМЕ/мл) через 1 год после вакцинации | 649,44±136,00 | 846,60±145,12 |
| 6. | % серонегативных лиц после первой вакцинации | 94,4 | 30,8* |
| 7. | % серонегативных лиц после второй вакцинации | 11,8 | 7,1 |
| 8. | % серонегативных лиц после третьей вакцинации | 40,0 | 7,1* |
| 9. | Содержание CD3+клеток (109/л) в поствакцинальном периоде | 1,46±0,71 | 2,9±0,63 |
| 10. | Содержание CD4+клеток (109/л) в поствакцинальном периоде | 0,59±0,16 | 1,18±0,13* |
| 11. | Содержание CD8+клеток (109/л) в поствакцинальном периоде | 0,43±0,19 | 0,58±0,11 |
| 12. | Содержание CD16+клеток (109/л) в поствакцинальном периоде | 0,17±0,06 | 0,56±0,09* |
| 13. | Содержание CD20+клеток (109/л) в поствакцинальном периоде | 0,13±0,04 | 0,58±0,10* |
| * - различие 1-й и 2-й группы достоверно значимо (р<0,05) | |||
| ** - поствакцинальные реакции, зарегистрированные у вакцинированных детей (гиперемия и болезненность в месте инъекции в течение 1-2 дней) |
Как видно из таблицы 2, у детей 2 группы достоверно ниже процент поствакцинальных реакций, а показатели клеточного иммунитета, в частности CD4+, CD16+, CD20+, выше по сравнению с группой 1.
Для детей 1 группы характерен поздний старт в формировании защитных титров антител: через месяц после первой вакцинации уровень специфических антител ниже протективного, и только к исходу месяца после второй вакцинации он достигает защитного уровня, хотя средний титр в этот период все еще в 2,23 раза ниже, чем у детей 2 группы.
Через месяц после третьей вакцинации средние титры антител выравниваются у детей 1 и 2 групп, но дети первой группы быстро утрачивают антиHBs, и через год после законченного курса вакцинации титр специфических антител у них достоверно ниже.
Таким образом, с помощью заявленного способа возможно получение устойчивого иммунитета против гепатита "В" у детей со сниженной иммунореактивностью на фоне восстановления общего иммунитета.
Заявленный способ может быть применен в педиатрии для активной иммунизации против гепатита "В" детей со сниженной иммунореактивностью в поликлинических условиях.
Список литературы
1. Маркова Т.П. Вакцинация длительно и часто болеющих детей. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. - Москва. - 2003. С.45-49.
2. Шамшева О.В., Осипова М.А., Поляков В.Г. Форсифицированная вакцинация против гепатита В у детей со злокачественными опухолями. // Детские инфекции, 4. - 2003. - С.10-13.
3. Николаев В.Л., Кузин С.Н., Мац А.Н. Взаимодействие препарата "Аффинолейкин" с поверхностным антигеном вируса гепатита В. // Тез. докл. VI Российско-итальянской научной конференции "Инфекционные болезни: Диагностика, лечение, профилактика", СПб, 2000. - 180-182.
4. Мац А.Н. Природа "трансфер-фактерной" активности иммунотерапевтического препарата "Аффинолейкин". // Биопрепараты (Профилактика. Диагностика. Лечение.). - 2004. - №4 (16). - С.7-13.
5. Патент РФ: №2248804, от 2005.03.27. Способ лечения атопического дерматита.
6. Заявка на изобретение: №2003115786, от 2004.12.10. Способ лечения пневмонии у новорожденных.
7. Patent: CN 1552446, 2004-12-08.
8. Patent: JP 63264426, 1988-11-01.
Способ вакцинации против гепатита «В» часто и длительно болеющих детей, включающий введение в день вакцинации вакцины против гепатита «В» внутримышечно и иммуномодулятора, отличающийся тем, что в качестве вакцины используют рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита «В», а в качестве иммуномодулятора используют аффинолейкин, который вводят в симметричный введению вакцины участок тела, подкожно, в дозе 0,1ЕД/год жизни ребенка.
