Бета-гидроксиникотиноилгидразон 2-метил-3-гидрокси-4-формил-5-оксиметилпиридина дигидрохлорид, проявляющий антиоксидантную, гепатопротекторную и иммуномодулирующую активность

Авторы патента:

Авдеева Елена Владимировна (RU)

Сернов Лев Николаевич (RU)

Кесарев Олег Георгиевич (RU)

Конопля Александр Иванович (RU)

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

Владельцы патента RU 2304142:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)

Изобретение относится к области новых биологически активных химических соединений, а именно к β-гидроксиникотиноилгидразону 2-метил-3-гидрокси-4-формил-5-оксиметилперидина дигидрохлорида общей формулы I, который обладает антиоксидантным, гепатопротекторным и иммуномодулирующим действием. Соединение формулы I получают взаимодействием гидразида 5-гидроксиникотиновой кислоты с 2-метил-3-гидрокси-4-формил-5-оксиметилпиридином гидрохлоридом в присутствии растворителя и соляной кислоты при нагревании. Соединение формулы I вызывает выраженную стимуляцию гуморального иммунного ответа у крыс. Известный антиоксидант - мексидол данной активностью не обладает. По влиянию на реакцию гиперчувствительности замедленного типа соединение I проявляет равную с мексидолом активность. Соединение формулы I отменяет иммуносупрессирующий эффект, возникающий при экспериментальном остром панкреатите, и иммуностимуляцию, индуцированную введением CCl₄, и на данных моделях превосходит по иммуномодулирующему, антиоксидантному и гепатопротекторному действию мексидол. 6 табл.

Изобретение относится к синтезу новых биологически активных химических соединений, конкретно к β-гидроксиникотиноилгидразону 2-метил-3-гидрокси-4-формил-5-оксиметилпиридина дигидрохлорида общей формулы I:

который обладает антиоксидантным, гепатопротекторным и иммуномодулирующим действием и может найти применение в медицине.

Прототипом по действию и соединением родственным по химической структуре, является широко применяемый в медицине антиоксидант - мексидол.

Задачей изобретения является создание более эффективного антиоксиданта, проявляющего дополнительно иммуномодулирующую и гепатопротекторную активность.

Поставленная задача достигается новой химической структурой формулы I, получаемой при взаимодействии гидразида 5-гидроксиникотиновой кислоты с 2-метил-3-гидрокси-4-формил-5-оксиметилпиридином гидрохлоридом в присутствии растворителя и соляной кислоты при нагревании. Выход целевого продукта составил 93,3% от теоретического. Соединение I - светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, мало растворимое в ДМСО и других органических растворителях.

Т. пл. (с разложением) 216-217°С. Найдено, %: С 45,00; Н 4,26; N 14,65; Cl 18,75: C₁₄H₁₆N₄O₄Cl₂. Вычислено, %: С 44,80; Н 4,26; N 14,91; Cl 18,92; ИК-спектр, см^-1: 3370, 3310, 1680, 1610, 1550, 1310, 1150, 1050, 830. УФ-спектр, нм: 300,338 (в этаноле). Пример. β-Гидроксиникотиноилгидразон 2-метил-3-гидрокси-4-формил-5-оксиметилпиридина дигидрохлорид (I).

К раствору 3,06 г (0,02 моль) гидразида 5-гидроксиникотиновой кислоты в 450 мл воды при 35-40°С добавляют 3,3 мл соляной кислоты, раствор 4,07 г (0,02 моль) 2-метил-3-гидрокси-4-формил-5-оксиметилпиридина гидрохлорида в 19 мл воды и перемешивают при 55-60°С в течение 1 часа. Реакционную массу упаривают в вакууме при 75-80°С и Р_ост.=20 мм рт.ст., досушивают при 100°С, получают 7,0 г соединения I (93,3%).

Острую токсичность исследуемого соединения I и препарата сравнения - мексидола изучали в опытах на мышах массой 18-22 г с определением ЛД₅₀ по методу Литчфилда и Уилкоксона. Соединения вводили внутрибрюшинно. ЛД₅₀ соединения I составляет 700 мг/кг, мексидола - 800 мг/кг.

Было изучено влияние соединения I и мексидола на антиоксидантную, гепатопротекторную и иммунологическую реактивность крыс, индуцированную эритроцитами барана (ЭБ), в норме, а также в условиях повышенной и пониженной иммунной реактивности. Проведены следующие серии экспериментов:

1 серия экспериментов - на здоровых животных;

2 серия экспериментов - в условиях острого токсического поражения печени;

3 серия экспериментов - в условиях экспериментального острого панкреатита.

Исследования проведены на крысах Вистар массой 120-180 г. В первой серии экспериментов соединение I и мексидол вводили пятикратно (интервал 24 ч), внутрибрюшинно. Развитие гуморального иммунного ответа (ГИО) и гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) индуцировали внутрибрюшинным введением ЭБ (однократно в дозе 10⁸ кл/кг). Для оценки выраженности ГИО в селезенке определяли количество антителообразующих клеток (АОК) (Мальберг К., Зигль Э., 1987) и число иммунных розеткообразующих клеток (РОК) (Зауэр X., 1987) через 5 суток после внутрибрюшинной иммунизации (2×10⁹ ЭБ). При оценке выраженности ГЗТ, через 4 суток после внутрибрюшинной сенсибилизации ЭБ (10 клеток), в подушечку задней конечности вводили разрешающую дозу антигена (10⁶ ЭБ). Спустя 24 ч определяли разницу массы (РМЛ) и количества кариоцитов (РКЛ) в регионарном и контралатеральном лимфатических узлах (Федосеева В.Н. и соавт., 1993).

Во второй серии экспериментов воспроизводили модель острого токсического гепатита путем внутримышечного введения 50% раствора четыреххлористого углерода (CCl₄) на оливковом масле (3 мл/кг) и внутрибрюшинного введения соединения I и мексидола в течение 5 дней с интервалом 24 ч. Развитие ГИО и ГЗТ индуцировали так же, как и в первой серии экспериментов.

В третьей серии экспериментов моделировали острый панкреатит по Шалимову С.А. и соавт. (1989) в модификации Чуевой Т.В.(2002). Экспериментальным крысам проводили лапаротомию, затем при помощи жидкого азота производили криогенное воздействие на головку поджелудочной железы, через 3 часа развивался острый отечный панкреатит, подтвержденный морфологически. Соединение I и мексидол вводили внутрибрюшинно в течение 7 дней после операции с интервалом 24 ч. Экспериментально установлено, что максимальная иммуносупрессия при моделировании острого панкреатита отмечается на 5-7 сутки. В связи с этим исследование количества АОК, РОК и показателей ГЗТ проводили на 7 сутки после лапаротомии по той же схеме, что и в первой серии экспериментов.

Соединение I и мексидол вводили во всех исследованиях в экспериментально подобранных дозах 35 мг/кг и 30 мг/кг соответственно. Животных выводили из опыта декапитацией под эфирным наркозом.

Интенсивность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в сыворотке крови ацилгидроперекисей (В.И.Бенисевич, Л.И.Идельсон, 1973) и малонового диальдегида (Н.Д.Стальная, Т.Г.Гаришвилли, 1977). Антиоксидантный статус оценивали по методике вычисления каталазного числа. Величины всех перечисленных показателей определяли унифицированными методами. Математический анализ полученных данных проводили с помощью программы «Statistica 6.0 StatSoft, USA».

Установлено, что пятикратное внутрибрюшинное введение соединения I вызывает достоверное иммуностимулирующее действие, увеличивает количество АОК в 2,1 раза и РОК в 1,9 раза по сравнению с контролем. Внутрибрюшинное введение мексидола не оказывает влияния на иммунный ответ животных (табл.1).

Таблица 1 Острая токсичность и влияние соединения I и мексидола на формирование ГИО и ГЗТ, индуцированных ЭБ
№ гр.	Условия опыта	ЛД₅₀, мг/кг	АОК, тыс./орган	РОК, млн./орган	РМЛ, мг	РКЛ, ×10⁶
1	Иммунизация ЭБ	-	21,2±3,1^*4	95,5±6,5^*4	1,8±0,2^*3,4	1,3±0,1^*3,4
2	Введение физиологического раствора	-	22,9±2,3^*4	91,0±6,1^*4	1,7±0,2^*3,4	1,2±0,1^*3,4
3	Введение мексидола	800	21,9±3,2^*4	108,3±9,9^*4	4,6±0,4*^1,2	3,1±0,3*^1,2
4	Введение соединения I	700	46,8±3,5*^1,2,3	170,4±10,1*^1,2,3	4,5±0,4*^1,2	3,3±0,3*^1,2
Примечание: здесь и в последующих таблицах: * - р<0,05, цифра рядом со звездочкой указывает, по отношению к показателю какой группы различия достоверны.

Как следует из данных, приведенных в табл.1, соединение I стимулирует развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа на эритроциты барана. Разница масс регионального и контралатерального лимфатических узлов (РМЛ) и количество в них ядросодержащих клеток (РКЛ) при введении соединения I увеличиваются в 2,7 раза. Препарат сравнения - мексидол обладает аналогичной активностью.

При исследовании биохимических показателей сыворотки крови здоровых животных, характеризующих антиоксидантную активность, установлено, что введение соединения I и мексидола не влияет на данные показатели и, следовательно, на процессы ПОЛ (табл.2).

Таблица 2 Влияние соединения I и мексидола на процессы перекисного окисления липидов у крыс
№ гр.	Условия опыта	АГП, усл.ед.	МДА, мкмоль/л	Каталазное число
1	Интактные крысы	2,3±0,1	24,5±4,3	25,3±3,3
2	Введение физиологического раствора	2,2±0,1	28,4±4,6	28,3±4,0
3	Введение мексидола	2,2±0,2	27,8±5,3	20,4±3,1
4	Введение соединения I	2,1±0,1	25,1±4,2	24,6±4,0

Во второй серии экспериментов была изучена иммуномодулирующая активность соединения I и мексидола в условиях повышенной иммунной реактивности. В качестве экспериментальной модели патологии была использована модель токсического поражения печени, которая моделировалась путем внутримышечного введения четыреххлористого углерода (CCl₄) (табл.3).

Таблица 3 Влияние соединения I и мексидола на формирование ГИО и ГЗТ в условиях острого токсического поражения печени
№ гр.	Условия опыта	АОК, тыс./орган	РОК, млн./орган	РМЛ, Мг	РКЛ, ×10⁶
1	Иммунизация ЭБ	18,5±2,0^*3,4	96,5±6,5^*3,4	1,8±0,1^*3,4	1,4±0,2^*3,4
2	Введение оливкового масла	22,3±2,5^*3	107,3±5,1^*3,4	1,9±0,2^*3,4	1,4±0,2^*3,4
3	Введение CCl₄	58,4±4,6*^1,2,4,5	174,3±8,8*^1,2,4,5	5,5±0,2^*1.2,4,5	5,4±0,2^*1,2,4,5
4	Введение CCl₄ и мексидола	30,4±3,1*^1,3	135,9±7,2*^1-3,5	3,0±0,2^*1-3,5	2,3±0,2^*1-3
5	Введение CCl₄ и соединения I	24,1±2,3*³	110,б±7,1*^3,4	2,1±0,2^*3,4	2,0±0,3^*3

Установлено, что внутримышечное введение крысам в течение 5 дней оливкового масла не влияет на формирование ГИО, индуцированного ЭБ. Введение CCl₄ повышает иммунологическую реактивность на ЭБ, что проявляется увеличением в селезенке отравленных крыс числа иммунных АОК в 3,2 раза, РОК в 1,8 раза по сравнению с контрольной группой животных (табл.3).

При внутрибрюшинном введении соединения I, в течение 5 суток в дозе 35 мг/кг, показатели количества АОК и РОК оставались на уровне контрольных данных, несмотря на введение CCl₄. Иммуномодулирующая активность соединения I превосходит таковую у мексидола.

Исследование развития ГЗТ выявило аналогичную с ГИО динамику изменения показателей. Установлено, что максимальным корригирующим влиянием на показатели РМЛ и РКЛ, при токсическом поражении печени, обладает соединение I. Внутрибрюшинное введение соединения I в дозе 35 мг/кг оказывает выраженное гепатопротекторное действие, в серии экспериментов с данным соединением не наблюдалось достоверного увеличения показателей РМЛ и РКЛ по сравнению с контрольными данными (табл.3).

Введение CCl₄ статистически достоверно приводит к выраженному повышению содержания продуктов ПОЛ в экспериментальной группе животных. Кроме того, отмечается достоверное, в 2,1 раза, снижение активности каталазы, по сравнению с контрольной группой животных (табл.4). Все это дает возможность говорить об усилении процессов ПОЛ у животных в условиях острой токсической гепатопатии.

Таблица 4 Влияние соединения I и мексидола на процессы перекисного окисления липидов в условиях острого токсического поражения печени
№ гр.	Условия опыта	АГП усл. ед.	МДА мкмоль/л	Каталазное число
1.	Интактные крысы	2,3±0,1^*2,3	24,5+4,3^*2,3	25,3±3,3^*2,3
2.	Введение CCl₄	4,7+0,2*^1,3,4	39,6+3,2*^1,4	12.4+1,7*^1,4
3.	Введение CCl₄ и мексидола	3,5±0,1*^1,2,4	31,6±3,2*^1,2,4	14,3±1,6*^1,4
4.	Введение CCl₄ и соединения I	2,3±0,1*^2,3	22,9±2,1*^2,3	23,1±2,3*^2,3

Соединение I проявляет выраженные антиоксидантные и мембранно-стабилизирующие свойства в условиях токсической гепатопатии. Его внутрибрюшинное введение полностью защищает мембраны гепатоцитов от повреждающего действия CCl₄, показатели интенсивности ПОЛ остаются на уровне контрольных данных. Внутрибрюшинное введение мексидола уменьшает выраженность процессов ПОЛ, но уступает по активности соединению I. Так, введение мексидола в дозе 30 мг/кг, уменьшает концентрацию АГП и МДА в 1,3 раза, увеличивает концентрацию каталазы в 1,2 раза по сравнению с данными, полученными у животных с токсической гепатопатией (табл.4).

В третьей серии экспериментов изучалась коррекция нарушений иммунной реактивности соединением I и мексидолом в условиях вторичного иммунодефицита на модели острого отечного панкреатита. Результаты экспериментов по изучению ГИО и ГЗТ на ЭБ при экспериментальном остром отечном панкреатите представлены в табл.5. Выявлено, что на 7-е сутки количество иммунных АОК и РОК в селезенке крыс с острым панкреатитом уменьшилось по сравнению с контролем в 2,6 и 2,3 раза соответственно. Показатели РМЛ и РКЛ уменьшились в 1,7 и 1,9 раза соответственно. Данные показатели в группе животных с ложной лапаротомией не отличаются от контрольных данных.

Таблица 5 Влияние соединения I и мексидола на формирование ГИО и ГЗТ в условиях острого отечного панкреатита
№ гр.	Условия опыта	АОК, тыс./орган	РОК, млн./орган	РМЛ, мг	РКЛ, ×l0⁶
1	Иммунизация ЭБ	18,5±2,0^*3,4	96,5±6,5^*3,4	1,8±0,1^*3	1,4±0,2^*3
2	Ложная лапаротомия	16,5±1,9^*3	94,7±5,9^*3,4	1,6±0,2^*3	1,5±0,2^*3
3	Острый панкреатит	7,2±1,1*^1,2,4,5	42,3±4,6*^1,2,4,5	1,0±0,1^*1,2,4,5	0,8±0,2^*1,2,3,4
4	Острый панкреатит и введение мексидола	11,8±1,3*^1,3	72,5±7,1*^1,2,3	1,3±0,1^*3	1,4±0,2^*3
5	Острый панкреатит и введение соединения I	16,3±2,1*³	81,4±7,2*³	1,7±0,2^*3	1,4±0,2^*3

Введение препарата сравнения - мексидола достоверно увеличивает количество антитело - и розеткообразующих клеток. Однако данные показатели не достигают уровня контрольных значений. Введение соединения I, как и в серии экспериментов с моделированием токсического поражения печени, оказывает максимальное воздействие на иммунную реактивность крыс, индуцированную ЭБ, в условиях острого панкреатита. Показатели АОК и РОК в данной серии экспериментов остаются на уровне контрольных данных, т.е. наблюдается иммунокоррегирующий эффект, наиболее выраженный в условиях вторичного иммунодефицита.

Соединение I стимулирует развитие реакции ГЗТ в условиях острого панкреатита. Показатели РМЛ и РКЛ в серии экспериментов с введением данного соединения достигают уровня контрольных значений. Данная тенденция наблюдается и в сериях экспериментов с введением мексидола. Однако показатель РМЛ в экспериментах с применением мексидола не достигает уровня контрольных значений (табл.5).

Экспериментальная модель острого отечного панкреатита характеризуется развитием цитолитического поражения тканей и увеличением концентрации продуктов ПОЛ. Концентрация АГП и МДА возрастает в 3,2 и 2 раза, соответственно, по сравнению с контрольной группой животных. Активность каталазы снижается с 25,3±3,9 в контроле, до 8,4±1,1 в группе животных с острым панкреатитом (табл.6).

Таблица 6 Влияние соединения I и мексидола на процессы перекисного окисления липидов в условиях острого отечного панкреатита.
№ гр.	Условия опыта	АГП усл.ед	МДА мкмоль/л	Каталазное Число
1.	Интактные крысы	2,3±0,1^*3-5	24,5+4,3^*3	25,3+3,3^*3,4
2.	Ложная лапаротомия	2,2±0,1^*3-5	27,1±2,4^*3	23,5±2,1^*3,4
3.	Острый панкреатит	7,4±0,3*^1,2,4,5	49,1±4,1*^1.2,4,5	8,3±1,1*^1,2,4,5
4.	Острый панкреатит и введение мексидола	4,8±0,3*^1-3,5	32,0±4,3*³	14,6±1,9*^1-3,5
5.	Острый панкреатит и введение соединения I	3,9±0,3*^1-4	25,4±1,3*^3,5-7	20,1±2,0*^3,4

Следует отметить, что в группе «ложнооперированных» животных не наблюдается отклонения показателей уровня продуктов ПОЛ и активности каталазы от контрольных данных. Введение соединения I в условиях острого отечного панкреатита сохраняет исследуемые показатели на уровне контрольных данных. По антиоксидантному и мембранопротекторному действию данное соединение превосходит мексидол (табл.6).

Таким образом, заявляемое соединение I в дозе 35 мг/кг вызывает выраженную стимуляцию гуморального иммунного ответа у крыс. Мексидол в дозе 30 мг/кг данной активностью не обладает.

Соединение I и мексидол не влияют на процессы перекисного окисления липидов в физиологических условиях.

По влиянию на реакцию гиперчувствительности замедленного типа соединение I проявляет равную с мексидолом активность.

Соединение I отменяет иммуносупрессирующий эффект, возникающий при экспериментальном остром панкреатите, и иммуностимуляцию, индуцированную введением CCl₄, и на данных моделях превосходит по иммуномодулирующему, антиоксидантному и гепатопротекторному действию препарат сравнения - мексидол.

Данное соединение может быть использовано при создании препаратов с антиоксидантным, иммуномодулирующим и гепатопротекторным действием.

β-Гидроксиникотиноилгидразон 2-метил-3-гидрокси-4-формил-5-оксиметилпиридина дигидрохлорид формулы

проявляющий антиоксидантную, гепатопротекторную и иммуномодулирующую активность.

Ингибиторы продуцирования / секреции -амилоидного белка // 2304140

Производные имидазолидина, их получение и фармацевтический препарат на их основе // 2303592

Соединения конденсированного фурана // 2302422

Изобретение относится к новым производным конденсированного фурана формулы (I): где кольцо Х представляет собой бензол, пиридин или им подобные; Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиперидил, пирролидил, замещенный оксо, морфолино, замещенный оксо; А представляет собой простую связь или алкилен; R 3 представляет собой водород или им подобные; и R 4 представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются полезными в виде лекарства, особенно, в виде ингибитора фактора Х активированной коагуляции крови, а также к промежуточным соединениям.

Гидроксаматные производные, применимые в качестве ингибиторов дезацетилазы // 2302408

Изобретение относится к гидроксаматным производным формулы I где R1 означает Н или линейный (С1-С6)алкил; R2 выбирают из водорода; (С 1-С10)алкила, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из ОН, амино, оксиалкила; (С 4-С9)циклоалкила; арила; (С 4-С9)гетероцилоалкила, (С 4-С9)гетероциклоалкилалкила, содержащие 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; (С 4-С9)циклоалкилалкила; арилалкила; гетероарилалкила, содержащего 1-4 атомов азота в качестве гетероатома; -(СН2)nС(O)R 6, -(СН2)nОС(O)R 6, -N(R12)C(O)-W; HONH-С(O)-СН=С(R 1)арилалкила- и (СН2) nR7; R3 и R 4 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенные ОН; или C(O)-O-W или -N(R 12)C(O)-W; или R3 и R 4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют С=O, или R2 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 вместе с углеродом, с которым он связан, могут образовать (C 4-С9)гетероциклоалкил, содержащий 2 атома азота в качестве гетероатома; или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо; R5 выбирают из водорода; (С1-С 6) алкила; (С4-С9 )циклоалкила; C(O)-W; арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, оксиалкила; гетероарила, содержащего азот в качестве гетероатома; арилалкила, ароматического полицикла; полигетероарила, содержащего 1-2 атома азота в качестве гетероатома, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из оксиалкила, галогена, алкила, арила; смешанного арильного и неарильного полигетероцилкла, содержащего атом азота или кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенного -N-OH, =N-OH; n, n1 , n2, n3 одинаковы или разные и независимо друг от друга выбирают из 0-6; Х и Y одинаковые или разные независимо друг от друга выбирают из водорода, галоида, NO2; или его фармацевтически приемлемая соль.

Полициклическое соединение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора h3, и способ лечения с его применением // 2301231

Изобретение относится к новым полициклическим соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в формуле изобретения. .

Замещенные бензоилпиразолы и гербицидное средство на их основе // 2301226

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, более конкретно к замещенным бензоилпиразолам и гербицидному средству на их основе.

Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2300532

Изобретение относится к новым производным бензо[G]хинолина формулы (I) в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли для лечения глаукомы и близорукости, применению этих соединений, а также способу их получения и фармацевтической композиции.

Способ получения феноксизамещенных 2-пиридоновых соединений // 2300526

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения феноксизамещенных 2-пиридоновых соединений формулы (2), которые могут быть использованы в качестве промежуточного продукта для получения медицинского или сельскохозяйственного препарата, в частности гербицидного соединения.

Производные 4-пиперидинилалкиламина и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов // 2300524

Новые бензодиоксолы // 2304580

Карбоксамидные производные амидного типа // 2307829

3-цианохинолины в качестве ингибиторов egf-r и her2 киназ // 2309150

Изобретение относится к соединениям, представленным структурной формулой (I) в которой Z является -NH-; Х является фенилом, который необязательно моно- или дизамещен галогеном, или Х является радикалом ; Е является фенилом, который необязательно монозамещен галогеном; Т является заместителем в Е по атому углерода и является -O(СН2)m-, -S(СН 2)m-; L является фенилом или тиазолом, замещенным фенилом; G1, G 2, G3 и G4, каждый независимо, является водородом, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, R2NH; R 7 является -J; М является>NR6; W является простой связью; Het является пирролидином, который может быть необязательно монозамещен по атому углерода R 6, гидрокси, каждый R6 является одинаковым или разным, выбранным из водорода, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода; R2 выбирают из группы, включающей каждый R3 является одинаковым или разным, выбранным из водорода, R7-(С(R 6)2)р-М-(С(R 6)2)r- или Het-(C(R6)2) q-W-(C(R6)2 )r-; R4 является -NR6R6, J независимо является водородом, хлором, фтором или бромом, а равно целому числу от 0 до 1; n равно целому числу от 0 до 1; m равно 1; р равно целому числу от 2 до 4; r равно целому числу от 1 до 4; u равно 4, при условии, что а) если R 6 является алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, такая алкенильная группа присоединена к атому азота или кислорода через насыщенный атом углерода, или их фармацевтически приемлемым солям

Производные никотинамида, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и применение // 2309951

Изобретение относится к новым производным никотинамида общей формулы (I): R1 выбран из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, С 2-6алкенила, С3-7циклоалкила, фенила или гетероарила;R2 выбран из водорода, C1-6алкила и группы -(СН 2)q-С3-7-циклоалкил или (CH2)mR 1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (четырех-шести)членное гетероциклическое кольцо;R3 представляет собой хлоро или метил;R4 представляет собой группу -NH-CO-R7 или -CO-NH-(CH 2)q-R8, R7 выбран из водорода, С 1-6алкила, группы -(СН2) q-С3-7-циклоалкил и др.;R 8 выбран из водорода, C1-6алкила, С3-7циклоалкила и др.;Х и Y каждый независимо выбран из водорода, метила и галогена;Z представляет собой галоген;m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;n и q выбран из 0, 1 и 2,а также к фармацевтически приемлемым солям или к их сольватам

Производные индол-3-карбоксамида в качестве активаторов глюкокиназы // 2309956

Изобретение относится к новым производным индол-3-карбоксамида формулы I: где: R1 означает галоген, нитро, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, метилтио или метилсульфонил; R2 означает низший алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, или -CH2-R 4, где R4 означает С 3-С6циклоалкил; R 3 означает незамещенную или монозамещенную пяти- или шестичленную гетероароматическую кольцевую систему, связанную через атом углерода, входящий в кольцевую систему, с показанной в формуле аминогруппой, указанная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из серы и азота, причем один гетероатом представляет собой азот, который является соседним по отношению к соединяющему атому углерода кольцевой системы; при этом указанная монозамещенная гетероароматическая кольцевая система является монозамещенной по атому углерода кольцевой системы, иному, чем атом углерода, соседний по отношению к указанному соединяющему атому углерода, а заместитель выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, хлора, брома или -(CH 2)n-C(O)-OR5 , где n означает 1; и R5 означает низший алкил

Азотсодержащие ароматические производные, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ лечения и применение // 2310651

Производные 3-гидрокси-2-пиридона и фармацевтическая композиция на их основе // 2311410

Изобретение относится к соединению формулы (I) где а) каждый R1 независимо выбирается из водорода и алкоксигруппы; б) R2 представляет собой атом водорода; в) R3 и R4, каждый независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкинильной, гетероалкильной групп, арила или R3 и R4 вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одной или более гидроксогруппой, карбоксильной группой, кето-, тиокето-, фенильной группой, алкильной, гетероалкильной группой, гетероарилом, гетероциклоалкилом, спироциклоалкилом и их комбинациями; г) R 5 и R6 каждый представляет собой атом водорода; или оптические изомеры, диастереомеры и энантиомеры, представленные вышеуказанной формулой, а также их фармацевтически приемлемые соли

Имидазолин-2-иламинофениламиды в качестве антагонистов ip // 2312102

Изобретение относится к новым имидазолин-2-иламинофениламидам формулы I: где R1 означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, аралкилокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкил, алкилсульфонил, алкоксиалкилокси, гидроксиалкилокси, циано, гидрокси, циклоалкил, циклоалкилокси, циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклилалкилокси, сульфамоил, алкилсульфамоил, диалкилсульфамоил,R2 означает водород, А означает -С(О)-NRa-(CR bRc)n- или -NRa-C(O)-(CRbR c)n-,n равно от 1 до 6, Ra, Rb и R c каждый независимо означает водород или алкил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольватам, а также соединениям формулы II: где R1, R2 , Rb, Rc и А имеют вышеуказанные значения, R3 и R 4 - каждый независимо водород или алкоксикарбонил, R a - водород, алкил или циклоалкил

N-пиразинилфенилсульфонамиды и их применение при лечении опосредованных хемокинами заболеваний // 2312105

Пролекарства цианогуанидина // 2312858