Производные индол-3-карбоксамида в качестве активаторов глюкокиназы

Изобретение относится к новым производным индол-3-карбоксамида формулы I:

где: R¹ означает галоген, нитро, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, метилтио или метилсульфонил;

R² означает низший алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, или -CH₂-R⁴, где R⁴ означает С₃-С₆циклоалкил; R³ означает незамещенную или монозамещенную пяти- или шестичленную гетероароматическую кольцевую систему, связанную через атом углерода, входящий в кольцевую систему, с показанной в формуле аминогруппой, указанная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из серы и азота, причем один гетероатом представляет собой азот, который является соседним по отношению к соединяющему атому углерода кольцевой системы; при этом указанная монозамещенная гетероароматическая кольцевая система является монозамещенной по атому углерода кольцевой системы, иному, чем атом углерода, соседний по отношению к указанному соединяющему атому углерода, а заместитель выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, хлора, брома или -(CH₂)_n-C(O)-OR⁵, где n означает 1; и R⁵ означает низший алкил. Соединения формулы I обладают активизирующим глюкокиназу действием, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. Описан способ получения соединений. 6 н. и 15 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Производные индол-3-карбоксамида формулы I

в которой R¹ представляет собой галоген, нитро, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, метилтио или метилсульфонил;

R² представляет собой низший алкил, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, или -CH₂-R⁴, где R⁴ означает циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; и

R³ представляет собой незамещенную или монозамещенную пяти- или шестичленную гетероароматическую кольцевую систему, связанную через атом углерода, входящий в кольцевую систему, с показанной в формуле аминогруппой, указанная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из серы и азота, причем один гетероатом представляет собой азот, который является соседним по отношению к соединяющему атому углерода кольцевой системы, при этом указанная монозамещенная гетероароматическая кольцевая система является монозамещенной по атому углерода кольцевой системы, иному, чем атом углерода, соседний по отношению к указанному соединяющему атому углерода, а заместитель выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, хлора, брома или -(CH₂)_n-C(O)-OR⁵, где n означает 1; и

R⁵ представляет собой низший алкил;

2. Соединения по п.1, где галоген представляет собой фтор, хлор или бром.

3. Соединения по п.2, где R¹ означает хлор.

4. Соединения по п.1, где R² означает низший алкил.

5. Соединения по п.4, где R² представляет собой этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил и изопентил.

6. Соединения по п.1, где R² означает -CH₂-R⁴ и R⁴ означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

7. Соединения по п.6, где R⁴ означает циклобутил.

8. Соединения по п.1, где указанная незамещенная или монозамещенная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система R³ представляет собой тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, изотиазолил или пиразолил.

9. Соединения по п.8, где указанная незамещенная или монозамещенная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система R³ представляет собой пиридинил или тиазолил.

10. Соединения по п.8, где указанная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система R³ является монозамещенной по атому углерода кольцевой системы, иному, чем атом углерода, соседний по отношению к указанному соединяющему атому углерода, а заместитель выбирают из группы, состоящей из метила, трифторметила, хлора, брома или

11. Соединения по п.10, где R⁵ представляет собой низший алкил.

12. Соединения по п.10, где n означает 1.

13. Соединения по п.1, где указанная пяти- или шестичленная гетероароматическая кольцевая система R³ является незамещенной.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая активизирующим глюкокиназу действием, включающая соединение формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета типа II.

16. Соединение по любому из пп.1-13, обладающее активизирующей глюкокиназу активностью.

17. Применение соединения п.1 в качестве активатора глюкокиназы.

18. Применение по п.17 для лечения или профилактики диабета типа II.

19. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства в качестве активатора глюкокиназы.

20. Способ активации глюкокиназы, включающий введение соединения п.1 человеку или животному.

21. Способ получения производного индол-3-карбоксамида формулы I по любому из пп.1-13, указанный способ включает:

конденсацию соединения формулы VI

в которой R¹ и R² являются такими, как определено в п.1;

с соединением формулы VII

в которой R³ является таким, как определено в п.1;

с последующим, в случае необходимости, проведения стадии окисления соединения формулы I, в которой R¹ представляет собой метилтиогруппу, с получением при этом соединения формулы I, в которой R¹ представляет собой метилсульфонил; с последующим удалением защитной группы соединения формулы I, в случае, когда R¹ представляет собой защищенную гидроксигруппу.