Сфероиды на основе адсорбатов растительных экстрактов и способ получения

Изобретение относится к здравоохранению, косметологии. Сфероиды приготовлены на основе по меньшей мере одного активного вещества, абсорбированного и/или адсорбированного на соединении простого оксипропилового эфира целлюлозы с низкой степенью замещения на уровне групп β-O-глюкопиранозильного цикла и получены методом экструзии, сфероидизации, сушки и калибровки. Композиция для введения растительного экстракта в организм человека или животного находится в галеновой форме из сфероидов. Изобретение позволяет увеличить содержание активного вещества в препарате. 3 н. и 15 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение касается состава сфероидов на основе простого оксипропилового эфира целлюлозы c низкой степенью замещения, обладающих быстрым диспергированием, которые могут содержать большие количества активных веществ.

Равным образом, оно касается способа получения вышеупомянутых сфероидов на основе простого оксипропилового эфира целлюлозы с низкой степенью замещения, который позволяет нанести на сфероид активный раствор, в частности раствор растительного происхождения, в очень концентрированном количестве.

Изобретение касается также растительных, минеральных, витаминных композиций или композиций на основе активных органических компонентов в форме сфероидов указанного типа.

Наконец, оно касается возможных применений для введения упомянутых сфероидов внутренним или наружным путем, и в частности в областях здравоохранения, гигиены, диетологии, косметологии, питания, сельского хозяйства, человеку или животному.

Одной из целей изобретения является предложить сфероиды с высокими содержаниями действующих начал.

Другой целью настоящего изобретения является предложить сфероиды с быстрым диспергированием.

Хорошо известно приготовление активных растворов в жидкой форме и, в частности, растворов на основе растительных продуктов, получаемых экстракцией, мацерацией, инфузией, приготовлением отвара, вывариванием или выщелачиванием.

Однако прямое применение упомянутых жидких экстрактов представляет многочисленные неудобства, в частности, что касается их физической и химической неустойчивости во время хранения, низкого содержания в них растительных компонентов и частого присутствия этанола в более или менее значительных количествах, что обычно нежелательно, в частности, при пероральном введении медикаментозных средств.

Кроме того, жидкая форма является малоудобной для потребителя. Прием и дозировка продукта усложнены, его транспортировка трудна, и он может быть случайно опрокинут.

По всем этим причинам крайне желательной является твердая форма.

В настоящее время, чтобы превратить упомянутые жидкие экстракты в сухие экстракты, представляющие меньше неудобств, используют способы, требующие значительных притоков тепла, как, например, распыление, сушка на вращающихся цилиндрах или выпаривание при пониженном давлении.

Если указанные способы позволяют получить сухие соединения в форме порошков, более удобных для применения и, в частности, пригодных для введения пероральным путем, они требуют высоких температур, которые могут разрушительно повлиять на нестойкие действующие начала, как, например, характеристические компоненты растений.

Кроме того, упомянутые сухие экстракты очень часто являются гигроскопичными, что приводит, в результате обратного поглощения влаги, к комкованию, опасностям изменения физической и химической стойкости, к трудностям в воспроизводимости и в обращении с ними.

Известен также способ, описанный во французской заявке на патент FR 2721512, который заключается в абсорбции и адсорбции раствора растительного происхождения на веществе, обычно порошкообразном, типа природных или синтетических полимеров, экструзии и последующей сфероидизации увлажненной массы с получением сфероидов.

Указанным способом получают, преимущественно, без термического разложения, упрощенные составы, дающие возможность введения в сухой форме жидких препаратов растительного происхождения и обеспечивающие физическую и химическую устойчивость во времени используемых действующих начал.

Полимеры, описанные в упомянутом прототипе как проявляющие подходящие абсорбционные и адсорбционные свойства, представляют собой микрокристаллические целлюлозы, микротонкие целлюлозы, крахмалы, модифицированные крахмалы и полисахариды, при этом микрокристаллическая целлюлоза является предпочтительной. Перечисленные технологические эксципиенты обладают удовлетворительными характеристиками пластичности и подходящими абсорбционными и адсорбционными свойствами.

Однако предпочтительно улучшить упомянутые свойства для того, чтобы получить сфероиды, содержащие более высокие концентрации действующих начал.

В самом деле, в таком случае можно ввести больше действующего начала в более маленькую распределительную систему. Таким образом, можно, например, в рамках перорального приема уменьшить число приемов в день или объем композиции, проглатываемой в один прием.

Указанные цели были достигнуты благодаря составу и способу согласно изобретению.

Для этого и согласно существенной характеристике изобретения используют особый технический эксципиент, который удивительным образом оказался одновременно интересным, в частности, как субстрат для абсорбции и адсорбции действующих начал и как совместимый с процессом экструзии и сфероидизации.

Сфероиды согласно изобретению получены на основе по меньшей мере одного активного вещества, абсорбированного или адсорбированного на сухой гомогенной технологической смеси оксипропилированного целлюлозного полимера с низкой степенью замещения, и получены методом экструзии и сфероидизации.

Способ изготовления сфероидов с высоким содержанием действующих начал согласно изобретению содержит следующие стадии:

- приготовление очень концентрированного активного раствора или порошка;

- приготовление сухой гомогенной технологической смеси оксипропилированного целлюлозного полимера с низкой степенью замещения, обладающего очень высокими абсорбционными или адсорбционными свойствами;

- осуществление увлажнения сухой смеси активным раствором или другой водной или неводной жидкостью;

- экструзия;

- получение сфероидов сфероидизацией экструдированного продукта;

- сушка;

- калибровка высушенного состава с получением многочастичных сферических систем с заданной гранулометрией.

Способ согласно изобретению может содержать дополнительную стадию, которая заключается в:

- покрытии вышеупомянутых многочастичных систем пленкой для, например, защиты компонентов или изменения их высвобождения в организме.

Способ согласно изобретению позволяет наносить любую активную растительную композицию в жидкой форме, в частности жидкий экстракт, раствор, суспензию, или в твердой форме, например простой или многокомпонентный порошок, сухой экстракт или иное твердое вещество, на сфероид с заданной гранулометрией.

Он применяется, предпочтительно, к спиртовому или водно-спиртовому экстракту одного или нескольких исходных растительных материалов. Однако он может также быть использован для любого другого активного раствора или порошка, содержащего одно или несколько действующих начал, например, на основе витаминов, минералов и/или органических компонентов.

Одной из характеристик изобретения является использование для сухой технологической смеси особых физико-химических свойств простого оксипропилового эфира целлюлозы с низкой степенью замещения на уровне групп β-О-глюкопиранозильного цикла. Это соединение характеризуется, предпочтительно, степенью замещения (оксипропильные группы) порядка 10%, например близкой к 11%, и, предпочтительно, процентным содержанием фракции, растворимой в воде, порядка 5%, например близкой к 4,29%.

Указанное соединение обладает пластическими, абсорбционными и адсорбционными свойствами жидкостей, совместимыми с процессом экструзии и сфероидизации. Кроме того, оно дает возможность изготовления сфероидов со значительно более высокими концентрациями введенных компонентов, по сравнению со сфероидами, полученными тем же самым способом на основе более обычных технологических эксципиентов, таких как, в частности, микрокристаллическая целлюлоза.

В качестве примера, можно назвать следующие варианты осуществления, подтверждающие сделанное выше утверждение, в которых исследовали количество воды, абсорбированной одной и той же массой (100 г) эксципиентов различной природы:

ПРИРОДА ЭКСЦИПИЕНТА	КОЛИЧЕСТВО ВОДЫ, АБСОРБИРУЕМОЕ 100 г ЭКСЦИПИЕНТА
Лактоза	˜ 15 г
Крахмал	˜ 60 г
Микрокристаллическая целлюлоза	˜ 120 г
Простой оксипропиловый эфир целлюлозы с низкой степенью замещения (ОПЦНЗ) (LHPC)	˜ 350 г

Сухую массу оксипропилированного целлюлозного полимера смачивают увлажняющей жидкостью, которая может представлять собой активный раствор или другую водную или неводную жидкость, в случае активного порошка, до получения гомогенной податливой массы, которая может быть подвергнута следующим стадиям процесса, то есть экструзии и сфероидизации.

Увлажняющая жидкость служит носителем для транспортировки и осаждения активных веществ в сердцевине абсорбирующего и адсорбирующего вещества, в микрополостях оксипропилированного целлюлозного полимера.

Способ изготовления заключается в дальнейшем экструдировании влажной массы через фильеру с калиброванными отверстиями и в последующем придании экструдированному продукту сферической формы (сфероидизация).

Во время процесса экструзии увлажненную массу уплотняют и превращают при помощи вытягивания в плотные волокна, обычно цилиндрического и определенного сечения, называемые «экструдатами».

Чтобы получить сфероиды, "экструдаты" помещают в цилиндрический аппарат, называемый "сфероидизатор", содержащий в своей нижней части диск, вращающийся с переменной и контролируемой скоростью. Под действием центробежной силы, создаваемой вращением вращающегося диска, "экструдаты" равномерно дробятся и затем превращаются в сферические частицы в результате укатывания-соединения.

Было установлено, что возможность превращения экструдатов в сфероиды с однородной сферичностью и предварительно заданной гранулометрией зависит как от пластических свойств экструдатов, следовательно, от пластических свойств увлажненной массы, так и от характеристик, связанных именно с операцией сфероидизации, то есть от скорости вращения вращающегося диска и продолжительности его вращения.

Согласно одной характеристике изобретения, чтобы получить подходящую пластичность, совместимую с методами экструзии и последующей сфероидизации, масса увлажняющей жидкости, предпочтительно, в 3-5 раз превышает массу используемого оксипропилированного целлюлозного полимера.

Особая характеристика изобретения, указываемая в качестве примера, заключается в приготовлении сфероидов с гранулометрией в интервале от 350 до 1250 микрон с выходом по меньшей мере 95% от массы произведенных сфероидов.

В данном случае, фильера экструдера содержит отверстия диаметром 1000 микрон и длиной 1000 микрон (толщина фильеры). Скорость экструзии равна 100 об./мин для экструзионного аппарата типа фронтального двухшнекового экструдера или другого.

Цикл сфероидизации аппарата для сфероидизации диаметром 25 см, или другого, имеет в таком случае продолжительность 5 минут при скорости вращения 1040 об./мин.

Сфероиды затем сушат при температуре, близкой к 30-40°С.

Затем их пропускают через калибровочное устройство, представляющее собой, например, набор сит, чтобы получить многочастичные сферические системы заданной гранулометрии.

Полученные сфероиды являются стабильными во времени, легкими для контроля и воспроизводимыми. Они просты и практичны для применения. Они могут быть сохранены без специальных мер предосторожности или особых хлопот и являются легкотранспортируемыми, так как они являются легкими, занимают мало места и обладают достаточной прочностью.

Сфероиды согласно настоящему изобретению могут быть представлены в свободном виде, могут быть упакованы, а также находиться в распределителе-дозаторе, в желатиновых капсулах, таблетках, пакетиках или в любой другой подходящей физической форме или в любой подходящей упаковке.

Предпочтительно, их перегруппировывают в капсулы или желатиновые капсулы, соответствующие определенному количеству активных веществ, в зависимости от обычной дозировки композиции, и дающие возможность более легкого однократного приема.

Перед их упаковкой, например, в форме капсул эти многочастичные системы могут быть покрыты пленкой во время дополнительной стадии способа согласно изобретению.

Эта операция, осуществляемая, главным образом, когда сфероиды предназначены для перорального приема, заключается в нанесении на них покрытия в виде прочной пленки, позволяющей защитить молекулы действующего начала, например, чувствительные к кислому рН желудка или разрушающиеся ферментами просвета кишечника.

Она позволяет также регулировать высвобождение в организм активных компонентов. Высвобождение может быть замедлено таким образом, чтобы селективно освобождать действующие начала на определенных уровнях пищеварительной системы, например в верхних и средних отделах тонкого кишечника.

Используя покрытия различной природы для сфероидов одной и той же капсулы, можно также последовательно высвобождать несколько доз действующих начал при однократном приеме композиции.

Согласно существенной характеристике изобретения, сухая технологическая смесь содержит простой оксипропиловый эфир целлюлозы с низкой степенью замещения на уровне групп β-О-глюкопиранозильного цикла, предпочтительно, характеризующийся степенью замещения порядка 10%, например близкой к 11%, и процентным содержанием фракции, растворимой в воде, близким к 5%, например 4,29%.

Помимо своих пластических свойств, абсорбционных и адсорбционных свойств по отношению к жидкостям, совместимости со способом экструзии-сфероидизации согласно изобретению, указанное соединение обладает особенно выгодным свойством набухания в воде, катализирующим диспергирование абсорбированных и/или адсорбированных активных веществ.

В самом деле, указанное набухание облегчает вход жидкости в микрополости абсорбирующего и адсорбирующего материала и извлечение в результате выщелачивания активных веществ, которые он несет.

Таким образом, это соединение дает возможность диспергирования быстрым расслаиванием в водном растворе адсорбированных и/или абсорбированных компонентов.

Благодаря этой существенной возможности, можно достичь другой цели изобретения, а именно получить сфероиды при быстром диспергировании в жидкой среде, в частности, такой как вода, при помощи или без помощи температуры. Полученная жидкость может быть использована внутренним или наружным путем для решения проблем, в частности, в областях, упомянутых ранее во введении.

Так, например, после перорального приема продукта быстрое высвобождение веществ происходит в желудке, где желудочная жидкость осуществляет необходимое выщелачивание.

Совокупность действующих начал высвобождается очень быстро, контролируемо и воспроизводимо.

Указанная исключительная биологическая эффективность делает этот состав оригинальным и высокоэффективным в профилактической и лечебной медицине.

Способ изготовления сфероидов с быстрым диспергированием согласно изобретению содержит в таком случае следующие стадии:

- приготовление активного раствора или порошка;

- приготовление сухой гомогенной технологической смеси оксипропилированного целлюлозного полимера с низкой степенью замещения, обладающей абсорбционными или адсорбционными свойствами, совместимыми с процессами экструзии и сфероидизации и дающей возможность диспергирования за счет быстрого расслаивания компонентов;

- осуществление увлажнения сухой смеси активным раствором или другой водной или неводной жидкостью;

- экструзия;

- получение сфероидов сфероидизацией экструдированного продукта;

- сушка;

- калибровка высушенного состава с получением многочастичных сферических систем с заданной гранулометрией.

Кроме того, указанный способ может содержать дополнительный этап, заключающийся в нанесении пленки на многочастичные системы.

Чтобы улучшить полученный полезный результат быстрого высвобождения и придать сфероидам новые свойства, одна характеристика изобретения заключается в использовании особых физико-химических и фармако-технических свойств эксципиентов, совместимых с приданием формы сфероидов, а также их способности к диспергированию в жидкой среде, в частности в воде, в результате быстрой дезагрегации при контакте с жидкостью, многокомпонентным раствором или любой жидкой, пастообразной или полупастообразной композицией с высоким содержанием воды.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, простой оксипропиловый эфир целлюлозы ассоциирован с по меньшей мере одним эксципиентом для фармацевтического применения, используемым обычно из-за его эффективной растворимости в воде, например, типа лактозы или других производных, предпочтительно, в количествах, составляющих, в основном, от 20 до 50% от полной сухой массы.

Равным образом, он может быть ассоциирован с размельчающим эксципиентом с "импульсными" расслаивающими свойствами, таким как сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, предпочтительно, в содержаниях, близких к 5% от полной сухой массы.

Чтобы придать ей дополнительные свойства, композиция может дополнительно содержать другие эксципиенты, обычно используемые в современных технологиях, такие как, например, связующие, добавки, улучшающие скольжение, смазывающие, поверхностно-активные или другие соединения.

Следующие ниже примеры позволяют лучше понять изобретение.

Сфероиды на основе исходных материалов растительного происхождения (жидкие экстракты) с различными процентными содержаниями спирта и сухого остатка были получены способом согласно изобретению и с технологическим эксципиентом, описанным выше.

Пример 1:

- жидкий экстракт валерианы 350 мл

содержание спирта: 27%, сухой остаток: 9,1%

- простой оксипропиловый эфир целлюлозы с низкой

степенью замещения 100 г

Пример 2:

- жидкий экстракт красного винограда 350 мл

содержание спирта: 11%, сухой остаток: 9,5%

- простой оксипропиловый эфир целлюлозы с низкой

степенью замещения 100 г

Пример 3:

- жидкий экстракт одуванчика 300 мл

содержание спирта: 40%, сухой остаток: 21,0%

- простой оксипропиловый эфир целлюлозы с низкой

степенью замещения 100 г

1. Сфероиды, отличающиеся тем, что они приготовлены на основе по меньшей мере одного активного вещества, абсорбированного и/или адсорбированного на соединении простого оксипропилового эфира целлюлозы с низкой степенью замещения на уровне групп β-O-глюкопиранозильного цикла, и что они получены методом экструзии и сфероидизации.

2. Сфероиды по предыдущему пункту, отличающиеся тем, что активное вещество представляет собой вещество растительного происхождения.

3. Сфероиды по предыдущему пункту, отличающиеся тем, что активное вещество первоначально происходит из спиртового или водно-спиртового экстракта одного или нескольких исходных растительных материалов.

4. Сфероиды по предыдущему пункту, отличающиеся тем, что простой оксипропиловый эфир целлюлозы имеет степень замещения (оксипропильными группами) порядка 10%, в частности, близкую к 11%.

5. Сфероиды по п.1, отличающиеся тем, что простой оксипропиловый эфир целлюлозы имеет процентное содержание фракции, растворимой в воде, порядка 5%, в частности, близкое к 4,29%.

6. Сфероиды по п.1, отличающиеся тем, что они содержат по меньшей мере один эксципиент для фармацевтического применения, используемый из-за его эффективной растворимости в воде, в частности, лактозу.

7. Сфероиды по предыдущему пункту, отличающиеся тем, что указанный по меньшей мере один эксципиент составляет от 20 до 50% от полной сухой массы.

8. Сфероиды по п.1, отличающиеся тем, что они содержат размельчающий эксципиент, в частности, сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.

9. Сфероиды по предыдущему пункту, отличающиеся тем, что вышеупомянутый размельчающий эксципиент составляет около 5% от полной сухой массы.

10. Сфероиды по п.1, отличающиеся тем, что они перегруппированы в капсулы или желатиновые капсулы.

11. Композиция для введения вещества растительного происхождения в организм человека или животного, отличающаяся тем, что она находится в галеновой форме из сфероидов по п.1.

12. Способ изготовления сфероидов, отличающийся тем, что он включает следующие стадии: приготовление активного раствора или активного порошка; приготовление соединения простого оксипропилового эфира целлюлозы с низкой степенью замещения на уровне групп β-O-глюкопиранозильного цикла, с добавлением, в случае необходимости, водной или неводной увлажняющей жидкости; экструзия; получение сфероидов сфероидизацией экструдированного продукта; сушка; калибровка высушенного состава с получением многочастичных сферических систем с заданной гранулометрией.

13. Способ изготовления сфероидов по п.12, отличающийся тем, что он включает, кроме того, следующую стадию: покрытие вышеупомянутых многочастичных систем пленкой.

14. Способ изготовления сфероидов по п.12 или 13, отличающийся тем, что масса увлажняющей жидкости в 3-5 раз превышает массу используемого простого оксипропилового эфира целлюлозы с низкой степенью замещения на уровне групп β-O-глюкопиранозильного цикла.

15. Способ изготовления сфероидов по п.12 или 13, отличающийся тем, что фильера и экструдер содержат отверстия диаметром 1000 мкм и длиной 1000 мкм и тем, что скорость экструзии равна 100 об./мин.

16. Способ изготовления сфероидов по п.12 или 13, отличающийся тем, что цикл сфероидизации, осуществляемый на установке для сфероидизации диаметром 25 см, имеет продолжительность 5 мин при скорости вращения 1040 об./мин.

17. Способ изготовления сфероидов по п.12 или 13, отличающийся тем, что сфероиды сушат при температуре, близкой к 30-40°С.

18. Способ изготовления сфероидов по п.12 или 13, отличающийся тем, что высушенный состав калибруют таким образом, чтобы получить сфероиды с гранулометрией в интервале от 350 до 1250 мкм с выходом по меньшей мере 95% от массы изготовленных сфероидов.