Способ прогнозирования развития хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите

Способ относится к медицине, в частности к морфологической диагностике. В почечной ткани исследуют составляющие тубулоинтерстициального компонента (ТИК) - интерстициальный фиброз, инфильтрацию, атрофию канальцев и артериальный интимальный фиброз, оценивают их в баллах от 0 до 3, полученные оценки суммируют и при величине суммарной оценки >5 баллов прогнозируют развитие ХПН в ближайшие 2 года. Способ прост, не требует проведения дорогостоящих исследований, доступен для широкого применения в клинической практике и позволяет наиболее достоверно выявлять больных, которых необходимо в ближайшее время подготовить к лечению программным гемодиализом.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к морфологической диагностике, и может быть использовано в нефрологии.

Хронический гломерулонефрит (ХГН) является тяжелым заболеванием почек, прогрессирование которого нередко ведет к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей лечения заместительной почечной терапией. Диапазон сроков наступления ХПН очень широк (от 2 до 25 лет), поэтому весьма актуально определение прогноза в отношении ближайших сроков наступления ХПН, развивающейся в большинстве случаев неизбежно и требующей планирования дорогостоящей заместительной почечной терапии (прежде всего, терапии гемодиализом). Такое планирование необходимо для расчета финансовых затрат на проведение этих видов лечения данной категории больных.

Прогрессирование ХГН с развитием ХПН обусловлено действием многих морфологических и клинических факторов. Среди морфологических факторов важную роль играет морфологический вариант ХГН. Из клинических факторов, ускоряющих развитие ХПН, наибольшее значение отводится протеинурии нефротического уровня (нефротический синдром) и артериальной гипертензии. В последние годы к неблагоприятным морфологическим факторам развития ХПН при ХГН относят наличие повреждения тубулоинтерстициальной почечной ткани (так называемый тубулоинтерстициальный компонент - ТИК).

Известен способ прогнозирования развития ХПН при ХГН, включающий оценку в баллах (от 0 до 3) показателей интерстициального повреждения почечной ткани и прогнозирование развития ХПН по величине их суммы (В.Vikse, L.Bostad ... Prognostic factors in mesangioproliferative glomerulonephritis // Nephrology Dialysis Transplantation, 2002. - №17. - C.1603-1613). С помощью многофакторного анализа авторами этой работы установлено, что из исследованных ими морфологических факторов прогностической значимостью статистически достоверно обладал суммарный индекс интерстициального повреждения почечной ткани. Его значение более 2-х баллов авторы считают значимым фактором развития ХПН (при этом учитывали только воспаление и фиброз интерстиция). Период наблюдения составлял 3 года. Однако, как показывают сами авторы, точность этого способа невелика. Кроме того, способ не учитывает клинический тип ХГН и предназначен для прогнозирования развития ХПН только в случае мезангиопролиферативного гломерулонефрита, течение которого достаточно благоприятно с высокой вероятностью 10-летней выживаемости больных. Поэтому этот способ не пригоден для выявления больных, у которых возможно развитие ХПН в ближайшее время.

Более специфичными и точными являются способы прогнозирования ХПН, основанные на комплексной оценке клинических и морфологических данных. Известно, что наиболее распространенным неблагоприятным клиническим вариантом является хронический гломерулонефрит с нефротическим синдромом и артериальной гипертензией (нефротически-гипертонический тип по классификации М.Я.Ратнер), а наиболее распространенным неблагоприятным морфологическим типом - мезангиокапиллярный (мембранопролиферативный) гломерулонефрит. Прогнозирование сроков наступления ХПН для пациентов с нефротически-гипертоническим клиническим типом (НКТ) и мезангиокапиллярным морфологическим типом (ММТ) представляется особенно актуальным в связи с возможностью быстрого развития ХПН у этих больных.

Известен способ прогнозирования развития ХПН при ХГН по наличию у больного НКТ, ММТ и тубулоинтерстициального компонента (ТИК) повреждения почечной ткани (М.Я.Ратнер, В.В.Серов, В.А.Варшавский, Н.Д.Федорова. Прогностические факторы ускоренного прогрессирования хронического гломерулонефрита и хронических невоспалительных гломерулопатий // Терапевтический архив, 1998. - №6. - С.7-11). Способ позволяет выявлять больных с вероятным развитием ХПН: у 25 из 28 (89,2%) таких больных авторы наблюдали развитие ХПН в течение 7 лет. Данный способ наиболее близок к заявляемому (прототип).

Недостатки прототипа (весьма широкий диапазон сроков прогноза развития ХПН (до 7 лет) и недостаточная точность прогноза, обусловленная использованием в качестве критерия прогноза только наличия или отсутствия ТИК, без учета тяжести тубулоинтерстициальных изменений почечной ткани) не позволяют достоверно планировать ежегодное количество "новых" больных, требующих лечения дорогостоящими методами заместительной почечной терапии (прежде всего, терапии гемодиализом).

Задача изобретения - повышение достоверности планирования притока "новых" больных ХГН, которые нуждаются в подготовке к лечению программным гемодиализом.

Технический результат - выявление больных ХГН с вероятным развитием ХПН в ближайший период; сужение диапазона сроков прогноза развития ХПН при высокой точности прогноза.

Этот технический результат достигается тем, что в способе прогнозирования развития ХПН при ХГН по наличию у больного нефротически-гипертонического клинического типа ХГН, мезангиокапиллярного морфологического типа ХГН и тубулоинтерстициального компонента повреждения почечной ткани (ТИК) авторами заявляемого изобретения предложено дополнительно исследовать в почечной ткани основные составляющие ТИК (интерстициальные фиброз и инфильтрацию, атрофию канальцев) и артериальный интимальный фиброз, оценивать их в баллах от 0 до 3 по Banf-классификации патологии почки, полученные оценки суммировать и при величине суммарной оценки >5 баллов прогнозировать развитие ХПН в ближайшие 2 года.

Авторы в течение 5 лет наблюдали 25 больных ХГН (НКТ, ММТ). Ежегодно по стойкому повышению уровня креатинина крови констатировали развитие ХПН и рассчитывали процент больных, вошедших в ХПН. В течение 1-го года ХПН развилась у 2-х больных (8%), через 2 года - у 15 больных (60%), через 3 года - у 19 (76%), через 4 года - у 22 (88%), а через 5 лет ХПН наблюдалась у всех исследуемых больных (100%). Как видно из полученных данных, более чем у половины наблюдаемых больных ХПН развивалась уже в ближайшие 2 года. Этот срок посчитали оптимальным сроком ближайшего прогнозирования развития ХПН у данной категории пациентов.

Известно, что параметры, отражающие тяжесть тубулоинтерстициальных изменений почечной ткани, имеют определенное прогностическое значение при прогрессировании в ХПН различных форм ХГН (Н.Н.Картамышева и др. Некоторые механизмы формирования тубулоинтерстициального компонента при хронических заболеваниях почек // Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2002, N 6. - С.176-187).

Авторами заявляемого изобретения проведено проспективное клиническое обследование 55-ти больных наиболее тяжелыми формами ХГН (НКТ и ММТ), осложненными наличием ТИК. Многофакторный анализ влияния различных морфологических признаков повреждения почечной ткани и сосудов на развитие ХПН, проведенный авторами, выявил, что наиболее значимыми прогностическими факторами для этой категории больных являются не только повреждения тубулоинтерстициальной ткани (фиброз, воспалительная инфильтрация, атрофия канальцев), но и патологические изменения сосудов интерстиция (артериальный интимальный фиброз). Была установлена связь между степенью повреждения интерстициальной почечной ткани и сосудов, выражаемой в виде суммарной оценки повреждения (СОП) в баллах, и развитием ХПН в ближайшие 2 года. Статистический анализ результатов обследования с использованием пакета статистических программ SPSS - 2004 фирмы Inc. (США) позволил методом ROC-анализа определить пограничное значение СОП, равное 5, выше которого у таких больных ХГН имеется высокий риск развития ХПН в ближайшие 2 года.

В результате проведенного обследования установлено: у большинства пациентов с выраженной СОП (>5) в течение ближайших 2-х лет наблюдали развитие ХПН, в то время, как у пациентов с умеренной СОП (≤5) в течение данного периода времени функция почек оставалась нормальной. При этом было обнаружено, что тяжелое поражение сосудов или одной из составляющих ТИК (оценка 3 балла) еще не влечет за собой быстрого развития ХПН, в то время как поражение нескольких морфологических структур почечной ткани может привести к развитию ХПН в течение 2-х лет. Поэтому авторами в качестве критерия прогноза была использована суммарная оценка тяжести поражения тубулоинтерстициальной ткани и почечных сосудов.

Это согласуется с современными представлениями о ключевой роли ремоделирования тубулоинтерстиция в прогрессировании хронических заболеваний почек, а также с мнением некоторых авторов о связи сосудистых изменений с тяжестью течения ХГН (Н.А.Мухин, Л.В.Козловская, И.Н.Бобкова и др. Ключевая роль ремоделирования тубулоинтерстиция в прогрессировании хронических заболеваний почек //Архив патологии, 2004. - №6. - С.16-22; H.S.Lee, B.H.Spargo. Significance of renal hyaline arteriosclerosis in focal segmental glomerulosclerosis// Nephron, 1985. - Vol.41, №1. - P.86-93). Вполне вероятно, что при других морфологических вариантах ХГН прогностическое значение могут иметь другие показатели повреждения почечной ткани.

Для сравнения точности прогноза прототипа и заявляемого способа в условиях клинического испытания было осуществлено прогнозирование развития ХПН у 55 больных НКТ и ММТ как по заявляемому способу, так и по прототипу. При первичном обследовании этих 55 больных критерий развития ХПН (ТИК), используемый в способе-прототипе, был выявлен у всех 55 пациентов. Соответственно, по прототипу, из 55 больных все 55 пациентов должны были войти в ХПН в течение 7 лет. Однако в течение ближайших 2-х лет ХПН развилась только у 30 больных (54,5%), следовательно, при сужении диапазона сроков прогноза развития ХПН до 2-х лет точность прогноза по данному способу резко снижается.

При прогнозировании по заявляемому способу из 55 тех же больных была выявлена группа в 27 человек, у которых суммарная оценка поражения (СОП) была более 5, следовательно, в течение 2-х лет все они должны были войти в ХПН. В реальности в этот период ХПН развилась у 24 больных этой группы (88,8%), что свидетельствует о высокой точности прогноза развития ХПН в ближайшие 2 года по заявляемому способу.

Определение ближайшего прогноза развития ХПН позволяет планировать дальнейшую тактику лечения больного. Так, больных с нефротически-гипертоническим клиническим типом и мембранопролиферативным (мезангиокапиллярным) морфологическим типом ХГН при наличии СОП >5 относят к категории высокого риска развития ХПН. Эти больные должны становиться на диспансерный учет к врачу отделения гемодиализа в связи с неблагоприятным ближайшим прогнозом развития ХПН и необходимостью планирования диализных мест. Соответственно, могут быть спланированы необходимые финансовые затраты для обеспечения данной категории больных дорогостоящим методом заместительной почечной терапии - программным гемодиализом.

Способ осуществляют следующим образом. Среди больных ХГН выявляют пациентов с неблагоприятным клиническим типом (нефротически-гипертоническим), неблагоприятным морфологическим типом (мезангиокапиллярным) и проводят диагностическую чрескожную нефробиопсию. Методом световой микроскопии в нефробиоптате детально исследуют повреждения тубулоинтерстициальной почечной ткани (интерстициальные инфильтрацию и фиброз, атрофию канальцев) и патологические изменения почечных сосудов (артериальный интимальный фиброз). При этом определяют размер площади поражения (в% от общей площади паренхимы или корковой зоны) и сужение просвета сосуда (в%). Для этого можно использовать анализатор фрагментов микроструктуры твердых тел, например, фирмы "Сиамс" (г.Екатеринбург). Каждый этот морфологический признак в зависимости от степени его выраженности оценивают в баллах от 0 до 3 по Banf-классификации патологии почки (А.В.Суханов. Banf-классификация патологии аллотрансплантата почки // Нефрология и диализ. - 2000. - Т.2, №1-2. - С.58-62). Суммируя полученные баллы, определяют суммарную оценку повреждения (СОП). При СОП ≤5 баллов прогноз считают благоприятным: у такого больного развитие ХПН считают маловероятным в течение ближайших 2-х лет. При СОП более 5 баллов прогнозируют развитие ХПН в течение ближайших 2-х лет от момента постановки морфологического диагноза. Такого больного ставят на диспансерный учет к врачу отделения гемодиализа для планирования диализного места и подготовки больного к лечению гемодиализом.

Клинические примеры.

Пример 1. Больная В., 27 лет, поступила в отделение нефрологии с жалобами на отеки на стопах и голенях, головную боль при повышении артериального давления более 160/100 мм рт.ст. Суточный диурез 1100 мл. Исходный уровень креатинина и мочевины крови был в пределах нормы (соответственно 0,08 и 8,2 ммоль/л), максимальный удельный вес в пробе по Зимницкому составил 1027, клубочковая фильтрация 98 мл/мин, что свидетельствовало об отсутствии явлений ХПН на момент поступления больной. Уровни суточной протеинурии - 4,5 грамм, холестерина плазмы - 8,3 ммоль/л, общего белка плазмы 53 г/л, количество альбуминов 32%. Это позволило констатировать у больной наличие нефротического синдрома. Повышенный уровень артериального давления в сочетании с нефротическим синдромом явились основанием для постановки клинического диагноза: хронический гломерулонефрит нефротически-гипертонического типа с сохраненной функцией почек. Больной была выполнена диагностическая нефробиопсия и уточнен морфологический тип гломерулонефрита - мезангиокапиллярный, выявлено наличие ТИК. Произведено морфологическое изучение нефробиоптата, оценка степени поражения почечной ткани и сосудов и расчет СОП. При световой микроскопии биоптата было выявлено, что тубулоинтерстициальный фиброз занимал 45% площади коры (оценка 3 балла), воспалительная инфильтрация интерстициальной ткани почки - 30% площади паренхимы (оценка 2 балла), атрофия канальцев - 40% площади коры (оценка 2 балла), а патологические изменения почечных сосудов наблюдали в виде сужения их просвета на 20% (оценка 1 балл). СОП составила 8 баллов, что вместе с наличием у больной нефротически-гипертонического клинического типа и мезангиокапиллярного морфологического типа ХГН позволило прогнозировать развитие ХПН в ближайшие 2 года.

Пациентка лечилась в отделении нефрологии с использованием традиционных схем патогенетической терапии, затем в связи ближайшим прогнозом развития ХПН была поставлена на диспансерный учет к врачу отделения гемодиализа. В динамике ежемесячно исследовали уровень креатинина крови и клубочковой фильтрации. Через 22 месяца лечения уровень креатинина крови достиг 0,8 ммоль/л, уровень мочевины крови 37 ммоль/л, клубочковая фильтрация составила 5 мл/мин, что позволило констатировать развитие у пациентки терминальной стадии ХПН. Больной планово была сформирована артериовенозная фистула и начато лечение программным гемодиализом. Таким образом, прогноз развития у этой больной ХПН в ближайший двухлетний период оправдался.

Пример 2. Больной Л., 51 год, поступил в отделение нефрологии с жалобами на отеки на ногах, одышку при ходьбе. Суточный диурез 900 мл.

Исходный уровень креатинина и мочевины крови был в пределах нормы (соответственно 0,09 и 8,5 ммоль/л), максимальный удельный вес в пробе по Зимницкому составил 1022, клубочковая фильтрация 105 мл/мин. Уровни суточной протеинурии - 5,2 грамма, холестерина плазмы - 9,7 ммоль/л, общего белка плазмы - 54 г/л, количество альбуминов 35%. Эти данные свидетельствовали о наличии у больного нефротического синдрома. Повышенный уровень артериального давления в сочетании с нефротическим синдромом явились основанием для постановки клинического диагноза: хронический гломерулонефрит нефротически-гипертонического типа с сохраненной функцией почек. Больному была выполнена диагностическая нефробиопсия. При анализе нефробиоптата выявлен мезангиокапиллярный тип гломерулонефрита и наличие ТИК.

Биоптат исследовали с помощью световой микроскопии. Воспалительная инфильтрация была оценена в 2 балла, интерстициальный фиброз - в 2 балла, атрофия канальцев - в 2 балла, выраженность патологических изменений в сосудах оценили в 1 балл. СОП составила 7 баллов, что свидетельствовало о неблагоприятном ближайшем прогнозе развития ХПН.

Пациент лечился в отделении нефрологии с использованием традиционных схем патогенетической терапии, а затем был поставлен на диспансерный учет к врачу отделения гемодиализа. В динамике ежемесячно исследовали уровень креатинина крови и клубочковой фильтрации. Через 18 месяцев лечения уровень креатинина крови достиг 0,7 ммоль/литр, уровень мочевины крови 35 ммоль/л, клубочковая фильтрация составила 8 мл/мин, что позволило констатировать развитие у пациента терминальной стадии ХПН. Больному планово была сформирована артериовенозная фистула и начато лечение программным гемодиализом.

Пример 3. Больная М., 48 лет поступила в отделение нефрологии с жалобами на отеки на лице, стопах и голенях. Суточный диурез 1000 мл. Исходный уровень креатинина и мочевины крови был в пределах нормы (соответственно 0,06 и 7,5 ммоль/л), максимальный удельный вес в пробе по Зимницкому составил 1020, клубочковая фильтрация 97 мл/мин, что свидетельствовало об отсутствии проявлений ХПН на момент поступления больной. Уровень суточной протеинурии составлял 5,8 грамма, уровень холестерина плазмы 11,3 ммоль/л, уровень общего белка плазмы 54 г/л, количество альбуминов 36%. Эти данные позволили констатировать у больной наличие нефротического синдрома. Повышенный уровень артериального давления в сочетании с нефротическим синдромом явились основанием для постановки клинического диагноза: хронический гломерулонефрит нефротически-гипертонического типа с сохраненной функцией почек. Больной была выполнена диагностическая нефробиопсия и уточнен морфологический тип гломерулонефрита - мезангиокапиллярный, выявлено наличие ТИК. Произведено изучение нефробиоптата и расчет СОП. Воспалительная инфильтрация интерстициальной ткани почки была оценена в 2 балла, интерстициальный фиброз - в 1 балл, атрофия канальцев - в 1 балл, патологические изменения в сосудах оценили в 1 балл. СОП равна 5 баллам, ближайший прогноз - благоприятный.

Пациентка лечилась в отделении нефрологии с использованием традиционных схем патогенетической терапии, через 3 месяца наблюдалось улучшение состояния больной: исчезли отеки, снизился уровень протеинурии, холестеринемии, повысился уровень общего белка и альбумина крови (наблюдалась ремиссия нефротического синдрома). Больная ежемесячно наблюдалась у нефролога, в динамике исследовали уровень креатинина и мочевины крови. В течение всего периода наблюдения функция почек находилась в пределах нормы (через 2 года наблюдения уровень креатинина крови составил 0,07 ммоль/л, мочевины - 5,5 ммоль/л), что соответствовало благоприятному прогнозу течения заболевания, определенному с помощью заявленного способа.

Пример 4. Больной Ш., 31 год поступил в отделение нефрологии с жалобами на отеки на лице, передней брюшной стенке, стопах и голенях. Артериальное давление 180/100 мм рт.ст. Суточный диурез 1200 мл. Исходный уровень креатинина и мочевины крови был в пределах нормы (соответственно 0,09 и 8,0 ммоль/л), максимальный удельный вес в пробе по Зимницкому составил 1026, клубочковая фильтрация 110 мл/мин, что свидетельствовало об отсутствии явлений ХПН на момент поступления больного. Уровень суточной протеинурии составлял 6,3 грамма, уровень холестерина плазмы 8,9 ммоль/л, уровень общего белка плазмы 55 г/л, количество альбуминов 39%. Эти данные позволили констатировать у больного наличие нефротического синдрома. Повышенный уровень артериального давления в сочетании с нефротическим синдромом явились основанием для постановки клинического диагноза: хронический гломерулонефрит нефротически-гипертонического типа с сохраненной функцией почек. Больному была выполнена диагностическая нефробиопсия и уточнен морфологический тип гломерулонефрита - мезангиокапиллярный, выявлено наличие ТИК.

Произведено изучение нефробиоптата и расчет СОП. Воспалительная инфильтрация интерстициальной ткани была оценена в 1 балл, фиброз - 0, атрофия канальцев - 1, выраженность патологических изменений в сосудах - 1 балл. СОП составила 3 балла, что свидетельствовало о благоприятном ближайшем прогнозе развития заболевания.

Пациент лечился в отделении нефрологии с использованием традиционных схем патогенетической терапии, через 2 месяца наблюдалась ремиссия нефротического синдрома, снижение артериального давления до 140/90 мм рт.ст. В течение 2-х лет больной ежемесячно наблюдался у нефролога, в динамике исследовали уровень креатинина и мочевины крови. На протяжении всего периода наблюдения функция почек сохранялась нормальной (уровень креатинина крови через 2 года наблюдения составил 0,08 ммоль/л, мочевины - 7,7 ммоль). Как свидетельствуют приведенные данные, функциональное состояние почек на протяжении всего периода наблюдения находилось в норме, что соответствовало благоприятному прогнозу течения заболевания, определенному с помощью заявленного способа.

Таким образом, предлагаемый способ прогнозирования развития ХПН у больных ХГН позволяет с высокой точностью выявлять больных с риском развития ХПН в ближайшее время. Способ прост, не требует проведения дорогостоящих исследований, доступен для широкого применения в клинической практике и позволяет наиболее достоверно планировать количество больных, которые нуждаются в лечении программным гемодиализом.

Способ прогнозирования развития хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите (ХГН) по наличию у больного нефротически-гипертонического клинического типа, мезангиокапиллярного морфологического типа ХГН и тубулоинтерстициального компонента (ТИК) повреждения почечной ткани, отличающийся тем, что в почечной ткани дополнительно исследуют составляющие ТИК - интерстициальный фиброз, инфильтрацию, атрофию канальцев и артериальный интимальный фиброз, оценивают их в баллах от 0 до 3, полученные оценки суммируют и при величине суммарной оценки >5 баллов прогнозируют развитие ХПН в ближайшие 2 года.