Стабильные пероральные суспензии недигидратного азитромицина

Изобретение относится к пероральной суспензии, содержащей: недигидратный азитромицин и. эксципиент, стабилизирующий превращение азитромицина, и водный носитель. Предложен также способ уменьшения превращения формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии путем смешивания количества эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение, с объемом водного носителя и недигидратным азитромицином с образованием указанной суспензии, где указанное количество эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение, уменьшает поверхностное натяжение объема воды, равного указанному объему водного носителя, до величины менее 50 дин/см (5-10^-2 Н/м). Кроме того, предложен способ уменьшения превращения формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии, где указанная пероральная суспензия не содержит усилитель превращения, путем смешивания агента, увеличивающего вязкость, с водным носителем и недигидратным азитромицином с образованием указанной пероральной суспензии, имеющей вязкость приблизительно 3 сП (3 мПа·с) или более. Предложен способ уменьшения превращения формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии, где указанная пероральная суспензия содержит усилитель превращения, путем уменьшения вязкости пероральной суспензии при комнатной температуре до приблизительно 1 сП (1 мПа·с) или менее. Предложен способ лечения бактериальных или протозойных инфекций у пациента путем введения пероральной суспензии пациенту, нуждающемуся в этом. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 14 табл.

 

Азитромицин, который также называют 9-дезоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицином А, существует в дигидратной форме, а также в многочисленных недигидратных формах.

Азитромицин вводят для лечения различных инфекций, в частности инфекций мочевых путей, бронхиального тракта, легких, пазух и среднего уха.

При лечении педиатрических пациентов азитромицин вводят в лекарственной форме, представляющей собой пероральную суспензию, которую вводят посредством курса лечения с использованием однократных или многократных доз. Лекарственная форма в виде пероральной суспензии является предпочтительной для педиатрического терапевтического применения, поскольку она обеспечивает наилучший контроль вводимого количества азитромицина и поскольку многие педиатрические пациенты не могут проглатывать другие пероральные лекарственные формы. Тем не менее, поскольку азитромицины обладают чрезвычайно горьким вкусом, для обеспечения соблюдения больным режима и схемы лечения и уменьшения рвоты после проглатывания требуется подходящий ароматизатор. К настоящему времени пероральные суспензии азитромицина включают дигидрат азитромицина и комбинацию бананового, вишневого и ванильного ароматизаторов, которые используются для маскировки горького вкуса азитромицина.

В настоящее время рассматривают применение пероральных суспензий недигидратного азитромицина. Недигидратный азитромицин также обладает чрезвычайно горьким вкусом. Из-за этого горького вкуса этим пероральным суспензиям недигидратного азитромицина также потребуются подходящие ароматизаторы или подсластители для маскировки горького вкуса и обеспечения соблюдения больным режима и схемы лечения. К сожалению, недигидратные формы азитромицина, когда они находятся во многих ароматизированных пероральных суспензиях, являются нестабильными и часто быстро превращаются в другие формы азитромицина. Никакого превращения не происходит с дигидратом азитромицина в ароматизированных пероральных суспензиях.

Превращение одной формы азитромицина в другую является нежелательным, поскольку последующие формы азитромицина могут оказаться биологически неэквивалентными исходной форме азитромицина. Это возможное изменение биоэквивалентности в результате превращения формы азитромицина может привести в результате к введению пациенту недостаточной дозы или слишком большой дозы азитромицина, что особенно важно для педиатрических пациентов, которым требуются более строгие режимы дозирования.

В WO 03/032922 раскрыта пероральная суспензия, содержащая недигидратный азитромицин, антиоксидант и водный носитель, которая обеспечивает уменьшение разложения азитромицина. Однако данная суспензия не предотвращает превращение присутствующей формы азитромицина в другие его формы.

Таким образом, поскольку превращение формы является нежелательным свойством фармацевтического препарата, необходимы средства стабилизации недигидратного азитромицина в пероральной суспензии для уменьшения скорости превращения формы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к порошку для пероральной суспензии, который содержит недигидратный азитромицин и эксципиент, стабилизирующий превращение азитромицина.

Это изобретение также относится к лекарственной форме в виде пероральной суспензии, которая содержит недигидратный азитромицин, эксципиент, стабилизирующий превращение азитромицина, и водный носитель.

Это изобретение также относится к способу уменьшения превращения формы недигидратного азитромицина путем включения в пероральную суспензию эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение. Кроме того, это изобретение относится к способу уменьшения превращения недигидратного азитромицина в пероральной суспензии, не содержащей усилитель превращения, путем увеличения вязкости пероральной суспензии, а в пероральной суспензии, содержащей усилитель превращения, путем уменьшения вязкости пероральной суспензии до приблизительно 1 сП (1 мПа·с) или менее.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Множество форм недигидратного азитромицина при помещении в суспензию в водном носителе превращается в различные формы азитромицина. Используемое здесь "превращение формы" определяют как превращение первой формы недигидратного азитромицина в одну или более чем одну другую недигидратную форму азитромицина и/или дигидрат азитромицина. Например, как показано в следующем Примере 1, недигидратная форма G азитромицина как таковая претерпевала значительное превращение при суспендировании в деионизированной воде.

Кроме того, как показано в Примерах 1, 2 и 3, скорость превращения множества недигидратных форм азитромицина значительно увеличивается, если суспензия содержит также усилитель превращения, такой как ароматизатор или компонент ароматизатора.

Настоящее изобретение относится к пероральным суспензиям недигидратного азитромицина, где скорость превращения формы недигидратного азитромицина была значительно уменьшена путем добавления по меньшей мере одного эксципиента, стабилизирующего превращение. Пероральные суспензии по настоящему изобретению создают с использованием порошков для пероральной суспензии по настоящему изобретению и подходящих водных носителей.

В этой пероральной суспензии недигидратный азитромицин может быть (а) полностью суспендирован в носителе или (б) частично суспендирован в носителе, а частично в растворе носителя. Пероральная суспензия по настоящему изобретению дополнительно включает водные носители, содержащие азитромицин, который суспендирован в этом носителе, или где азитромицин временно суспендирован в носителе после встряхивания, перемешивания или смешивания.

В настоящем изобретении пероральная суспензия представляет собой лекарственную форму недигидратного азитромицина для перорального введения в виде однократной или многократной дозы, которую готовят путем смешивания порошка для пероральной суспензии по настоящему изобретению с подходящим водным носителем. Порошок для пероральной суспензии (далее "ППС") по настоящему изобретению содержит недигидратный азитромицин и эксципиент, стабилизирующий превращение.

Используемый здесь "недигидратный азитромицин" обозначает все аморфные и кристаллические формы азитромицина, включающие все полиморфные формы, изоморфные формы, клатраты, соли, сольваты и гидраты азитромицина, отличающиеся от формы А, представляющей собой дигидратную форму азитромицина (дигидрат азитромицина).

Используемый в настоящем изобретении недигидратный азитромицин может находиться в форме порошка или гранул азитромицина или агломерированных частиц азитромицина, которые были предварительно получены из порошка недигидратного азитромицина и, возможно, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.

Недигидратный азитромицин включает в себя гигроскопический гидрат азитромицина, как раскрыто в патенте США №4474768, который обозначен в данном описании как "форма В".

Предпочтительно недигидратный азитромицин находится в одной из нескольких альтернативных кристаллических форм, включая формы D, E, F, G, Н, J, M, N, О, Р, Q и R, которые описаны в заявке на патент США, серийный №(USSN) 10/152106, поданной 21 мая 2002 г., под названием "Crystal Forms of Azithromycin", или смеси двух или более чем двух из указанных кристаллических форм.

Более предпочтительно недигидратный азитромицин представляет собой этанольный сольват азитромицина или изопропаноловый сольват азитромицина. Примеры такого этанольного и изопропанолового сольватов азитромицина раскрыты Singer с соавт. в патенте США №6365574 под названием "Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof", Karimian с соавт. в патенте США №6245903 под названием "Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate and methods for the manufacture thereof", или в USSN 10/152106.

Сущность US 6365574, US 6245903 и USSN 10/152106 включена здесь во всей их полноте путем ссылки.

Как Семейство I, так и Семейство II изоморфных форм представляют собой гидраты и/или сольваты азитромицина. Молекулы растворителя в полостях имеют тенденцию обмениваться между растворителем и водой в специфических условиях. Таким образом, содержание растворителя в воде в изоморфных формах может варьировать в некоторой степени. Формы В, F, G, Н, J, M, N, О и Р относятся к Семейству I азитромицина и к моноклинной пространственной группе P2₁ с размерами ячейки а=16,3±0,3 Å, b=16,2±0,3 Å, с=18,40±0,3 Å и бета = 109±2°.

Форма F азитромицина представляет собой этанольный сольват азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂О₁₂·Н₂О·0,5С₂Н₅ОН в монокристаллической структуре, в частности представляет собой полуэтанольный сольват моногидрата азитромицина. Форма F, кроме того, характеризуется тем, что содержит 2-5% воды и 1-4% этанола по массе в порошковых образцах. Монокристалл формы F кристаллизуется в моноклинную пространственную группу P2₁ с асимметрической ячейкой, содержащей две молекулы азитромицина, две молекулы воды и одну молекулу этанола, в виде моногидрата/полуэтанолята. Она изоморфна всем кристаллическим формам азитромицина Семейства I. Теоретическое содержание воды и этанола составляет соответственно 2,3 и 2,9%.

Форма G азитромицина представляет собой полуторный гидрат азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂О₁₂·1,5Н₂О в монокристаллической структуре. Кроме того, форма G характеризуется тем, что содержит в порошковых образцах 2,5-6% воды и менее 1% органического(их) растворителя(ей) по массе. Монокристаллическая структура формы G состоит из двух молекул азитромицина и трех молекул воды на асимметрическую ячейку. Это соответствует полуторному гидрату с теоретическим содержанием воды 3,6%. Содержание воды в порошковых образцах формы G находится в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 6%. Общий остаточный органический растворитель составляет менее 1% от соответствующего растворителя, используемого для кристаллизации.

Форма Н азитромицина представляет собой полу-1,2-пропандиоловый сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂О₁₂·Н₂О·0,5С₃Н₈О₂. Форма Н представляет собой моногидрат/полупропиленгликолевый сольват свободного основания азитромицина.

Форма J азитромицина представляет собой полу-н-пропаноловый сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С₃Н₇ОН в монокристаллической структуре. Кроме того, форма J характеризуется тем, что содержит в порошковых образцах 2-5% воды и 1-5% н-пропанола по массе. Рассчитанное содержание растворителя составляет приблизительно 3,8% н-пропанола и приблизительно 2,3% воды.

Форма М азитромицина представляет собой изопропаноловый сольват азитромицина формулы С₃₈Н₇₂N₂О₁₂·Н₂О·0,5С₃Н₇ОН, в частности полуизопропаноловый сольват моногидрата азитромицина. Форма М, кроме того, характеризуется тем, что содержит в порошковых образцах 2-5% воды и 1-4% 2-пропанола по массе. Монокристаллическая структура формы М может представлять собой моногидрат/полуизопропанолят.

Форма N азитромицина представляет собой смесь изоморфных форм Семейства I. Эта смесь может содержать различные количества изоморфных форм F, G, H, J, M и других и различные количества воды и органических растворителей, таких как этанол, изопропанол, н-пропанол, пропиленгликоль, ацетон, ацетонитрил, бутанол, пентанол и т.д. Массовое процентное содержание воды может варьировать в диапазоне 1-5,3%, и общее массовое процентное содержание органических растворителей может составлять 2-5%, где каждый растворитель составляет от 0,5 до 4%.

Форма О азитромицина в соответствии со структурными данными по монокристаллу представляет собой полу-н-бутаноловый сольват полугидрата свободного основания азитромицина, имеющий формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·0,5H₂O·0,5C₄H₉OH.

Форма Р азитромицина представляет собой полу-н-пентаноловый сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂О₁₂·Н₂О·0,5С5Н₁₂О.

Форма Q азитромицина представляет собой полутетрагидрофурановый моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С₄H₈О. Он содержит приблизительно 4% воды и приблизительно 4,5% тетрагидрофурана (ТГФ).

Формы D, Е и R относятся к Семейству II азитромицина, а также к орторомбической пространственной группе P2₁ 2₁2₁, имеющей размер ячейки а=8,90±4 Å, b=12,30±5 Å и с=45,80±5 Å. Форма Q отличается от Семейств I и II.

Форма D азитромицина представляет собой моноциклогексановый сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂O₁₂·Н₂O·С₆Н₁₂ в своей монокристаллической структуре. Кроме того, форма D характеризуется тем, что содержит в порошковых образцах 2-6% воды и 3-12% циклогексана по массе. В соответствии с данными по монокристаллу рассчитанное содержание воды и циклогексана в форме D составляет соответственно 2,1% и 9,9%.

Форма Е азитромицина представляет собой монотетрагидрофурановый (ТГФ) сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂O₁₂·Н₂O·С₄Н₈O. Форма Е представляет собой моногидрат и моно-ТГФ сольват, как определено анализом монокристалла.

Форма R азитромицина представляет собой монометил-трет-бутиловый эфирный сольват моногидрата азитромицина, имеющий формулу С₃₈Н₇₂N₂O₁₂·Н₂O·С₅Н₁₂O. Форма R имеет теоретическое содержание воды 2,1 мас.% и теоретическое содержание метил-трет-бутилового эфира 10,3 мас.%.

Используемый здесь термин "азитромицин как таковой" обозначает частицы азитромицина без добавления эксципиентов. В настоящем изобретении азитромицин как таковой может быть измельченным или неизмельченным.

Усилитель превращения по настоящему изобретению представляет собой вещество, которое при включении в суспензию, содержащую недигидратный азитромицин и воду, увеличивает скорость превращения недигидратной формы азитромицина в суспензии в другие формы азитромицина. Типичные усилители превращения включают в себя ароматизаторы или их компоненты, такие как летучие органические компоненты ароматизатора (например 3-метил-бутилацетат или изоамилизовалериат), и агенты, увеличивающие вязкость, в комбинации с одним или более чем одним усилителем превращения, таким как ароматизаторы, которые независимо стимулируют превращение.

Эксципиент, стабилизирующий превращение, по настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемый эксципиент, который при включении в суспензию недигидратного азитромицина существенно уменьшает скорость превращения недигидратной формы азитромицина в суспензии в другие формы азитромицина.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" означает, что объект, как правило, является безопасным, нетоксичным, не является нежелательным ни биологически, ни каким-либо иным образом и включает объекты, которые приемлемы для фармацевтического применения человеком, а также для ветеринарного применения. В настоящем изобретении эксципиенты и водный носитель являются фармацевтически приемлемыми.

Водный носитель по настоящему изобретению включает неароматизированную воду, ароматизированную воду или природный или искусственный фруктовый или каким-либо иным образом ароматизированный раствор, такой как напиток.

В одном воплощении настоящего изобретения пероральная суспензия и ППС по настоящему изобретению, из которого она приготовлена, не включают усилитель превращения, такой как ароматизатор. Таким образом, ни ППС, ни водный носитель не ароматизированы. В этом воплощении подходящий эксципиент, стабилизирующий превращение, представляет собой агент, увеличивающий вязкость. Предпочтительно количество увеличивающего вязкость агента, содержащегося в ППС, достаточно для увеличения вязкости пероральной суспензии до приблизительно 3 сП (3 мПа·с) или более. Более предпочтительно вязкость пероральной суспензии составляет приблизительно 40 сП (40 мПа·с) или более. Подходящие агенты, увеличивающие вязкость, включают фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые химически инертны в отношении недигидратного азитромицина и которые увеличивают вязкость пероральной суспензии. Такие агенты, увеличивающие вязкость, включают, например, сахара, такие как сахароза, глюкоза, мальтоза, декстроза и фруктоза, водородосодержащие спирты, такие как сорбит, маннит, ксилит и мальтит, и полимеры, такие как полидекстроза, ксантановая смола, гуаровая смола, альгинат натрия, каррагенан, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (ПВП), мальтодекстрин, карбомер, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полиэтиленоксид, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ).

В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы горький вкус азитромицина в пероральной суспензии был замаскирован путем включения ароматизатора или комбинации ароматизаторов. Ароматизаторы, включенные в композицию, могут быть выбраны из синтетических ароматических масел и ароматических отдушек и/или природных масел, экстрактов растений, листьев, цветов, фруктов и т.д. и их комбинаций. Они могут включать коричное масло, масло грушанки, масло перечной мяты, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, тимьяновое масло, кедровое масло, масло мускатного ореха, масло мускатного шалфея, масло горького миндаля и масло кассии. Также в качестве ароматизаторов полезны ваниль, цитрусовое масло, включая лимон, апельсин, виноград, лайм и грейпфрут, и фруктовые эфирные масла, включая яблоко, банан, грушу, персик, землянику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.д. Количество ароматизатора может зависеть от множества факторов, включая желаемый органолептический эффект. Как правило, ароматизатор присутствует в количестве от 0,002 до приблизительно 3,0 процентов по массе от объема разведенной суспензии.

Предпочтительными ароматизаторами являются ароматизаторы, которые обеспечивают постоянный вкус в течение приблизительно 5 суток при повышенном рН препарата после его разведения. Более предпочтительно ароматизатор выбран из группы, состоящей из ванили, винограда, вишни, банана и их смесей. Еще более предпочтительный ароматизатор включает комбинацию вишни и банана. Указанный предпочтительный ароматизатор дополнительно может включать ванильный крем. Такие ароматизаторы коммерчески доступны от Bush Boake Alien, Inc., Chicago, IL.

В настоящем изобретении ароматизаторы не включают подслащивание сахаром или искусственным подсластителем.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения пероральная суспензия, содержащая усилитель превращения, такой как ароматизатор и ППС по настоящему изобретению, из которого ее готовят, включает по меньшей мере один эксципиент, уменьшающий поверхностное натяжение. Подходящие эксципиенты, уменьшающие поверхностное натяжение, включают, например, анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, поверхностно-активные полимеры и их комбинации. Предпочтительные эксципиенты, уменьшающие поверхностное натяжение, представляют собой эсципиенты, которые уменьшают поверхностное натяжение воды более чем на приблизительно 20 дин/см (2·10^-2 Н/м). Поскольку поверхностное натяжение воды составляет приблизительно 70 дин/см (7·10^-2 Н/м), предпочтительные эксципиенты, уменьшающие поверхностное натяжение воды, уменьшают поверхностное натяжение воды до ниже приблизительно 50 дин/см (5·10^-2 Н/м). Более предпочтительные эксципиенты, уменьшающие поверхностное натяжение воды, уменьшают поверхностное натяжение воды до ниже приблизительно 40 дин/см (4·10^-2 Н/м).

Примерами предпочтительных анионных поверхностно-активных веществ являются лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия и соли желчных кислот, такие как тауродезоксихолат натрия. Другие анионные поверхностно-активные вещества описаны в "Surfactants and Interfacial Phenomena" M.J.Rosen, John Wiley and Sons, N.Y., 1978.

Примерами предпочтительных неионных поверхностно-активных веществ являются полисорбаты, такие как полиоксиэтилен сорбитан моностеарат (Tween 60) и полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (Tween 80), и нонилфеноксиполиоксиэтилены (NPPOE) со средним количеством полиоксиэтиленовых повторов 9, 10,5, 20, 30, 50 и 100. NPPOE-9, -10,5, -20, -30, -50 и -100 продаются под товарными знаками соответственно Igepal^® CO-630, -710,-850,-880,-970 и -990.

Также предпочтительными являются полиоксиэтиленовые эфиры (например, серии Brij^®), в которых длина алкильной цепи и количество полиоксиэтиленовых повторов могут варьировать. Примеры представляют собой С12/РОЕ9, С16/РОЕ9, С18/РОЕ9, С12/РОЕ25 и тому подобное. Также предпочтительными являются неионные поверхностно-активные вещества серий Tritone, например, конденсат октилфенолэтиленоксида (Triton^® Х-100). Специалисту в данной области понятно, что существует множество типов неионных поверхностно-активных веществ, как обсуждается, например, в "Nonionic Surfactants" M.Schick, ed., Marcel Dekker, N.Y., 1967, и в "Surfactants and Interfacial Phenomena" M. J. Rosen, John Wiley and Sons, N.Y., 1978.

Хорошо известно, что добавление анионного или неионного поверхностно-активного вещества к воде приводит к относительно линейному уменьшению поверхностного натяжения по мере того, как увеличивается концентрация поверхностно-активного вещества, до тех пор пока не будет достигнута критическая мицеллярная концентрация (КМЦ) поверхностно-активных веществ. Выше КМЦ при добавлении дополнительного количества поверхностно-активного вещества происходит минимальное дальнейшее уменьшение поверхностного натяжения или оно вообще отсутствует. В настоящем изобретении к ППС должно быть добавлено такое количество твердого поверхностно-активного вещества, которое является достаточным для уменьшения поверхностного натяжения того количества воды или другого водного носителя, которое будет смешано с ППС для приготовления терапевтической суспензии, которую будет принимать пациент. Например, если ППС предназначен для 5-дневной терапии и содержит 1 г азитромицина (200 мг на суточную дозу) и если суточная доза должна быть разведена в 2 мл воды, то ППС должен быть разведен в 10 мл воды, и в ППС должно быть включено предпочтительное количество неионного поверхностно-активного вещества, которое будет снижать поверхностное натяжение 10 мл воды приблизительно на 20 дин/см (2·10^-2 Н/м) или более.

Предпочтительные количества анионных или неионных поверхностно-активных веществ в препаратах ППС представляют собой такие количества, которые будут уменьшать поверхностное натяжение жидкости для разведения в объеме, используемом для разведения до величины ниже приблизительно 50 дин/см (5·10^-2 Н/м), предпочтительно ниже приблизительно 40 дин/см (4·10^-2 Н/м). Например 1% мас./об. (1 г/100 мл) раствор поверхностно-активных веществ NPPOE, приведенных выше, уменьшает поверхностное натяжение воды до величины менее 50 дин/см (5·10^-2 Н/м), так же как и 1% мас./об. раствор Tween 80, тауродезоксихолата натрия или лаурилсульфата натрия. Более низкие концентрации также могут быть эффективны. Например, 0,01% раствор также удовлетворяет этому предпочтительному критерию для NPPOE с NPPOE-9 по NPPOE-30. 0,2% мас./об. раствор лаурилсульфата натрия также удовлетворяет этому предпочтительному критерию. Для того чтобы минимизировать какую-либо токсичность, ассоциированную с поверхностно-активным веществом, предпочтительно, чтобы количество используемого поверхностно-активного вещества было минимальным количеством, необходимым для снижения поверхностного натяжения жидкости для разведения в объеме, используемом для разведения, до величины ниже приблизительно 50 дин/см (5·10^-2 Н/м), предпочтительно ниже приблизительно 40 дин/см (4·10^-2 Н/м). Специалисту в данной области понятно, что определение минимального количества поверхностно-активного вещества, которое должно быть использовано, может быть осуществлено следующим образом. Измеряют поверхностное натяжение воды, используя один из множества общепринятых способов (например, чашечный способ Вильгельма (Wilhelmy plate method), пузырьковую поверхностную тензиометрию) в присутствии увеличивающихся количеств растворенного поверхностно-активного вещества при комнатной температуре, т.е. приблизительно при 25 градусах Цельсия. Наименьшая концентрация поверхностно-активного вещества, при которой поверхностное натяжение составляет менее 50 дин/см (5·10^-2 Н/м), представляет собой минимальную предпочтительную концентрацию. Количество поверхностно-активного вещества, достаточное для достижения этой концентрации в разведенном ППС, добавляют в порошковый препарат ППС.

Примеры поверхностно-активных полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат, гидроксипропилцеллюлозу и сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (например Pluronic^®). Предпочтительные количества поверхностно-активных полимеров могут быть определены с использованием способов поверхностной тензиометрии, описанных выше для поверхностно-активных веществ.

Таким образом, как описано выше, ППС по настоящему изобретению содержит недигидратный азитромицин и эксципиент, стабилизирующий превращение азитромицина. Предпочтительно ППС дополнительно содержит по меньшей мере один ароматизатор.

Также предпочтительно, чтобы ППС содержал форму недигидратного азитромицина, выбранную из форм В, D, Е, F, G, Н, М, N, О, Р, Q, R или их смесей.

Более предпочтительно, в ППС по настоящему изобретению недигидратный азитромицин представляет собой этанольный сольват азитромицина или изопропаноловый сольват азитромицина.

Поскольку было обнаружено, что н-пропаноловый сольват недигидратного азитромицина, такой как форма J азитромицина, наиболее устойчив к превращению в ароматизированной суспензии, наименее вероятно, что потребуется эксципиент, стабилизирующий превращение. Таким образом, в альтернативном воплощении настоящего изобретения ППС по настоящему изобретению содержит н-пропаноловый сольват азитромицина, предпочтительно форму J азитромицина, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Кроме того, альтернативная пероральная суспензия по настоящему изобретению содержит н-пропаноловый сольват азитромицина, предпочтительно форму J азитромицина, и водный носитель.

Все пероральные суспензии по настоящему изобретению и ППС, из которого они разведены, могут, возможно, содержать не увеличивающий вязкость подсластитель. Подходящие не увеличивающие вязкость подсластители включают, например, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, тауматин и монелин.

Другие эксципиенты и красители также могут быть добавлены к ППС по настоящему изобретению.

Суспензии азитромицина по изобретению могут содержать в дополнение к азитромицину один или более чем один загуститель в общем количестве от 0,1 до 85% мас./об. в разведенной суспензии.

Загуститель может представлять собой агент, увеличивающий вязкость.

Эти загустители включают, например, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, мальтит и полидекстрозу.

Другие подходящие загустители, которые действуют в качестве суспендирующих агентов, включают, например, гидроколлоидные смолы и глины, известные для такой цели, примеры которых включают ксантановую смолу, гуаровую смолу, смолу плодов рожкового дерева, трагакантовую камедь, аравийскую камедь, бентонит, алюмосиликат магния и тому подобное.

Альтернативно суспензия азитромицина может содержать один или более чем один суспендирующий агент, такой как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпиоролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбомер, микрокристаллическая целлюлоза с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и тому подобное. Эти суспендирующие агенты также могут быть использованы в количестве от 0,3 до 10% мас./об. в разведенной суспензии.

Препараты ППС также могут включать циклические олигосахариды, такие как циклодекстрины и их производные, например α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-цмкпопекстрмн, гидроксипропил, гидроксиэтил и сульфобутилэфирные производные циклодекстрина.

В разведенной суспензии также могут быть использованы диспергирующие агенты в количестве от 0,05 до 2% мас./об. Диспергирующие агенты включают коллоидный диоксид кремния, доступный от Cabot Corporation, Boston, Mass. под товарным знаком Cab-О-Sil^® и от Degussa AG, Dusseldorf, Germany под товарным знаком Aerosil^®.

Также могут быть использованы консерванты в количестве от 0,01 до 1% мас./об. в разведенной суспензии. Подходящие консерванты хорошо известны, например бензоат натрия, метилпарабен, пропилпарабен и тому подобное.

Красители включают, но не ограничиваются ими, диоксид титана и/или красители, пригодные в пищу, такие как красители, известные как красители F. D. & С, алюминиевые красители и природные красители, такие как экстракт кожицы винограда, красный свекольный порошок, бета-каротин, аннато, кармин, куркума, красный перец и тому подобное. Краситель представляет собой необязательный ингредиент в композициях по настоящему изобретению, но когда его используют, он представлен в количестве до приблизительно 2 процентов мас./об. в разведенной суспензии.

ППС также может содержать общепринятые необязательные ингредиенты, такие как (1) увлажнители, например сорбитан монолаурат и полисорбат 80; (2) пеногасители, и (3) подсластители, такие как глюкоза, сахароза, фруктоза, мальтоза, глицерин, сорбит, ксилит и маннит.

Также могут быть использованы искусственные подсластители. Они включают аспартам, сахарин натрия, сахарин кальция, ацесульфам калия, тауматин и монелин. Искусственные подсластители могут быть использованы в количестве от 0,01 до 1% мас./об. в разведенной суспензии.

Лекарственные формы азитромицина по настоящему изобретению представляют собой порошки для пероральной суспензии и сами пероральные суспензии. Как правило, порошок представляет собой неспекающийся свободнотекучий порошок, который продается непосредственно аптекам или другим розничным магазинам и затем помещается в фактическую суспензию фармацевтом. Таким образом, пероральная суспензия представляет собой фактическую лекарственную форму, проглатываемую пациентами. Типичный срок хранения для разведенной суспензии составляет приблизительно от 1 до 14 суток.

Для приготовления порошка для пероральной суспензии различные компоненты могут быть взвешены, измельчены и объединены.

Не обязательно, чтобы компоненты ППС смешивались вместе перед разведением носителем. Таким образом, ППС может представлять собой гетерогенную или по существу гомогенную смесь его компонентов.

Предпочтительно ППС, как правило, содержит гомогенную смесь его компонентов. Это особенно важно при заполнении отдельных флаконов или другой упаковки, такой как мешочек для лекарственных форм саше, партией суспензии.

Компоненты ППС могут быть объединены путем измельчения, смешивания, перемешивания, встряхивания, переворачивания, вращения или любыми другими способами объединения компонентов ППС. Если компоненты ППС смешивают, то предпочтительно, чтобы азитромицин и эксципиенты объединяли в условиях низкой силы сдвига в подходящем аппарате, таком как V-миксер, переносной миксер, барабанный смеситель двухконусной конфигурации или любой другой аппарат, способный функционировать в предпочтительных условиях с низкой силой сдвига. Предпочтительно смешивают азитромицин и ароматизаторы, а другие ингредиенты смешивают отдельно. Наконец, эти две смеси перемешивают и разбивают агломераты.

Не следует считать, что изобретение ограничено этими конкретными условиями объединения компонентов, и понятно, основываясь на этом описании, что благоприятные свойства могут быть достигнуты с использованием других условий, при условии, что компоненты сохраняют свои основные свойства и значительная гомогенность компонентов ППС достигается иным образом без какой-либо существенной сегрегации.

Предпочтительные пероральные суспензии представляют собой суспензии, которые легче ресуспендировать после разведения водными средами и которые не спекаются при хранении после разведения. Предпочтительные суспензии содержат сахарозу NF, когда ее используют, и безводные эксципиенты, когда последние доступны, для облегчения суспендирования при разведении.

В настоящем изобретении превращение формы недигидратного азитромицина, содержащегося в пероральной суспензии, уменьшают путем включения в пероральную суспензию эксципиента, стабилизирующего превращение.

Предпочтительно эксципиент, стабилизирующий превращение, представляет собой эксципиент, уменьшающий поверхностное натяжение. Как правило, эксципиент, уменьшающий поверхностное натяжение, представляет собой анионное поверхностно-активное вещество, неионное поверхностно-активное вещество или поверхностно-активный полимер.

Более предпочтительно количество эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение, смешанное с объемом водного носителя для уменьшения, таким образом, превращения формы, представляет собой такое количество эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение, которое может уменьшать поверхностное натяжение объема воды, равного указанному объему водного носителя, до величины менее 50 дин/см (5·10^-2 Н/м). Еще более предпочтительно, используемое количество эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение, будет уменьшать поверхностное натяжение равного объема воды до величины менее 40 дин/см (4·10^-2 Н/м).

В еще одном воплощении настоящего изобретения, в котором пероральная суспензия не содержит усилитель превращения, такой как ароматизатор, превращение формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии уменьшают путем включения в пероральную суспензию агента, увеличивающего вязкость. Предпочтительно количество агента, увеличивающего вязкость, используемого в пероральной суспензии, достаточно для увеличения вязкости пероральной суспензии до приблизительно 3 сП (3 мПа·с) или более. Более предпочтительно вязкость пероральной суспензии увеличивают до приблизительно 40 сП (40 мПа·с) или более.

В еще одном воплощении настоящего изобретения, где пероральная суспензия содержит усилитель превращения, такой как ароматизатор, превращение формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии уменьшают путем уменьшения вязкости пероральной суспензии до приблизительно 1 сП (1 мПа·с) или менее при комнатной температуре.

Как правило, вязкость уменьшают путем использования количества и типов эксципиентов, которые не увеличивают существенно вязкость водного носителя. Например, вместо использования сахара, который увеличивает вязкость суспензии, в качестве подсластителя может быть использован не увеличивающий вязкость подсластитель, такой как сахарин, аспартам, ацесульфам калия, тауматин и монелин.

В еще одном альтернативном воплощении настоящего изобретения превращение формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии уменьшают путем введения пациенту пероральной суспензии в течение периода времени после разведения таким образом, что уровень превращения формы азитромицина составляет менее 10%. В этом воплощении предпочтительно, чтобы усилитель превращения включал по меньшей мере один ароматизатор. Более предпочтительно пероральную суспензию вводят пациенту в течение приблизительно 1 часа после разведения.

Для задач этого изобретения азитромицин можно вводить отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами.

Как правило, азитромицин вводят в дозовых количествах, варьирующих от приблизительно 0,2 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до приблизительно 200 мг/кг/сутки в разовой или дробных дозах (т.е. от 1 до 4 доз в сутки), хотя непременно будут возникать вариации в зависимости от типа, массы и состояния субъекта, которого лечат, и конкретного выбранного пути введения. Предпочтительное дозовое количество составляет от приблизительно 2 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки.

Предпочтительно порошок для пероральной суспензии находится в лекарственной форме во флаконе для разового или многоразового использования. Наиболее предпочтительный флакон представляет собой флакон 60 ее из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), снабженный крышкой, защищающей от неумелого обращения. Определенный объем водного носителя, как правило, добавляют во флакон, содержащий порошки для пероральной суспензии, и встряхивают для получения гомогенной разведенной суспензии.

В еще одном предпочтительном воплощении порошок для пероральной суспензии находится в лекарственной форме в виде пакетика со стандартной дозой (иногда называемого в данной области как "саше"), которую, как правило, высыпают в водный носитель при приготовлении пероральной суспензии. Следует заметить, что порошки для пероральной суспензии и пакетики со стандартной дозой, конечно, не проглатываются пациентами сразу. Наоборот, порошки разводят в подходящем носителе. Тем не менее, для задач изобретения полагают, что эти термины охвачены термином "лекарственная форма".

Порошок для пероральной суспензии, как правило, содержит количество азитромицина, подходящее для введения разовой дозы или введения множества доз в течение периода введения доз, составляющего 1-10 суток.

Саше с разовой дозой разработан таким образом, чтобы его содержимое высыпалось в водный носитель или, альтернативно, водный носитель добавляют во флакон, содержащий разовую дозу или множество доз порошка для пероральной суспензии.

Как правило, следует иметь в виду, что когда порошок для пероральной суспензии смешивают с водным носителем, азитромицин, содержащийся в нем, по существу суспендируют в жидкости, если порошок разводят в соответствии с указаниями, хотя степень образования суспензии в растворе зависит от множества факторов, например рН.

Пероральные суспензии по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения бактериальных или протозойных инфекций. Используемый здесь термин "лечение", если не указано иначе, означает лечение или профилактику бактериальной или протозойной инфекции, включая излечение, уменьшение симптомов или замедление прогрессирования указанной инфекции.

Если не указано иначе, то используемый здесь термин "бактериальная(ые) инфекция(и)" или "протозойная(ые) инфекция(и)" включает бактериальные инфекции и протозойные инфекции, которые имеются у млекопитающих, рыб и птиц, а также расстройства, связанные с бактериальными инфекциями и протозойными инфекциями, которые можно лечить или предупреждать путем введения антибиотиков, таких как соединение по настоящему изобретению. Такие бактериальные инфекции и протозойные инфекции и расстройства, связанные с такими инфекциями, включают, но не ограничиваются ими, следующие: пневмонию, отит среднего уха, синусит, бронхит, тонзилит и мастоидит, связанные с инфицированием Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматизм и гломерулонефрит, связанные с инфицированием Streptococcus pyogenes, стрептококками групп С и G, Clostridium diptheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции дыхательных путей, связанные с инфицированием Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; не дающие осложнений инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и остеомиелит, и родильная горячка, связанные с инфицированием Staphylococcus aureus, коагулаза-положительными стафилококками (т.е. S. epidermidis, S. hemotyticus и т.п.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками групп C-F (небольшая колония стрептококков), стрептококками viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp.или Bartonella henselae; не дающие осложнений острые инфекции мочевыводящих путей, связанные с инфицированием Staphylococcus saprophyticus или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; и заболевания, передающиеся половым путем, связанные с инфицированием Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neisseria gonorroeae; токсические заболевания, связанные с инфицированием S. aureus (отравление пищей и синдром токсического шока), или стрептококками групп А, В и С; язвы, связанные с инфицированием Helicobacter pylori; системные лихорадочные синдромы, связанные с инфицированием Borrelia recurrentis; болезнь Лима, связанная с инфицированием Borrelia burgdorfen; конъюнктивит, кератит и дакроцистит, связанные с инфицированием Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae или Listena spp.; диссеминированное поражение комплексом Mycobacterium avium (MAC), связанное с инфицированием Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; гастроэнтерит, связанный с инфицированием Campylobacter jejuni; кишечные протозойные, связанные с инфицированием Cryptosporidium spp.; одонтогенная инфекция, связанная с инфицированием стрептококками viridans; хронический кашель, связанный с инфицированием Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с инфицированием Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз, связанный с инфицированием Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериальные инфекции и протозойные инфекции и расстройства, связанные с такими инфекциями, которые можно лечить или предупреждать у животных, включают, но не ограничиваются ими, следующие: респираторное заболевание коров, связанное с инфицированием Р. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella spp.; кишечное заболевание коров, связанное с инфицированием E. coli или протозоа (т.е. кокцидиями, криптоспоридиями и т.д.); мастит у молочных коров, связанный с инфицированием Staph. aureus, Strep, uberis,, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium или Enterococcus spp.; респираторное заболевание свиней, связанное с инфицированием A. pleuro, P. multocida или Mycoplasma spp.; кишечное заболевание свиней, связанное с инфицированием Е. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella или Serpulina hyodyisinteriae; копытная гниль у коров, связанная с инфицированием Fusobacterium spp.; метрит у коров, связанный с инфицированием Е. coli; ворсистые папилломы у коров, связанные с инфицированием Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; острый эпидемический конъюнктивит коров, связанный с инфицированием Moraxella bovis; преждевременный выкидыш у коров, связанный с инфицированием протозоа (т.е. neosporium); инфекция мочевыводящих путей у собак и кошек, связанная с инфицированием Е. coli; инфекции кожи и мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфицированием Staph. epidermidis, Staph. intermedius, коагулаза-отриц. Staph. или Р. multocida; и зубные инфекции и инфекции ротовой полости у собак и кошек, связанные с инфицированием Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas или Prevotella. Другие состояния, которые можно лечить соединениями и препаратами по настоящему изобретению, включают малярию и атеросклероз. Другие бактериальные инфекции и протозойные инфекции и расстройства, связанные с такими инфекциями, которые можно лечить или предупреждать в соответствии со способом и композициями по настоящему изобретению, приведены в J.P.Sanford et at. "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy" 26 th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Термин "млекопитающее" представляет собой индивидуальное животное, которое является членом таксономического класса Mammalia. Класс Mammalia включает, например, людей, обезьян, шимпанзе, горилл, крупный рогатый скот, свиней, лошадей, овец, собак, кошек, мышей и крыс.

В настоящем изобретении предпочтительным млекопитающим является человек.

Хотя вышеизложенное изобретение было описано в некоторых деталях с целью иллюстрации, специалисту в данной области понятно, что изменения и модификации могут быть осуществлены без отклонения от описанного здесь объема изобретения.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Однако следует понимать, что изобретение не предполагает ограничения описанными здесь деталями.

Эксципиенты, используемые в следующих примерах, были получены следующим образом: сахароза (Granulated Sugar) от American Sugar Division, Amstar Corporation (New York, NY); сорбит (Neosorb^® P110) от Roquette America, Inc. (Keokuk, IA); ксантановая смола (Keltrol^®) от The Nutrasweet Keico Company (San Diego, CA); гидроксипропилцеллюлоза (Klucel^®-EF), натрий-карбоксиметилцеллюлоза 7LF PH от Aqualon Company (Hopewell, VA); фосфат натрия, трехосновный, безводный от FMC Corporation (Carteret, NJ); FD&С Red #40 Lake концентрат от Warner-Jenkinson Company (St. Louis, МО); высушенный распылением искусственный вишневый ароматизатор Trusil (#11929), искусственный ароматизатор ванильный крем (#11489) и искусственный банановый ароматизатор Trusil-(#15223) от Bush Boake Allen Inc. (Chicago, IL); B&C искусственный банановый концентрат "К" от Virginia Dare Extract Co., INC. (Brooklyn, NY); искусственный виноградный ароматизатор Permaseal^® (Lot# 5899019876) от Givaudan Roure Flavors (Cincinnati, OH); гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат (AS-MG) от Biddle Sawyer Corporation (New York, NY); гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel^® E5 Premium LV) от Dow Chemical Company (Midland, Ml); целлюлозы ацетата фталат от Eastman Chemical Company (Kingsport, TN); поливинилпирролидон (Povidone, Plasdone^®) от ISP Technologies (Texas City, TX); лаурилсульфат натрия от Aceto Corporation (Flushing, NY); диоктилсульфосукцинат натрия от Acros Organics (Trenton, NJ); сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилен (полоксамер, Pluronic^® F68NF) от BASF Corporation (Mount Olive, NJ); нонилфеноксиполиоксиэтилен (Igepal^® CO-630) от Rhodia North American Chemicals (Cranbury, NJ); 3-метил-1-бутанол от Sigma (St. Louis, МО); и этилацетат, этиловый эфир пропановой кислоты, 3-метилбутилацетат.2-метилбутилацетат, бензальдегид и изоамилизовалериат от Aldrich (Milwaukee,WI). Вся вода, используемая в примерах, представляет собой деионизированную воду.

Три порошка для препаратов пероральной суспензии, используемые в примерах, представляли собой следующее:

Препарат I
Компонент	Масса (г)
Азитромицин	0,820
Сахароза	30,600
Фосфат натрия, трехосновный, безводный	0,065
Гидроксипропилцеллюлоза	0,052
Ксантановая смола	0,052
FD&C Red #40	0,001

Препарат II
Компонент	Масса (г)
Азитромицин	0,820
Сахароза	30,600
Фосфат натрия, трехосновный, безводный	0,065
Гидроксипропилцеллюлоза	0,052
Ксантановая смола	0,052
FD&C Red #40	0,001
Вишневый ароматизатор	0,120
Ванильный ароматизатор	0,260
Банановый ароматизатор Trusil	0,200

Препарат III
Компонент	Масса (г)
Азитромицин	0,820
Сахароза	30,600
Фосфат натрия, трехосновный, безводный	0,065
Гидроксипропилцеллюлоза	0,052
Ксантановая смола	0,052
FD&C Red #40	0,001
Вишневый ароматизатор	0,120
Ванильный ароматизатор	0,260
Банановый ароматизатор В&С	0,200

Эти препараты ППС были приготовлены путем индивидуального взвешивания каждого компонента препарата во флакон 60-сс из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с крышкой. Полученные в результате препараты затем подвергали сухому смешиванию с использованием миксера Turbula (Glen Mills Inc. Maywood, NJ) в течение 5 минут. Порошковые смеси затем разводили 18 мл воды, встряхивали в течение 30 секунд и хранили без перемешивания в контролируемых температурных условиях.

После окончания периода хранения образцы ППС фильтровали с использованием воронки Бюрхера в комбинации со стандартным аппаратом для вакуумной фильтрации. Предварительный фильтр Millipore (AP25, 47 мм) устанавливали на воронку для сбора суспендированных твердых веществ. Перед фильтрацией разведенный образец ППС выливали в мерную колбу объемом 200 мл и разбавляли до 200 мл водой. Это уменьшало вязкость образца, облегчая стадию быстрой фильтрации. С включением вакуума разведенные образцы ППС выливали на предварительный фильтр Millipore. Выделенный фильтрат, оставшийся на предварительном фильтре, затем оставляли на 2 мин для высушивания. В течение этой стадии сушки в аппарате для фильтрации применяли вакуум. Суспензии, содержащие только лекарство как таковое, переносили непосредственно на фильтровальную бумагу после завершения хранения без описанной стадии разведения во время приготовления образца. После сушки собранный фильтрат помещали во флаконы Sunbroker 4 ее и анализировали с помощью твердофазного ядерного магнитного резонанса (ТФ-ЯМР) для количественного определения превращения в дигидрат азитромицина (форма А).

Приблизительно 300 мг образца плотно упаковывали во вращатель 7 мм ZrO для каждого анализируемого образца. Одномерные ¹³С спектры регистрировали при атмосферном давлении с использованием ¹H-¹³С вращения под магическим углом при поперечной поляризации (CPMAS) при 295 К с использованием зонда Bruker 7 мм BL CPMAS, расположенного в ЯМР спектрометре Bruker Avance DSX 500 МГц с широким отверстием (Bruker BioSpin Corporation; Billerica, MA). Образцы вращали при 7000 Гц, соответствующих максимальной установленной скорости вращения для 7 мм вращателей. Быстрая скорость вращения минимизировала интенсивности боковых полос вращения. Для оптимизации чувствительности сигнала время контакта поперечной поляризации устанавливали на уровне 2,3 мс, а мощность разделения устанавливали на уровне 65 кГц. Как правило, получали всего 600 сканов, что давало приблизительно 30-минутный период накопления данных. Спектры регистрировали с использованием адамантана в качестве внешнего образца при его наиболее сильном резонансе 29,5 млн^-1.

Восемь пар разрешенных пиков идентифицировали для калибровки соотношений формы А в присутствии формы G, N, М или F. Интегральные интенсивности всех пиков использовали в качестве исходных данных для процедуры калибровки с использованием пяти различных двойных смесей, варьирующих от 3 до 81% формы А с каждой недигидратной формой. Из этого для каждой пары пиков и каждой формы был получен один нелинейный калибровочный график. Для экспериментальных образцов предпочтительно интегрировали только пики, которые были полностью лишены перекрывания эксципиентов. Неизвестное процентное содержание формы А затем определяли в соответствии с подходящими калибровочными графиками. Окончательный результат для каждого анализируемого образца рассчитывали в виде средневзвешенного значения из определений для каждой пары разрешенных пиков.

Пример 1

Стабильность недигидратного азитромицина в воде и ароматизированных пероральных суспензиях

Оценивали стабильность различных форм недигидратного азитромицина в воде и ароматизированных пероральных суспензиях. Конкретно формы G, М, N, F и J недигидратного азитромицина использовали отдельно в препарате II ППС. Эти препараты ППС разбавляли путем смешивания с 18 мл воды. Затем суспензии хранили в течение 1, 5 и 10 суток при 5°С или 30°С.Суспензии форм G, М, N, F и J азитромицина как такового также разбавляли 18 мл воды и хранили в тех же условиях.

После завершения периода хранения суспензии фильтровали и суспендированные твердые вещества собирали, как описано ранее. Эти твердые вещества затем анализировали с помощью ТФ-ЯМР для количественного определения присутствия дигидрата азитромицина (форма А), представленного в виде массового процента (мас.%) относительно разведенного образца азитромицина.

Таблица 1 Стабильность недигидратного азитромицина в суспензии
Время хранения в разведенном состоянии	Сутки	1	5	10
Форма G	Препарат II	5°С	%А	72	75	78
	30°С	%А	82	74	76
	Лекарство как таковое	5°С	%А	1	6	12
30°С	%А	3	26	73
Форма М	Препарат II	5°С	%А	23	38	40
30°С	%А	28	36	62
	Лекарство как таковое	5°С	%А	0	0	0
30°С	%А	0	0	0
Форма N	Препарат II	5°С	%А	24	НА	53
	30°С	%А	28	НА	53
	Лекарство как таковое	5°С.	%А	0	НА	0
30°с	%А	0	НА	0
Форма F	Препарат II	5°С	%А	6	НА	27
	30°С	%А	19	НА	31
	Лекарство как таковое	5°С	%А	0	НА	0
30°С	%А	0	НА	0
Форма J	Препарат II	5°С	%А	0	НА	0
	30°С	%А	0	НА	0
	Лекарство как таковое	5°С	%А	0	НА	0
30°С	%А	0	НА	0
НА = не анализировали

В Таблице 1 показано, что формы G, N, М и F превращаются в дигидрат азитромицина с гораздо большими скоростями, будучи приготовлеными в суспензиях препарата II ППС, по сравнению с лекарством как таковым, суспендированным в деионизированной воде для каждой формы. Эти данные демонстрируют, что выбор компонентов для препаратов ППС является важным для ограничения образования дигидрата при разведении и хранении.

Форма J в отличие от форм G, N, М и F не демонстрирует большей скорости превращения в дигидрат, когда включена в суспензию, приготовленную с использованием препарата II ППС.

Стабильность формы G азитромицина также была определена для суспензий, приготовленных из препаратов I, II и III ППС. Лекарственное вещество формы G как таковое содержало менее 1% по массе формы А перед приготовлением препарата и разведением. Эти суспензии разводили 18 мл воды и хранили в течение 1 и 10 суток при 30°С. Наблюдаемое превращение в дигидрат азитромицина (форму А) представлено в Таблице 2.

Таблица 2 Стабильность формы G азитромицина в различных препаратах суспензии
Сутки	Препарат I (% формы А)	Препарат II (% формы А)	Препарат III (% формы А)
1	0	84	27
10	0	91	52

Это исследование продемонстрировало, что включение различных ароматизаторов в суспензию формы G азитромицина приводило к значительному превращению формы G в дигидрат азитромицина (форма А). Это исследование также продемонстрировало, что форма G азитромицина в суспензии, содержащей сахарозу и гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) без каких-либо ароматизаторов (Препарат I), не демонстрирует превращения в форму А. Этот пример также продемонстрировал, что конкретный, используемый в суспензии банановый ароматизатор может изменять скорость превращения в форму А.

Пример 2

Влияние индивидуальных ароматизаторов и сахарозы на превращение формы

Для того чтобы оценить предложенный эксципиент, активную дозу азитромицина суспендировали с желаемым количеством потенциального эксципиента в 0,1 М фосфатно-буферной системе, доведенной до рН 8,16. Буферную систему готовили путем растворения 13,738 г NaH₂PO₄·H₂O в 900 мл воды, доведения рН до 8,16 с использованием гидроксида натрия и разведения раствора до 1 литра водой. Образец после разведения буфером затем хранили при комнатной температуре в течение срока хранения желаемого разведенного продукта. Продукт азитромицин затем выделяли фильтрацией и полученный твердый фильтрат анализировали способом твердофазного ядерного магнитного резонанса, описанного ранее, который дает возможность количественного определения присутствующей формы дигидрата.

Влияние различных индивидуальных компонентов ароматизаторов и сахарозы на превращение формы G азитромицина в дигидрат азитромицина (форма А) в суспензиях оценивали следующим образом.

Дозу 820 мг формы G азитромицина взвешивали и смешивали с 200 мг каждого ароматизатора или сахарозы. Массу каждого ароматизатора, используемого в этом тесте, выбирали таким образом, чтобы она соответствовала ожидаемому требуемому количеству эффективного ароматизатора в разведенном ППС. В этом примере пять ароматизаторов, в частности искусственный ванильный крем, банановый ароматизатор В&С, банановый ароматизатор Trusil, вишневый ароматизатор Trusil и искусственный виноградный ароматизатор, исследовали в дополнение к сахарозе. Каждый из двойных образцов затем разводили 18 мл буфера с рН 8,16 и хранили в течение 1, 5 и 10 суток при комнатной температуре.

Контрольную суспензию формы G азитромицина, разведенную 18 мл буфера с рН 8,16, анализировали в каждой серии экспериментов с использованием тех же условий хранения. После окончания периода хранения в разведенном состоянии эти образцы фильтровали для выделения лекарственного продукта и анализировали с использованием способа ТФ-ЯМР для количественного определения количества присутствующего дигидрата азитромицина.

Результаты этих исследований приведены в следующей Таблице 3.

Таблица 3 Влияние ароматизаторов и сахарозы на превращение формы G азитромицина в форму А.
Препараты	Разведенный 1 сутки (Δ% формы А)	Разведенный 5 суток (Δ% формы А)	Разведенный 10 суток (Δ% формы А)
Искусственный ароматизатор ванильный крем	0%	4%	30%
Банановый ароматизатор В&С	0%	27%	ПП
Банановый ароматизатор Trusil	32%	57%	ПП
Сахароза	2%	1%	6%
Вишневый ароматизатор Trusil	32%	75%	ПП
Искусственный виноградный ароматизатор	57%	75%	ПП
ПП означает полное превращение в форму А

Как показано ранее в Примере 1, форма G азитромицина только в комбинации с водой демонстрировала значительное превращение в форму А в течение 10 суток после разведения. Кроме того, при объединении с ароматизатором, таким как искусственный ванильный крем, искусственный виноградный ароматизатор, вишневый ароматизатор Trusil, банановый ароматизатор В&С или банановый ароматизатор Trusil, скорость превращения значительно увеличивалась.

Таким образом, в этом тесте показано, что необходима стабилизация этих пяти ароматизаторов для применения в пероральных суспензионных препаратах формы G азитромицина со сроком хранения 5-10 суток после разведения. Тем не менее, суспензии с искусственным ароматизатором ванильным кремом и банановым ароматизатором В&С не демонстрировали превращения в дигидрат азитромицина (форма А) в течение первых суток после разведения.

Кроме того, присутствие сахарозы без ароматизатора, по-видимому, стабилизировало форму G азитромицина в разведенной суспензии таким образом, что наблюдалось только минимальное превращение в форму А в течение 10 суток.

В этом примере продемонстрирован простой способ подбора подходящих эксципиентов для пероральных суспензий недигидратного азитромицина, которые будут минимизировать превращение формы.

Пример 3

Идентификация компонентов ароматизаторов, которые стимулируют превращение формы азитромицина

В Примере 1 было показано, что когда недигидратный азитромицин разводили в ароматизированной суспензии, подходящей для применения в качестве пероральной суспензионной лекарственной формы, наблюдали превращение формы азитромицина. Кроме того, высокую скорость превращения получали в суспензиях, содержащих искусственный банановый ароматизатор Trusil, по сравнению с банановым ароматизатором В&С, продемонстрировав, что искусственный банановый ароматизатор Trusil содержит большее количество усилителей превращения или более эффективные усилители превращения, чем банановый ароматизатор В&С.

Для того чтобы оценить эффекты различных компонентов ароматизаторов суспензии на превращение формы недигидратного азитромицина, основные компоненты искусственного ванильного крема, вишневого ароматизатора Trusil, бананового ароматизатора В&С или бананового ароматизатора Trusil в примере 2 идентифицировали и количественно определяли, используя газовую хроматографию. Также анализировали сахарозу.

Образцы для анализа готовили путем взвешивания 150 мг каждого эксципиента во флакон объемом 20 мл со свободным пространством (Tekmar Corporation; Mason, Ohio), разведения 2 мл N,N-диметилацетамида (ДМАА) и вихревого перемешивания на вихревом смесителе vortex для полного растворения образца. Затем к образцу добавляли три мл разбавителя, представляющего собой физиологический раствор (0,25 г/мл раствор хлорида натрия). Флакон со свободным пространством, содержащий образец, закрывали мембраной, покрытой тефлоном, и обжимным колпачком. Затем образцы подвергали быстрому вихреобразному перемешиванию.

Образцы анализировали с использованием системы автоматического отбора проб в свободном пространстве HP 7694 и газового хроматографа серии HP 6850, оборудованного пламенно-ионизационным детектором (FID), с возможностью раздельной инъекции для работы с капиллярной колонкой (Hewlett-Packard; Palo Alto, CA) и кварцевой капиллярной колонкой с I.D. (внутренний диаметр) 30 м × 0,32 мм со стационарной фазой DB-624 (J&W Scientific; Rancho Cordova, CA). Параметры прибора описаны в Таблицах 4 и 5. Результаты этих анализов представлены в Таблицах 6 и 7.

Таблица 4 Параметры системы автоматического отбора проб в свободном пространстве
Параметр	Установка/значение
Температура образца	105°С
Время нагревания	60 минут
Давление на флакон	12 PSI (˜83 кПа), гелий
Объем инжекции	2 мл
Давление на образец	6 PSI (˜41 кПа)
Температура в линии переноса	115°С

Таблица 5 Параметры газохроматографической системы
Параметр	Установка/значение
Температура в термостате (программа)	40°С в течение 5 мин (разгон 2°С/мин), 90°С в течение 0 мин (разгон 30°С/мин), 225°С в течение 2 мин Общее время = 36,5 мин
Расход через колонку	1,6 мл/мин, гелий
Разделенный поток	47 мл/мин
Коэффициент разделения	30:1
Температура детектора (FID)	260°С
Аттенюация	Установлена на максимальную чувствительность
Режим интеграции	Площади пиков

Таблица 6 Специфические компоненты в ароматизаторах и сахарозе (значения приведены как мас.%/мас. эксципиента)
	Искусств. банановый ароматизатор Trusil	Искусств. вишневый ароматизатор Trusil	Искусств. банановый ароматизатор В&С	Искусств. ванильный крем	Сахароза
3-метилбутил-ацетат	7,5%	0,74%	1,8%	<0,01%	<0,01%
2-метилбутил-ацетат	1,2%	0,15%	0,43%	<0,01%	<0,01%
3-метил-1-бутанол	0,19%	<0,01%	<0,01%	<0,01%	<0,01%
Изоамил изовалериат	0,13%	0,39%	<0,01%	<0,01%	<0,01%
Бензальдегид	<0,01%	8,8%	<0,01%	<0,01%	<0,01%
Этилацетат	0,01%	2,8%	<0,01%	<0,01%	<0,01%
Этиловый эфир пропановой кислоты	0,01%	<0,01%	<0,01%	<0,01%	<0,01%

Таблица 7 Летучие компоненты в ароматизаторах и сахарозе
Эксципиент	Количество летучих органических веществ	Количество летучих органических веществ (мас.%/мас. эксципиента)
Искусств. банановый ароматизатор Trusil	22	9,7
Искусств, вишневый ароматизатор Trusil	15	16,8
Искусств, банановый ароматизатор В&С	9	3,2
Искусств, ванильный крем	4	˜0,1
Сахароза	1	˜0,1

Данные показали, что сахароза и ванильные ароматизаторы содержат лишь следовые количества летучих органических веществ, которые могли приводить к превращению формы азитромицина. Это хорошо коррелировало с меньшей скоростью превращения этих двух компонентов препарата. Вишневый и банановый ароматизаторы Trusil, однако, по-видимому, содержат значительные количества летучих органических веществ, которые могут быть ответственны за усиление превращения этими эксципиентами.

Стандарты этих идентифицированных компонентов растворителя затем использовали для исследования источника проблемы со стабильностью, вызываемой этими ароматизаторами. Предполагаемую концентрацию каждого растворителя в разведенном ППС рассчитывали на основе количественного определения установленного растворителя в ароматизаторах с помощью ГХ-МС (газовой хроматографии-масс-спектрометрии). Затем готовили водные растворы каждого растворителя/компонента при этих концентрациях и 18 мл каждого раствора-растворителя использовали для разведения образца препарата I, неароматизированного ППС, используя форму G. Разведенные суспензии лекарства хранили при комнатной температуре в течение 24 часов перед фильтрацией и анализом с помощью ТФ-ЯМР для количественного определения изменения формы азитромицина в течение этого периода времени. Препараты I и II ППС, служащие в качестве контролей в этих экспериментах, разводили 18 мл воды и хранили одинаковым образом. Результаты этого исследования можно видеть в Таблице 8 ниже.

Таблица 8 Влияние компонентов ароматизатора на превращение формы G азитромицина
Препарат ППС формы G	Среда для разведения (18 мл)	% формы А
Препарат II	Вода	71
Препарат I	Вода	0
Препарат I	0,197 мг/мл этилацетата	0
Препарат I	0,002 мг/мл этилового эфира пропановой кислоты	0
Препарат I	0,025 мг/мл 3-метил-1-бутанола	0
Препарат I	0,815 мг/мл 3-метилбутилацетата	2
Препарат I	0,144 мг/мл 2-метилбутилацетата	0
Препарат I	0,587 мг/мл бензальдегида	0
Препарат I	0,043 мг/мл изоамил изовалериата	13
Препарат I	0,785 мг/мл 3-метилбутилацетата + 0,562 мг/мл бензальдегида	11

После разведения водой форма G азитромицина в препарате II ППС демонстрировала приблизительно 71%-ное превращение в дигидрат азитромицина. Препарат I ППС, который представляет собой препарат II без вишневого, бананового Trusil и ванильного ароматизаторов, не демонстрировал превращения в дигидрат азитромицина при разведении водой. Разведение препарата I ППС растворами 3-метилбутилацетата и изоамилизовалериата вместо воды демонстрировало повышенное превращение в дигидрат азитромицина. В результате этого наблюдения становится очевидным, что препарат ППС азитромицина является более стабильным в том случае, если уровни этих органических компонентов минимизированы в разведенном ППС или вовсе отсутствуют в нем. Для оптимальной стабильности ППС должны быть выбраны ароматизаторы, которые не содержат этих органических компонентов. Кроме того, стабильность разведенного препарата ППС может быть улучшена путем замещения в препарате ароматизаторов, которые содержат большие количества этих органических компонентов, на ароматизаторы, которые содержат небольшие количества этих органических компонентов.

Также было показано, что эти органические компоненты могут не увеличивать превращение независимым образом. Комбинации органических компонентов, как показано путем разведения раствором 0,785 мг/мл 3-метилбутилацетата и 0,562 мг/мл бензальдегида, также могут взаимодействовать с последующим облегчением образования видов дигидрата по сравнению с действием индивидуальных выделенных компонентов. Вследствие этого полезно не только избегать таких комбинаций компонентов путем тщательного выбора ароматизаторов, но также выбирать ароматизаторы с минимальным количеством органических компонентов для того, чтобы минимизировать возможность обнаружения такого явления.

Идентичный тест был также проведен с использованием формы F азитромицина. Рассчитанные уровни растворителя вновь использовали для приготовления растворов этих отдельных компонентов в воде и использовали для разведения образцов препарата I ППС с использованием формы F. Разведенные суспензии лекарства хранили при комнатной температуре в течение 24 часов перед фильтрацией и анализом с помощью ТФ-ЯМР для количественного определения изменения формы азитромицина в течение этого интервала. Препарат II ППС, который служил в этом эксперименте в качестве контроля, разводили водой и хранили идентичным образом. План и результаты этого исследования можно видеть в Таблице 9.

Таблица 9 Влияние ароматизирующих компонентов на превращение формы F азитромицина
Препарат ППС формы F	Среда для разведения (18 мл)	Оценка с помощью ТФ-ЯМР через 24 часа после разведения
		% F	% A	% G
Препарат II	Вода	0	59	41
Препарат I	0,922 мг/мл 3-метилбутилацетата	0	0	0
Препарат I	0,0577 мг/мл бензальдегида	0	0	0
Препарат I	1,666 мг/мл 3-мметилбутилацетата	0	5	0
Препарат I	0,922 мг/мл 3-метилбутилацетата + 0,0577 мг/мл бензальдегида	0	6	0

Форма F также продемонстрировала превращение в присутствии органических ароматизаторов, включающих 3-метилбутилацетат либо отдельно, либо в комбинации с бензальдегидом. Во время этого эксперимента также было обнаружено, что форма F азитромицина имеет тенденцию к превращению в форму G или другие формы.

Пример 4

Стабилизация путем добавления поверхностно-активных компонентов

Этот пример демонстрирует, что когда в препарат ППС включены эксципиенты, которые могут уменьшать поверхностное натяжение, такие как анионные и неионные поверхностно-активные вещества и поверхностно-активные полимеры, тогда недигидратный азитромицин в суспензии стабилизирован против превращения.

Формы F и М азитромицина были приготовлены в препарате II ППС. Затем к этим препаратам был добавлен ряд поверхностно-активных веществ и полимеров, и полученные образцы разбавляли 18 мл воды. Через 24 часа хранения при комнатной температуре образцы фильтровали и анализировали с помощью ТФ-ЯМР для количественного определения присутствующих видов дигидрата. Данные представлены в Таблицах 10 и 11 в виде процента превращения в форму А относительно контрольного образца. Таким образом, добавки со значениями превращения более 100% демонстрируют большее превращение недигидратного азитромицина в форму А по сравнению с контрольным образцом, тогда как значения менее 100% демонстрируют, что добавка уменьшает превращение в форму А по сравнению с контрольным образцом. Контрольный образец состоял из формы F или формы М недигидратного азитромицина в препарате II, который, как было продемонстрировано, способствует превращению в дигидрат азитромицина (форма А). Контрольный образец разводили водой, хранили и анализировали идентично образцам с добавками, как описано выше.

Таблица 10 Добавление полимерных и поверхностно-активных компонентов для замедления превращения формы Е
Добавка	Уровень добавки(мас.%/об.)	Поверхностное натяжение, дин/см (10-3 Н/м)	% превращения в форму А относительно контрольного образца
Диоктилсульфосукцинат натрия	1	25,61	0
Лаурилсульфат натрия	1	35,82	0
Гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат	1	43,73	23
Гидоксипропилметилцеллюлоза	0,2	47,12	43
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза	1	70,92	106
Целлюлозы ацетата фталат	1,5	51,33	136
Поливинилпирролидон	1	68,32	111
1 Литературное значение (Johnson, Barbara A., Kreuter, Jorg and Zografi, George, "Effects of Surfactants and Polymers on Advancing and Receding Contact Angles" Colloids and Surfaces, 17 (1986) 325-342). 2 Поверхностное натяжение водного раствора полимера в концентрации, используемой в суспензии, определенное с помощью тензиометра Крусса (Kruss) и чашечного способа Вильгельма (Wilhelmy) при комнатной температуре. 3 Поверхностное натяжение насыщенного водного раствора полимера, определенное с помощью тензиометра Крусса и чашечного способа Вильгельма при комнатной температуре.

Таблица 11. Добавление полимерных и поверхностно-активных компонентов для замедления превращения формы Н:
Добавка	Уровень добавки(% мас./об.)	Поверхностное натяжение, дин/см 10-3 Н/м)	% превращения в форму А относительно контрольного образца
Диоктилсульфосукцинат натрия	1	25,61	0
Лаурилсульфат натрия	1	35,82	0
Igepai® СО-630	1	323	8
Pluronic® F68NF	1	43,21	10
Гидрокси п роп ил целл юлоза	0,3	421	72
Гидоксипропилметилцеллюлоза	0,4	471	97
Поливинилпирролидон	1	68,32	107
1 Литературное значение (Johnson, Barbara A., Kreuter, Jorg and Zografi, George, "Effects of Surfactants and Polymers on Advancing and Receding Contact Angles" Colloids and Surfaces, it. (1986) 325-342). 2 Поверхностное натяжение водного раствора полимера в концентрации, используемой в суспензии, определенное с помощью тензиометра Крусса и чашечного способа Вильгельма при комнатной температуре. 3 GAF Chemicals Corp., Technical Bulletin 2303-015R2 (1986)

В этом примере показано, что добавки, являющиеся поверхностно-активными, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат, лаурилсульфат натрия и диоктилсульфосукцинат натрия, являются эффективными в замедлении превращения формы F в дигидратную форму. Также было показано, что анионные поверхностно-активные вещества, лаурилсульфат натрия и диоктилсульфосукцинат натрия являются эффективными для ингибирования превращения второй недигидратной формы азитромицина (форма М). Также было обнаружено, что целлюлозные полимеры, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер Pluronic^® F68NF и неионные поверхностно-активные нонилфеноксиполиоксиэтилен Igepal^® CO-630 замедляют превращение недигидратной формы М азитромицина. Эффективность этих добавок связана с их поверхностной активностью, как показано в Таблицах 10 и 11.

Пример 5

Влияние вязкости на превращение форм

Оценивали влияние вязкости суспензии на превращение недигидратной формы азитромицина.

Агенты, увеличивающие вязкость, были включены в препараты ППС в отсутствие усилителей превращения, таких как компоненты ароматизаторов. Конкретно был приготовлен ряд вязких сред путем растворения различных количеств сахарозы или сорбита в 0,22 М фосфатно-буферном растворе. Каждый раствор затем доводили до рН 7,8 с помощью гидроксида натрия. Вязкость каждой разбавляющей среды измеряли, используя цифровой вискозиметр Brookfield (модель DV-II), оборудованный камерой для образца 13R и шпинделем #18. Также использовали нагревающую рубашку для поддержания 8 мл объема образца при температуре 21°С в процессе измерений. Затем 18 мл каждой вязкой среды использовали для разведения 820 мг формы G азитромицина. Полученные суспензии хранили при комнатной температуре в течение 5 и 10 суток. После завершения периода хранения разведенные образцы фильтровали и анализировали с помощью ТФ-ЯМР для количественного определения присутствующих видов дигидрата. Наблюдаемое превращение формы приведено в Таблицах 12 и 13.

Таблица 12 Влияние вязкости сахарозного носителя на превращение формы G азитромицина в суспензиях без ароматизаторов

Препарат	Среды для разведения (мг/мл раствора сахарозы)	Вязкость среды для разведения, сП (мПа·с)	Хранение в течение 5 суток(% формы А)	Хранение в течение 10 суток(% формы А)
Только форма G	1,8	105,0	0	0
Только форма G	1,4	41,7	1	3
Только форма G	1,1	20,2	5	6
Только форма G	0,8	10,2	5	12
Только форма G	0,0	1,2	20	55

Таблица 13 Влияние вязкости сорбитного носителя на превращение формы G азитромицина в суспензиях без ароматизаторов
Препарат	Среды для разведения (мг/мл раствора сорбита)	Вязкость среды для разведения, сП (мПа·с)	Хранение в течение 5 суток (% формы А)	Хранение в течение 10 суток (% формы А)
Только форма G	2,04	130,9	0	0
Только форма G	1,54	21,0	0	0
Только форма G	1,02	3,4	7	7
Только форма G	0,0	˜1	35	100

Как показано выше, в отсутствие усилителя превращения, такого как банановый ароматизатор Trusil, разведенная суспензия формы G азитромицина демонстрировала повышенную стабильность в отношении превращения с увеличением вязкости суспензии. В результате добавление агентов, увеличивающих вязкость, таких как сахара, водородсодержащие спирты и/или полимерные вещества, благоприятно для приготовления стабильных суспензий лекарства азитромицина, не содержащих ароматизирующих компонентов. Анализ данных позволяет приготовить ППС азитромицина вместе с агентами, увеличивающими вязкость, который устойчив к превращению в течение желаемого периода хранения продукта.

В Таблице 14 этого примера дополнительно показано, что превращение в дигидрат в разведенном ППС минимизировано путем исключения агентов, увеличивающих вязкость, для препаратов ППС, которые содержат усилитель превращения.

Были приготовлены порошковые смеси, содержащие 820 мг формы G азитромицина и 200 мг искусственного бананового ароматизатора Trusil. К каждому образцу добавляли 18 мл различных растворов сахарозы в качестве сред для разведения и полученные суспензии хранили в течение 24 часов при комнатной температуре перед тем как фильтровать и анализировать с помощью ТФ-ЯМР для количественного определения присутствующего дигидрата (форма А).

Таблица 14 Влияние вязкости на образование дигидрата в ароматизированной суспензии формы G азитромицина
Препарат	Среды для разведения (мг/мл раствора сахарозы)	Вязкость среды для разведения, сП (мПа·с)	Хранение в течение 24 часов (% формы А)
Форма G + банановый ароматизатор Trusil	1,8	105,0	68
Форма G + банановый ароматизатор Trusil	1,4	41,7	65
Форма G + банановый ароматизатор Trusil	1,1	20,2	65
Форма G + банановый ароматизатор Trusil	0,8	10,2	70
Форма G + банановый ароматизатор Trusil	0,0	1,2	35

Эти данные указывают на то, что суспензии с большей вязкостью, которые содержат усилитель превращения, такой как банановый корригирующий компонент Trusil, обладают более высокими скоростями превращения формы G азитромицина в дигидрат азитромицина. Таким образом, для минимизации превращения формы G азитромицина в ароматизированной суспензии предложено уменьшение вязкости разведенного ППС путем уменьшения или исключения в препарате агентов, увеличивающих вязкость. Примеры подходящих подсластителей, являющихся альтернативой сахарозе, которые не увеличивают вязкость разведенного ППС, включают сахарин, аспартам, ацесульфам калия, тауматин и монелин.

1. Пероральная суспензия, содержащая:

а) недигидратный азитромицин;

б) эксципиент, стабилизирующий превращение азитромицина, выбранный из группы, состоящей из агента, увеличивающего вязкость, и агента, уменьшающего поверхностное натяжение, выбранного из группы, состоящей из анионного поверхностно-активного вещества, поверхностно-активного полимера и неионного поверхностно-активного вещества, и

в) водный носитель.

2. Пероральная суспензия по п.1, дополнительно содержащая усилитель превращения.

3. Пероральная суспензия по п.2, где усилитель превращения выбран из группы, состоящей из ароматизатора и летучего органического компонента.

4. Пероральная суспензия по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере один ароматизатор.

5. Пероральная суспензия по п.3 или 4, где ароматизатор выбран из группы, состоящей из ванильного, виноградного, вишневого, бананового ароматизаторов и их смесей.

6. Пероральная суспензия по любому из пп.1-4, где недигидратный азитромицин выбран из группы, состоящей из этанольного сольвата азитромицина, изопропанолового сольвата азитромицина, форм В, D, E, F, G, H, M, N, О, Р, Q, R азитромицина и их смесей.

7. Пероральная суспензия по п.6, дополнительно содержащая не увеличивающий вязкость подсластитель.

8. Способ уменьшения превращения формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии по п.1 путем смешивания количества эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение, с объемом водного носителя и недигидратным азитромицином с образованием указанной суспензии, где указанное количество эксципиента, уменьшающего поверхностное натяжение, уменьшает поверхностное натяжение объема воды, равного указанному объему водного носителя, до величины менее 50 дин/см (5-10^-2 Н/м).

9. Способ уменьшения превращения формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии по п.1, где указанная пероральная суспензия не содержит усилитель превращения, путем смешивания агента, увеличивающего вязкость, с водным носителем и недигидратным азитромицином с образованием указанной пероральной суспензии, имеющей вязкость приблизительно 3 сП (3 мПа·с) или более.

10. Способ уменьшения превращения формы недигидратного азитромицина в пероральной суспензии по п.1, где указанная пероральная суспензия содержит усилитель превращения, путем уменьшения вязкости пероральной суспензии при комнатной температуре до приблизительно 1 сП (1 мПа·с) или менее.

11. Способ лечения бактериальных или протозойных инфекций у пациента путем введения пероральной суспензии по п.1 пациенту, нуждающемуся в этом.

12. Способ по любому из пп.8-11, где недигидратный азитромицин выбран из группы, состоящей из этанольного сольвата азитромицина, изопропанолового сольвата азитромицина, форм В, D, E, F, G, H, M, N, О, Р, Q, R азитромицина и их смесей.