Иммуносупрессоры

Авторы патента:

НАГИ Золтан (DE)

БРАНДШТЕТТЕР Тильманн (DE)

C07K7/06 - содержащие от 5 до 11 аминокислот

C07K5/107 - боковая цепь первой аминокислоты содержит карбоциклические кольца, например Phe, Tyr

A61P37/06 - иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата

A61K38/08 - пептиды, содержащие 5-11 аминокислот

A61K38/07 - тетрапептиды

Владельцы патента RU 2334760:

ГПЦ БИОТЕК АГ (DE)

Настоящее изобретение относится к соединениям Формулы II и методам подавления иммунного ответа, например, с помощью ингибирования опосредованной МНС класса II активации Т клеток. Соединения по изобретению можно применять для лечения или предупреждения нарушений, таких как ревматоидный артрит и/или рассеянный склероз. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 19 ил., 4 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы II

где, если позволяют валентность и стабильность,

А отсутствует;

В представляет собой последовательность из 2-6 аминокислотных остатков или остатков аминокислотных аналогов,

где первый остаток выбран из Disc, Tic, azaTic, Thiq,

второй остаток выбран из G, Met, Met(O), Nle, Ile, Odapdc,

третий остаток представляет собой βPhPro или отсутствует,

четвертый остаток представляет собой [Sψ(oxas)L] или отсутствует,

W обозначает OR₇ или NR₈R₉;

V обозначает С=O,

X отсутствует;

R независимо в каждом случае обозначает Н или (С₁-С₆)алкильную группу;

R₁ обозначает (С₁-С₆)алкильную группу;

R₂ обозначает (С₁-С₆)гетероалкильную группу, содержащую в качестве гетероатома атом S, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкильную группу, аралкильную группу;

i обозначает целое число от 0 до 1;

j обозначает целое число от 1 до 2;

k обозначает от 1 до 3;

R₆ отсутствует;

R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают заместители, выбранные из Н и (C₁-С₆)алкила, возможно замещенного -ОН-группой или группой -ОСН₂CH₂ОН, аралкила, гетероциклической группы, представляющей собой 5-7-членный цикл, который включает от одного до 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один из R₁, R₇, R₈ и R₉ обозначает гидрофобный остаток.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В обозначает 2-4 аминокислотных остатков или остатков аминокислотных аналогов.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно обладает иммуносупрессорной активностью.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно ингибирует МНС-опосредованную активацию Т-клеток.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что аминокислотные остатки представляют собой альфа-аминокислотные остатки.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁XV вместе представляют собой ацильную группу.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что ацильная группа представляет собой алкилкарбонильную группу.

9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что ацильная группа представляет собой (С₁-С₆)алканоильную группу.

10. Соединение по п.7, отличающееся тем, что ацильная группа представляет собой ацетильную группу.

11. Соединение по п.1, выбранное из

Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-βPhPro-[S(oxaz)L)-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-βPhPro-OH

Ac-Cha-Gpg-Tic-Met(O)-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Phe-Gpg-Tic-Met(O)-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-N(Me)CH2CH2OH

Ac-Phe-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Phe-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-N(Me)CH2CH2OH

Ac-Hfe-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Thi-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Tic-IIe-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Phe-Gpg-Disc-Met-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Thi-Gpg-Disc-Met-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Disc-Met(O)-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Thi-Gpg-Disc-Met(O)-βPhPro-[S(oxaz)L]-NMe2

Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-NH2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-NH2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(H)Bn

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(H)CH2CH2Ph

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(H)CH2CH2OCH2CH2OH

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Me)Bn

Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-N(Me)Bn

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-tetrahydroisoquinoline

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Bn)CH2CH2OH

Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-βPhProNH2

Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH

Ac-Cha-Gpe-Tic-Met-N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH

или построенную из следующих субъединиц

Ас	Cha	Gpg	Ala	Met	Ala	Ser	Leu	-NH₂
4-аминобутирил	Nba		C(Acm)	Nle	β-PhPro		tLeu
3-амииопропил	4-MeCha		C(Prm)	Chg		N(H)CH(CH₂OH)₂
	Соа		MePhg	Haic	N(CH₃)CH₂CH₂OH
	Hfe		C(Ac)	Odapdc	N(H)CH₂CH₂OH
	Phe		Nva	Met(O)		[S-ψ(oxaz)-L]-N(CH₃)₂
			Tic	lle		[S-ψ(imid)-L]-N(CH₃)₂
			Disc			N(H)CH₂tBu
			Thiq			D-Leu-ol
			aza Tic			D-Pro-ol
					N(H)Bn
					N(CH3)Bn
					N(H)CH2CH2Ph
					N(CH3)CH2CH2Ph
					N(CH3)CH2CH2OH
					N(Bn)CH2CH2OH
					N(CH2CH2Ph)CH2CH2OH
					N(H)CH2CH2OCH2CH2OH
					N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH
					N(CH2CH2Ph)CH2CH2OCH2CH2OH
					тетрагидроизохинолин
					изоиндолин
Ас	Cha	Gpg	Ala	Met	N(H)Bn

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его выбирают из Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-βPhPro-[Sψ(oxaz)L]NMe₂, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[Sψ(oxaz)L]NMe₂, Ac-Cha-Gpg-Tic-Met(O)-βPhPro-[Sψ(oxaz)L]NMe₂, Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-βPhPro-Sψ(oxaz)L]NMe₂, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-NHCH₂CH₂Ph, Ac-Cha-Gpg-Disc-Met-NH₂, Ac-Cha-Gpg-Disc-Nle-N(Me)Bn, Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-NH₂, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Me)Bn, Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-βPhPro-NH₂, Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-N(Bn)CH₂CH₂OCH₂CH₂OH и Ac-Cha-Gpg-Tic-Met-N(Bn)CH2CH2OCH2CH2OH.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно связывается с белком МНС класса II.

14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что белок МНС класса II представляет собой молекулу DR.

15. Соединение по п.13, отличающееся тем, что белок МНС класса II выбирают из 0401, 0101 и 0404.

16. Соединение по п.13, отличающееся тем, что оно связывается с белком МНС II с величиной IC₅₀ менее, чем 4 мкМ, 2 мкМ, 1 мкМ, 500 нМ или 200 нМ.

17. Соединение по п.1, представляющее собой Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-NHCH₂СН₂Ph.

18. Соединение по п.1, представляющее собой Ac-Cha-Gpg-Tic-Nle-βPhPro-[Sψ(oxas)L]-NMe₂.

19. Фармацевтическая композиция, имеющая антисуппрессивную активность, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

20. Применение соединения по п.1 для приготовления фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, характеризующегося опосредованной МНС класса II активацией Т-клеток или экспрессией белка МНС класса II в месте воспаления при патологии.

21. Применение по п.20, отличающееся тем, что состояние выбирают из ревматоидного артрита, ювенильного артрита, рассеянного склероза, болезни Грейвса, инсулинзависимого диабета, нарколепсии, псориаза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, отторжения аллотрансплантата, отторжения трансплантата, гомологичной болезни, болезни Хашимото, myasthenia gravis, вульгарного пемфигита (вульгарной пузырчатки), тиреоидита, гломерулонефрита, панкреатита, первичного билиарного цирроза, синдрома Шегрена, склеродермы, полимиозита, дерматомиозита, буллезного пемфигоида, синдрома Гудпасчера, аутоиммунной гемолитической анемии, пернициозной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, инсулита, синдрома раздраженного кишечника и болезни Аддисона.

22. Применение по п.20, отличающееся тем, что состояние выбирают из ревматоидного артрита и рассеянного склероза.

23. Способ подавления иммунного ответа, заключающийся во введении животному эффективного количества соединения по п.1.

24. Соединение формулы I

где, если позволяют валентность и стабильность,

А отсутствует;

где первый остаток выбран из Disc, Tic, azaTic, Thiq,

второй остаток выбран из G, Met, Met(O), Nle, Ile, Odapdc,

третий остаток представляет собой βPhPro или отсутствует,

четвертый остаток представляет собой [Sψ(oxas)L] или отсутствует,

W обозначает OR₇ или NR₈R₉;

V обозначает С=O,

X отсутствует;

R независимо в каждом случае обозначает Н или (С₁-С₆)алкильную группу;

R₁ обозначает (С₁-С₆)алкильную группу;

R₂ обозначает (С₁-С₆)гетероалкильную группу, содержащую в качестве гетероатома атом S, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкильную группу, аралкильную группу,

R₃ обозначает Arg или Gpg,

R₇, R₈ и R₉ независимо обозначают заместители, выбранные из Н и (С₁-С₆)алкила, возможно замещенного -ОН-группой или группой -ОСН₂СН₂ОН, аралкила, гетероциклической группы, представляющей собой 5-7-членный цикл, который включает от одного до 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S,

где W включает, по меньшей мере, 6 неводородных атомов.

25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один из R₈ и R₉ выбирают из бензила, фенетила, 2-гидроксиэтила и -СН₂СН₂OCH₂СН₂OH.

Изобретение относится к генной инженерии, конкретно к получению ингибиторов TGF- 1 и может быть использовано в медицине. .

Ингибиторы представления антигенов молекулами мнс ii класса и способы их применения // 2333219

Усовершенствованные пептидные соединения, высвобождающие гастрин // 2330859

Антагонисты соматостатина // 2328504

Рилизинг-пептиды ростового гормона // 2323941

Средство профилактики и коррекции иммунодефицитных состояний // 2318533

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в качестве средства профилактики и коррекции иммунодефицитных состояний. .

Пептид, являющийся аналогом фрагмента альфа-фетопротеина, конъюгат пептида с доксорубицином и фармацевтическая композиция на его основе для лечения онкологических заболеваний // 2317102

Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и биохимии, а именно к лекарственным препаратам, содержащим пептиды, и может быть использовано в медицине для лечения онкологических заболеваний различной этиологии и касается применения пептида формулы QMTOVNOG, являющегося аналогом фрагмента -фетопротеина с 472-й по 479-ю аминокислоту, способного избирательно захватываться опухолевыми клетками и выполнять функцию векторной молекулы для направленной доставки противопухолевых препаратов в опухолевые клетки, конъюгата указанного пептида с доксорубицином, в котором доксорубицин ковалентно присоединен к пептиду через тиоэфирную связь, а также фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний, содержащей конъюгат доксорубицина с пептидом QMTOVNOG в качестве векторной молекулы в эффективном количестве и подходящий для внутривенного введения фармацевтический носитель.

Специфические антитела для диагностики сердечной недостаточности // 2315773

Изобретение относится к биотехнологии и медицине. .

Способ получения аналогов аденокортикотропного гормона (актг), последовательности (4-10), обладающих нейротропной активностью, и тетрапептид для его получения // 2315057

Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к способу получения аналогов аденокортикотропного гормона (АКТГ) (4-10), обладающих нейротропной активностью.

Олигонуклеотидпептидный конъюгат, обладающий способностью расщеплять фосфодиэфирные связи рнк в последовательностях 5'gpn3' // 2305108

Изобретение относится к биоорганической химии. .

Пептид, стимулирующий противоопухолевый иммунный ответ, фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения млекопитающего и способ модуляции иммунного ответа // 2305107

Изобретение относится к биотехнологии и медицине. .

Композиция из пептидов, обладающая иммунорегуляторным свойством // 2266297

Изобретение относится к области медицины, в частности к новым биологически активным веществам. .

Композиция из пептидов, обладающая иммуномодуляторным свойством // 2244719

Изобретение относится к новой композиции биологически активных веществ. .

Новые опиоидоподобные пептиды, способ их получения, фармацевтическая композиция // 2165432

Опиоидные пептиды и фармацевтическая композиция // 2146681

Биологически активные полимерсвязанные антрациклины, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция // 2145965

Изобретение относится к новым растворимым синтетическим полимерсвязанным антрациклинам, проявляющим противоопухолевую активность, к способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Полимерный конъюгат, способ его получения и фармацевтическая композиция // 2130462

Способ получения производных полипептидов или их фармацевтически приемлемых солей // 1498392

Аналог энкефалина, обладающий анальгетической активностью // 1182796

Аминоспирт // 2332212

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний, вызванных анормальным количеством лимфоцитов в периферической крови, или для лечения или профилактики заболеваний, симптомы которых могут быть ослаблены путем снижения количества лимфоцитов в периферической крови, содержащей соединение, имеющее общую формулу (I), где каждый из R1, R 2 и R3 имеет указанные в описании значения, его фармакологически приемлемую соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир в количестве, обеспечивающем дозировку активного ингредиента от 0,0001 мг/кг/сутки до 1 мг/кг/сутки.