Соли арипипразола

Авторы патента:

ДАНЧО Андраш (HU)

МОРОВЬЯН Дьёрдь (HU)

ШИМИГ Дьюла (HU)

ПОНГО Ласло (HU)

C07D215/22 - в положении 2 или 4

A61P25/18 - противопсихотические средства, т.е. нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении

A61K31/4704 - 2-хинолиноны, например карбостирил

Владельцы патента RU 2384572:

ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг (HU)

Настоящее изобретение описывает новые соли арипипразола общей формулы (I) образованные с двухосновными органическими кислотами, камфорсульфокислотой, фосфорной кислотой, и способы их получения. Кроме того, описаны фармацевтические композиции, содержащие вышеуказанные новые соли арипипразола. Технический результат: получены и описаны высокочистые соли арипипразола, которые имеют выгодные свойства для получения фармацевтических композиций. 11 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.

Соединение 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон, соответствующее международному непатентованному названию "арипипразол", формулы

является антипсихотическим фармацевтически активным ингредиентом.

Настоящее изобретение относится к новым солям арипипразола, образованным двухосновными органическими кислотами, камфорсульфокислотой, фосфорной кислотой, и к способам получения указанных солей. Дополнительно объекты настоящего изобретения представляют собой фармацевтические композиции, содержащие указанные новые соли арипипразола, и, кроме того, применение этих солей при лечении психотических заболеваний центральной нервной системы.

Соли арипипразола могут быть получены по настоящему изобретению с высокой чистотой и с превосходными свойствами с точки зрения фармацевтической технологии.

Предшествующий уровень техники

Арипипразол связывается с несколькими рецепторами центральной нервной системы. Он имеет высокое сродство к D₂ и D₃-рецепторам допамина, 5НТ_1А и 5НТ_2А-рецепторам серотонина, также связывается с D₄-рецепторами допамина и 5НТ_2С и 5Н_Т7-рецепторами серотонина, кроме того, связывается с α1-адренергическими Н₁-рецепторами гистамина и активными центрами обратного захвата серотонина. Арипипразол не связывается с холинергическими рецепторами мускарина.

Хотя механизм действия арипипразола еще не известен, за исключением большого спектра взаимодействий с различными рецепторами, его воздействие на психотические заболевания можно объяснить агонистическими взаимодействиями с D₂-рецепторами допамина, 5НТ_1А-рецепторами серотонина и антагонистическим эффектом по отношению к 5НТ_2А-рецепторам серотонина.

Преимущества применения арипипразола при лечении шизофрении и биполярных расстройств доказаны клиническими испытаниями.

7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон формулы (II) и его соли известны из Европейского Патента №367141. Гидратная форма арипипразола описана в патентной заявке Японии №2003212852.

Новая полиморфная форма арипипразола, отличная от трех полиморфных форм, известных из основного патента (ЕР 367141), описана в международной заявке WO 2004/106322.

Фармацевтические продукты должны соответствовать большому количеству строгих критериев органов здравоохранения, причем эти критерии постоянно становятся все более строгими. Кроме того, доказательства соответствия требованиям, представляемые полномочным органам, должны быть подкреплены соответствующей документацией. Указанные критерии касаются активного фармацевтического ингредиента, а также свойств фармацевтической композиции. Эти критерии учитываются вместе в ходе разработки фармацевтических композиций, а также при оценке регистрационной документации полномочными органами.

Известно, что применение различных полиморфных форм фармацевтически активных ингредиентов, имеющих плохую растворимость в воде, например, в случае применения основания арипипразола формулы (II), приводит к различиям в профилях растворения соответствующих фармацевтических композиций, вызывая трудности в осуществлении того требования, что профиль растворения должен быть однородным даже при длительном хранении.

Дополнительной проблемой, относящейся к способам получения соответствующей фармацевтической лекарственной формы, являются гидрофобные свойства фармацевтически активного ингредиента. Поэтому активные ингредиенты обычно превращают в их соли с органическими или неорганическими кислотами и соли, полученные таким образом, преобразуют в фармацевтические композиции. Дополнительные преимущества применения солей представляют собой лучшую растворимость в воде, лучшие свойства смачивания солей, кроме того, в большинстве случаев соли могут быть получены с более высокой чистотой, чем соответствующие основания.

Назначение настоящих исследований состояло в получении высокочистых солей арипипразола, имеющих выгодные свойства для получения фармацевтических композиций, которые легко могут быть получены в промышленном масштабе воспроизводимым способом, обеспечивающим защиту окружающей среды.

Цель, описанная выше, была достигнута согласно настоящему изобретению.

Краткое описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что соли арипипразола с двухосновными органическими кислотами, камфорсульфокислотой и фосфорной кислотой формулы

имеют очень выгодную растворимость и соответствующие гидрофобные свойства, и их применение очень выгодно в фармацевтической промышленности.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соли арипипразола с двухосновными органическими кислотами общей формулы (I), где Х означает кислотные радикалы двухосновной органической кислоты, n равно 1 или 2, m равно 1 или 2, при условии, что соли не являются арипипразола малеатом и арипипразола фумаратом, представляют собой объекты настоящего изобретения.

С точки зрения технологии приготовления лекарственного средства эти соединения имеют более выгодные свойства, чем сам арипипразол или его известные соли.

Малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота или фталевая кислота могут применяться в качестве кислот для получения солей арипипразола. Предпочтительно могут применяться щавелевая кислота, винная кислота или янтарная кислота. Также объектами настоящего изобретения являются соли арипипразола с камфорсульфокислотой и фосфорной кислотой. Эти соединения имеют выгодные свойства, подобные свойствам солей, образованных двухосновными органическими кислотами.

Также объектом настоящего изобретения является способ получения солей арипипразола общей формулы (I). Соли арипипразола по настоящему изобретению получают реакцией основания арипипразола с соответствующей кислотой в подходящем органическом растворителе. Выпавший в осадок продукт реакции отфильтровывают и промывают органическим растворителем или смесью органического растворителя и воды, если это необходимо.

Подходящими растворителями, которые могут применять в данном способе, являются низшие спирты, содержащие 1-4 атома углерода, простые или сложные эфиры, предпочтительно диэтиловый эфир, этилацетат, метанол, этанол, 2-пропанол или их смеси, или их смеси с водой.

Кислоты для получения солей арипипразола могут использовать в молярном соотношении 0,5-1,3 относительно молярного количества используемого основания арипипразола, предпочтительно кислоты применяют в эквимолекулярном количестве.

Также объектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соли арипипразола общей формулы (I), и известные фармацевтические носители и вспомогательные агенты.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат 0,1-95 мас.%, предпочтительно 1-50 мас.%, более предпочтительно 5-30 мас.%, активного ингредиента относительно массы композиции.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально (например, порошки, таблетки, пленочные таблетки, капсулы, микрокапсулы, растворы, суспензии или эмульсии), парентерально (например, внутривенные, внутримышечные, подкожные или интраперитонеальные инъекции или инфузионные композиции) или ректально (например, свечи), трансдермально (например, пластыри), или как имплантант, или местно (например, крема, мази или пластыри).

Стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению представляют собой галеновы формы, например таблетки, инъекции или свечи, которые содержат соответствующее количество активного ингредиента.

Как твердые, так и жидкие фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены известными способами согласно существующему уровню техники.

Твердые фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединение общей формулы (I), могут содержать носители и наполнители (например, лактозу, глюкозу, крахмал, фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу), связующие агенты (например, желатин, сорбит, натрий карбоксиметилкрахмал, кросповидон), дезинтегрирующие агенты (например, кроскарамеллозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, кросповидон), вспомогательные вещества, применяемые при изготовлении таблетки (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, силикагель или двуокись кремния) и поверхностно-активные вещества (например, натрий лаурилсульфат).

Жидкие фармацевтические композиции для перорального применения могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии и могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, сорбитан моноолеат), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные агенты (ацетатный, фосфатный, цитратный буферы) и стабилизаторы (например, метил-4-гидрокси-бензоат).

Жидкие лекарственные формы, пригодные для парентерального применения, содержащие соединение общей формулы (I), представляют собой асептические изотонические растворы, которые, помимо растворителей, могут содержать другие вспомогательные агенты для контроля рН и сохранения состава.

В случае мягких фармацевтических композиций, например свечей, содержащих соединение общей формулы (I), активный ингредиент равномерно распределен в носителе (например, в полиэтиленгликоле или масле какао).

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения общей формулы (I) для получения фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение общей формулы (I), могут быть получены способами, известными в фармацевтической промышленности. Активный ингредиент смешивают с подходящими твердыми или жидкими носителями и вспомогательными веществами и преобразуют в галенову форму. Подходящие носители и вспомогательные вещества, применяемые в фармацевтической промышленности, и подходящие способы получения фармацевтических композиций описаны в литературе (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).

Фармацевтические композиции, содержащие соединение общей формулы (I) в качестве активного ингредиента, упакованы в виде стандартной лекарственной формы.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение солей арипипразола общей формулы (I) для получения фармацевтических композиций для лечения психотических заболеваний, особенно для лечения шизофрении или биполярного расстройства, отличающееся тем, что соли соединения общей формулы (I) смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями и преобразуют в галенову форму.

Настоящее изобретение относится к лечению психотических заболеваний, особенно к лечению шизофрении и биполярных расстройств, отличающемуся тем, что фармацевтически эффективное количество соли арипипразола общей формулы (I) вводят пациенту, который нуждается в таком лечении.

Дальнейшие примеры демонстрируют в деталях объект настоящего изобретения, при этом примеры не ограничивают объем охраны настоящего изобретения.

Пример 1

Способ получения арипипразола оксалата (1:1)

В аппарат, снабженный интенсивной мешалкой, добавляют 20 мл безводного этанола, который затем нагревают до кипения. При кипении и интенсивном перемешивании добавляют и растворяют 1 г (2,2 ммол) арипипразола, затем добавляют 0,3 г (2,2 ммол) щавелевой кислоты при 70°С. Смесь нагревают до температуры кипения, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом.

Таким образом получают 1,15 г (91,3%) белых кристаллов.

Температура плавления 202-205°С

Анализ на основе химической формулы соединения C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂*C₂H₂O₄ (538,43):

Вычислено:	С: 55,77	Н: 5,43	Cl: 13,17	N: 7,80
Найдено:	С: 56,08	Н: 5,38	Cl: 12,93	N: 7,73

ИК спектр (KBr): 2453, 1683, 1626, 1380, 1170 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6, δ, м.д., 500 МГц): 10,00 (ш.с, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,50 (д.д, J₁=2,6 Гц, J₂=8,2 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 3,93 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 3,21 (м, 8Н), 3,04 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,79 (~кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,76 (м, 4Н).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 170,46, 164,26, 157,92, 150,10, 139,40, 132,89, 128,77, 128,57, 126,25, 125,25, 119,95, 115,80, 107,74, 101,94, 67,05, 55,85, 51,63, 48,66, 30,93, 26,25, 24,18, 20,92, 18,74.

Пример 2

Способ получения арипипразола тартрата (1:1)

В аппарат, снабженный интенсивной мешалкой, добавляют 20 мл безводного этанола, который затем нагревают до кипения. При кипении и интенсивном перемешивании добавляют и растворяют 1 г (2,2 ммол) арипипразола, затем добавляют 0,33 г (2,2 ммол) L-(+)-винной кислоты при 70°С. Смесь нагревают до температуры кипения, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом.

Таким образом получают 1,23 г (93,2%) белых кристаллов. Температура плавления 190-193°С

Анализ на основе химической формулы соединения C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂*C₄H₆O₆ (598,49):

Вычислено:	С: 54,19	Н: 5,56	Cl: 11,85	N: 7,02
Найдено:	С: 54,15	Н: 5,50	Cl: 11,77	N: 7,02

ИК спектр (KBr): 3367, 2604,1673, 1375, 1119 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6, δ, м.д., 500 МГц): 9,98 (ш.с, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,04 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,49 (д.д, J₁=2,6 Гц, J₂=8,3 Гц, 1Н), 6,44 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,93 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,04 (м, 4Н), 2,78 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,72 (м, 4Н), 2,57 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,41 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,73 (~квин, J=7,1 Гц, 2Н), 1,64 (~квин, J=6,8 Гц, 2Н).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 173,64, 170,46, 158,03, 151,04, 139,37, 132,81, 128,65, 128,56, 126,20, 124,70, 119,79, 115,68, 107,74, 101,90, 72,22, 67,35, 57,03, 52,57, 50,45, 30,94, 26,64, 24,18, 22,34.

Пример 3

Способ получения арипипразола гемисукцината (2:1)

В аппарат, снабженный интенсивной мешалкой, добавляют 20 мл безводного этанола, затем его нагревают до кипения. При кипении и интенсивном перемешивании добавляют и растворяют 1 г (2,2 ммоль) арипипразола, затем добавляют 0,24 г (2,2 ммоль) янтарной кислоты при 70°С. Смесь нагревают до температуры кипения, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом.

Таким образом получают 1,01 г (80,8%) белых кристаллов. Температура плавления 154-156°С

Анализ на основе химической формулы соединения C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂*C₄H₆O₄ (507,44):

Вычислено:	С: 59,18	Н: 5,96	Cl: 13,97	N: 8,28
Найдено:	С: 59,15	Н: 6,09	Cl: 14,06	N: 8,20

ИК спектр (KBr): 2943, 1689, 1628, 1378, 957 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCI₃, δ, м.д., 500 МГц): 11,74 (ш.с, 1Н), 9,15 (ш.с, 1Н), 7,18 (д.д, J₁=2,0 Гц, J₂=8,1 Гц, 1Н), 7,15 (~т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,96 (д.д, J₁=1,8 Гц, J₂=7,7 Hz), 6,50 (д.д, J₁=2,5 Гц, J₂=8,2 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,16 (м, 4Н), 2,91 (м, 4Н), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,61 (с, 2Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,80 (м, 4Н).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 177,46, 172,43, 158,33, 150,36, 138,12, 134,03, 128,57, 127,53, 127,47, 125,01, 118,72, 115,64, 109,01, 102,11, 67,45, 57,41, 52,52, 50,05, 30,91, 30,89, 26,74, 24,43, 22,15.

Пример 4

Способ получения арипипразола камфорсульфоната

В аппарат, снабженный интенсивной мешалкой, добавляют 20 мл безводного этанола, затем его нагревают до кипения. При кипении и интенсивном перемешивании добавляют и растворяют 1 г (2,2 ммол) арипипразола, затем добавляют 0,55 г (2,2 ммол) моногидрата 1(S)-(+)-камфорсульфокислоты при 70°С. Смесь нагревают до температуры кипения, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом.

Таким образом получают 1,33 г (86,4%) белых кристаллов. Температура плавления 190-192°С

Анализ на основе химической формулы соединения C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂*C₁₀H₁₆O₄S (680,70)

Вычислено:	С: 58,23	Н: 6,37	Cl: 10,42	N: 6,17
Найдено:	С: 58,28	Н: 6,33	Cl: 10,32	N: 6,26

ИК спектр (KBr): 3252, 1739, 1700, 1186, 1030 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCI₃, δ, м.д., 500 МГц): 10,98 (ш.с, 1Н), 8,73 (ш.с, 1Н), 7,23 (д.д, J₁=1,5 Гц, J₂=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (~т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,11 (д.д, J₁=1,5 Гц, J₂=7,9 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,53 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,48 (д.д, J₁=2,5 Гц, J₂=8,3 Гц, 1Н), 4,01 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,33 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 2,89 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 2,86 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 2,05 (м, 4Н), 1,88 (м, 3Н), 1,77 (м, 1Н), 1,37 (м, 1Н), 1,10 (с, 3H), 0,83 (с, 3Н).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 217,03, 171,54, 158,10, 149,07, 138,53, 133,99, 128,49, 127,89, 127,57, 126,02, 119,59, 115,98, 108,75, 102,48, 67,17, 58,44, 57,17, 52,38, 48,06, 47,94, 47,60, 42,93, 42,58, 31,04, 26,98, 26,25, 24,57, 20,82, 19,88, 19,79.

Пример 5

Способ получения арипипразола фосфата моногидрата (1:1)

В аппарат, снабженный интенсивной мешалкой, добавляют 20 мл безводного этанола, затем его нагревают до кипения. При кипении и интенсивном перемешивании добавляют и растворяют 1 г (2,2 ммол) арипипразола, затем добавляют 0,25 г (4,4 ммол) 85% фосфорной кислоты при 70°С. Смесь нагревают до температуры кипения, затем ей дают охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают этанолом.

Таким образом получают 0,78 г (65,0%) белых кристаллов. Температура плавления 189-192°С

ИК спектр (KBr): 2942, 1655, 1592, 1192, 1077, 956 см¹.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6, δ, м.д., 500 МГц): 10,01 (ш.с, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,04 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,50 (д.д, J₁=2,6 Гц, J₂=8,3 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 3,93 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 2,78 (м, 6Н), 2,64 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,41 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 170,48, 158,01, 150,88, 139,37, 132,82, 128,68, 128,56, 126,21, 124,80, 119,84, 115,70, 107,77, 101,92, 67,33, 56,80, 52,36, 30,94, 26,58, 24,18, 22,04.

Пример 6

Получение 7-(4-бромобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил формулы (III) по примеру 6 Европейского патента №367141.

4,0 г карбоната калия растворяли в 400 мл воды и к данному раствору добавляли 40 г 7-гидрокси-3,4-дигидрокарбостирила и 158 г 1,4-дибромбутана. Смесь кипятили в течение трех часов. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и выпаривали.

Полученный продукт анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что неочищенный продукт содержит примесь 1,4-бис-[3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон-7-окси]бутан формулы (IV) в концентрации 12 мас.%.

Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации из смеси гексана и этанола. Таким образом получали 47,5 г 7-(4-бромобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила формулы (III).

Перекристаллизованный продукт анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Было обнаружено, что содержание примеси формулы (IV) в перекристаллизованном продукте составляет приблизительно 5 мас.%. Дальнейшая перекристаллизация не повышала чистоту продукта.

5 г вещества формулы (III) в качестве неочищенного продукта очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя подвижную фазу хлороформ-этанол 9:1 (об./об.). Таким образом, получали 0,38 г 1,4-бис-[3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон-7-окси]бутан формулы (IV).

Температура плавления: 215-218°С

ИК спектр (KBr): 3198, 3109, 1682, 1379, 1170 см^-1.

Спектр ЯМР 1Н (DMSO, i500): 9,98 (bs, 2H), 7,03 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,49 (dd, J1=1,6 Гц, J2=8,2 Гц, 2H), 6,44 (d, J=1,6 Гц, 2H), 3,95 (m, 4H), 2,78 (t, J=7,3 Гц, 4H), 2,41 (t, J=7,4 Гц, 4H), 1,83 (m, 4H) м.д..

Спектр ЯМР 13С: 170,44, 158,00, 139,37, 128,56, 115,72, 107,72, 101,88, 67,31, 30,92, 25,60, 24, 17 м.д.

Пример 7

Получение свободного основания арипипразола [7-{4-[-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)хинолинон] по примеру 1, параграф 1, Европейского патента №367141.

47 г 7-(4-бромобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила, полученного при проведении эксперимента по примеру 6, суспендировали в 300 мл ацетонитрила, добавляли 35 г иодида натрия и смесь кипятили в течение 30 минут. Затем добавляли 40 г 1-(2,3-дихлорфенил)-пиперазина и 33 мл ацетонитрила и смесь кипятили в течение трех часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в хлороформе и промывали водой. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и выпаривали.

Полученный арипипразол анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что продукт содержит 3,5 и 0,82 мас.% 1,4-бис-[3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон-7-окси]бутана формулы (IV) и 1-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-7-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ил-окси)-бутокси]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она формулы (V) соответственно.

Неочищенный продукт дважды подвергали перекристаллизации из этанола. Таким образом, получали 52,4 г продукта, заявленного в заголовке (температура плавления 138-140°С).

Перекристаллизованный продукт анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии. Было обнаружено, что содержание 1,4-бис-[3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон-7-окси]бутана формулы (IV) и 1-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-7-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ил-окси)-бутокси]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она формулы (V) составляет 1,2 и 0,4 мас.% соответственно.

По результатам эксперимента было обнаружено, что полученный таким способ арипипразол не пригоден для использования в качестве активного фармацевтического ингредиента, поскольку он не соответствует существующим требованиям органов здравоохранения.

5 г полученного неочищенного вещества отделяли с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, используя подвижную фазу хлороформ-этанол 9:1 (об./об.). Таким образом, получали 0,15 г 1,4-бис-[3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон-7-окси]бутан формулы (IV) и 40 мг 1-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-7-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ил-окси)-бутокси]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она формулы (V).

Физико-химические постоянные вещества формулы (V): температура плавления 122-124°С

ИК спектр (KBr): 3221, 1685, 1614, 1363, 1165 см^-1.

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, i500): 8J8 (bs, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,04 (m, 2Н), 6,94 (dd, J1=2J Hz, J2=7,0 Hz, IH), 6,61 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,51 (m, 2H), 6,36 (d, J-2,4 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,89 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,82 (f, J=7,3 Hz, 2H), 2,62 (m, 8H), 2,46 (t, J-7,3 Hz, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 61 (m, 2H) м.д.

Спектр ЯМР ¹³C: 171,77, 170,25, 158,53, 158,52, 151,27, 140,52, 138,16, 133,96, 128,63, 128,39, 127,37, 124,44, 118,82, 118,55, 115,78, 108,57, 106,73, 103,30, 102,12, 67,64, 67,56, 57,94, 53,23, 51,26, 41,93, 32,24, 31,05, 25,99, 25,96, 25,07, 24,77, 24,56, 24,04 м.д.

Таблица 1
Степень чистоты полученных солей арипипразола
Форма арипипразола	Примесь формулы (IV) (мас.%.)	Примесь формулы (V) (мас.%.)
Свободное основание	суммарное количество от 4 до 6 мас.%
Арипипразола оксалат	0,11	0,02
Арипипразола тартрат	0,09	0,02
Арипипразола гемисукцинат	0,12	0,02
Арипипразола камфорсульфонат	0,08	0,02
Арипипразола фосфата моногидрат	0,13	0,02

Таблица 2
Растворимость в воде солей арипипразола
Вещество	Растворимость в воде (мг/мл)
Основание арипипразола	Нерастворимо
Арипипразола оксалат	4,0
Арипипразола тартрат	1,0
Арипипразола гемисукцинат	0,1
Арипипразола камфорсульфонат	2,0
Арипипразола фосфата моногидрат	1,0

1. Соли 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинона (арипипразола), образованные с двухосновными органическими кислотами, общей формулы

где Х означает кислотные радикалы двухосновной органической кислоты, n равно 1 или 2, m равно 1 или 2 при условии, что соли не являются арипипразола малеатом и арипипразола фумаратом.

2. Соли арипипразола, образованные с двухосновными органическими кислотами, по п.1, где Х означает кислотный радикал щавелевой кислоты, винной кислоты или янтарной кислоты.

3. Арипипразола оксалат (1:1).

4. Арипипразола тартрат (1:1).

5. Арипипразола сукцинат (2:1).

6. Арипипразола камфорсульфонат.

7. Арипипразола фосфата моногидрат (1:1).

8. Способ получения солей арипипразола общей формулы (I) по пп.1-7, отличающийся тем, что основание арипипразола подвергают реакции с соответствующей органической кислотой в подходящем органическом растворителе, а затем выпавшие в осадок соли выделяют.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что количество органической кислоты находится в молярном соотношении 0,5-3 моль, предпочтительно 1,0 эквивалент, относительно молярного количества основания арипипразола.

10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют спирты, простые или сложные эфиры, содержащие 1-4 атома углерода, или их смеси, предпочтительно этанол.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистическим действием в отношении D2-рецепторов допамина, 5HT1a-рецепторов серотонина и антагонистическим эффектом в отношении 5НТ2А-рецепторов серотонина, содержащая соли арипипразола по любому из пп.1-7 в качестве активного фармацевтического ингредиента и фармацевтически приемлемые носители.

12. Способ получения фармацевтической композиции по п.11, отличающийся тем, что соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-7 смешивают по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и, если это необходимо, с дополнительными фармацевтически приемлемыми вспомогательными агентами и преобразуют в галенову форму.

13. Применение солей арипипразола общей формулы (I) по пп.1-7 для лечения психотических заболеваний центральной нервной системы, особенно для лечения шизофрении или биполярных расстройств.

14. Способ лечения или предотвращения психотических заболеваний центральной нервной системы, отличающийся тем, что по меньшей мере одну соль арипипразола общей формулы (I) по пп.1-7 вводят в фармацевтически эффективном количестве пациенту, который нуждается в таком лечении.

Изобретение относится к соли амина с производным карбостирила, образованной из производного карбостирила, представленного формулой (1), R означает атом галогена, положением замещения боковой цепи является 3- или 4-положение в скелете карбостирила, и связывание между 3- и 4-положениями скелета карбостирила осуществляется посредством простой связи или двойной связи, и амина, выбранного из: аминокислоты; C1-6 алкилзамещенного амина, который может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу; и аминосахара, которая превосходно растворяется в воде.

Производные ариланилина в качестве агонистов 2 адренергического рецептора // 2370490

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где каждый из R1, R 2, R3 и R4 независимо выбирают из водорода, гидрокси и -NHCHO или R1 и R2 , взятые вместе, выбирают из -NHC(=O)CH=CH- и -CH=CHC(=O)NH-; R1 также может представлять собой -СН2ОН; один из R5 и R6 представляет собой -[X-C 1-6алкиленил]n-NR10R11 или C1-6алкиленил-NR12R13 и другой из R5 и R6 выбирают из водорода, С1-6алкокси и С1-4алкила, где С1-4 алкил необязательно замещен галогеном, где каждый Х представляет собой -О-; каждый из R10, R11, R12 и R13 независимо является водородом или С1-4 алкилом; или R10 и R11, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C1-6алкиленила образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, где атом азота необязательно замещен -S(O) 2-С1-4алкилом; и n равно 1 или 2; и каждый из R7, R8 и R9 независимо является водородом; или к его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату, или стереоизомеру.

Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она // 2352563

Изобретение относится к новым атропоизомерам формулы в которой R и R1 каждый независимо представляет собой водород или метил; R2, R3 и R4 каждый независимо представляет собой водород, или трифторметил, при условии, что R2, R3 и R4 все не представляют собой водород; и R5 представляет собой бром, хлор; или к его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли, сольвату.

Новые композиции, содержащие хинолиновые соединения // 2339622

Изобретение относится к новой кристаллической соли формулы (II) где n представляет собой целое число 2 или 3; Аn+ представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Mg2+, Са 2+, Mn2+, Cu2+ , Zn2+, Al3+ и Fe 3+; R представляет собой линейный или разветвленный С 1-С4-алкил или -алкенил или циклический С3-С4-алкил; R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С1-С4-алкил или -алкенил, циклический С3-С4 -алкил, линейный или разветвленный С1-С 4-алкилтио, циклический С3-С 4-алкилтио, линейный или разветвленный С 1-С4-алкилсульфинил, циклический С3-С4-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси и R6 представляет собой водород; или R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси; R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С1-С 4-алкил или -алкенил, циклический С3 -С4-алкил, линейный или разветвленный С 1-С4-алкокси, циклический С 3-С4-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-.

Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний // 2332400

Изобретение относится к новым производным фенэтаноламина, которые обладают избирательным стимулирующим действием в отношении 2-адренорецепторов и могут быть использованы для лечения респираторных заболеваний.

Производные 2,6-хинолинила и 2,6-нафтила, фармацевтические композиции на их основе, их применение в качестве ингибиторов vla-4 и промежуточные соединения // 2315041

Изобретение относится к новым соединениям формулы где X - представляет собой N или СН; R 1 - представляет собой циклоалкил, арил, гетероцикл, аралкил, гетероциклический алкил, или окси-производное, или группу, имеющую формулу R2 - представляет собой NR 4R5, OR4; R 3 - представляет собой тетразол, -CN, СН 2ОН или -CO-R7; R 4 - представляет собой H, -G1-R 8 или группу, имеющую формулу или G1 - представляет собой СО, CH2, SO2; R 5 - представляет собой Н, C1-4-алкил; R7 - представляет собой гидрокси, амино, гидроксиламино, или окси-производное или аминопроизводное; R 8 - представляет собой арил, гетероцикл, циклоалкил, аралкил.

Способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина) // 2285692

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина), который может проявлять анастезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие.

Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе // 2284325

Изобретение относится к новым амино- и гидрокси-производным фенил-3-аминометил-хинолона-2 общей формулы (1): где R1, R2, R3, R4 независимо являются одинаковыми или различными, причем R1 выбран из Н, Alk, OAlk; R2 выбран из Н, Alk, OAlk, OCF3; R3 выбран из Н, Alk, OAlk, SCH 3; R4 выбран из Н, Alk, OAlk; или R2, R3 выбраны из (СН 2)3, ОСН2О, OCH2CH 2O; R5=Н или Alk; R6, R7, R9 являются Н; R8 независимо выбран из следующих заместителей: где n=1, 2, 3; Het представляет собой фуран; R представляет собой водород или алкил; в случае гидрокси-производных по меньшей мере один из R6, R7, R8 или R9 является ОН, при этом остальные представляют собой H.

Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе // 2267485

Изобретение относится к новым производным 3-аминометилхинолона-2, имеющим общую формулу (1), (2) или (3) в которой R1=Н или Alk; R2 выбран из Alk; -OAlk; -SCH3; -Hal; -CF3; 3,4-ОСН 2СН2O-; 3,4-ОСН2О-; 4-OCF 3; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН3, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO2; 2-СН3; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal, либо R2 представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкокси-группу; или R2 представляет собой группу -CONR4R5; где R4 и R5 каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН2) n-, при n=2-6; R = СН3; R3 = Н или СН3; X выбран из Н; 6-(C1-C3 )Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C1-C2)Alk; 8-(C 1-C2)Alk; 6-(C1-C2)OAlk; 6-OCF3; 6-OPh; 7-(C1-C2)OAlk; 7-SCH3; 6,7-OCH2O-; 6,7-OCH2 CH2O-; 5,6,7-ОСН3; 6-F; X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН3; 6,8-СН 3; 5,8-СН3; 5,7-СН3; 6,7-СН 3; 6,7-ОСН3; 6-СНз, 7-Cl.

Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения // 2264389

Изобретение относится к новым азотсодержащим ароматическим производным общей формулы: где Аg представляет (1) группу формулы: (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой Xg представляет -О-, -S-, C1-6алкиленовую группу или -N(Rg3)-, где Rg3 представляет атом водорода; Yg представляет необязательно замещенную C6-14арильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную гетероциклическую группу, включающую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота или атом серы, необязательно замещенную C1-8алкильную группу; и Тg1 означает (1) группу, представленную следующей общей формулой: (2) группу, представленную следующей общей формулой: Остальные значения радикалов приведены в п.1 формулы изобретения.

Фармацевтический состав для коррекции психосоматических проявлений // 2384336

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим составам, используемым для коррекции психосоматических расстройств. .

Новая кристаллическая форма (3-циано-1н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанона гидрохлорида // 2383532

Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств // 2382766

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС 1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу.

Производные пиразола в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 // 2379292

2-алкиламино-3-арилсульфонилциклоалкано[e или d]пиразоло[1,5-а]пиримидины - антагонисты серотониновых 5-нт6 рецепторов, способы их получения и применения // 2377244

Изобретение относится к новым 2-алкиламино-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1 и 2-алкиламино-3-арилсульфонилциклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 2, обладающим свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве лекарственного начала, к лекарственным средствам и способу лечения и предупреждения развития заболеваний ЦНС.

Производные пиразоло-имидазопиримидина, обладающие антагонистической активностью в отношении кортикотропин-рилизинг фактора (crf) // 2377241

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении кортикотропин-рилизинг фактора (CRP).

Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные // 2376988

Изобретение относится к области фармацевтики и касается лекарственного средства для перорального применения для лечения расстройств допаминергической системы, включающего аплиндор и один или несколько замедляющих высвобождение полимеров.

Производные пиразола в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, возникающих вследствие дисфункции никотиновых рецепторов альфа7 // 2376290

Изобретение относится к новым производным общей формулы (I) в которой А, если он присутствует, означает (С1-С6)-алкил; R1 означает группу NR6R7, (С4-С7)-азациклоалкил, (С5-С 9)-азабициклоалкил, причем эти группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С1-С 5)-алкила или галогена; A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода; R3 означает радикал Н, ОН, NH 2, ORc, NHC(O)Ra или NHSO2Ra; R4 означает фенил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH2, ОН, ORc, C(O)NH 2, фенила, полифторалкила, линейного или разветвленного (С1-С6)-алкила, причем эти заместители необязательно замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота; R5 означает радикал Н, линейный или разветвленный (С1-С6)-алкил; Ra означает линейный или разветвленный (С1-С6)-алкил; Rc означает линейный или разветвленный (С1-С6 )-алкил, (поли)фторалкил или фенил; R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)-алкил; R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который необязательно замещен одним или более атомами галогена; к его рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, к их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям за исключением 3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина, 4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина и N-(диэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-этиламина.

Замещенные циклоалкано[е или d]пиразоло[1,5-а]пиримидины - антагонисты серотониновых 5-нт6 рецепторов, способы их получения и применения // 2374249

Изобретение относится к новым 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1 и 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 2, обладающих свойствами антагонистов 5-НТ 6 рецепторов.

Двойные антагонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении // 2374229

Изобретение относится к применению соединений формулы гдеR1 является низшим алкилом или галогеном;R2 является водородом или галогеном;R3 представляет собой (CHR')nOH, фенил, возможно замещенный группой (CHR')nOH, или представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ароматические 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -N(R4)-, -N=, , -S- или -S(O)2,причем кольца возможно замещены группой -(CHR')nOH; R' является независимо от значения n водородом или группой -(СН2)nOH;R4 является водородом, группой -S(O2)-низший алкил или -С(O)-низший алкил;Х является -O-, -CH2 O-, -S- или связью;n равно 1 или 2; или их фармацевтически активных солей присоединения кислоты для получения лекарств для лечения шизофрении.

Модуляция воспалительных и метастатических процессов // 2377988

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается способа модуляции клеточной адгезии у пациента, страдающего от рака, путем введения пациенту соединения формулы (II) и измерения содержания по меньшей мере одной индуцибельной молекулы клеточной адгезии, молекулы адгезии сосудистых клеток или молекулы адгезии эндотелиальных лейкоцитов.