Способ повышения эффективности антибиотиков

Изобретение относится к производству антибиотиков. Способ повышения эффективности антибиотиков включает детоксикацию и полимеризацию антибиотиков 0,15±0,05% раствором формалина при 40,0±2,0°С в течение 5-7 суток с последующим выпуском препаратов в жидком или лиофилизированном виде. Способ по изобретению позволяет повысить эффективность антибиотиков на 50±10% с одновременным снижением их токсичности и аллергенности, что позволяет использовать антибиотические препараты в лечебном диапазоне с более высоким терапевтическим эффектом на фоне снижения противопоказаний. 1 табл.

 

Изобретение относится к микробиологии и биотехнологии, в частности к производству антибиотиков, в том числе бета-лактамовых.

Известно, что постоянно увеличивается число бактерий, продуцирующих ферменты бета-лактамозы, расщепляющие антибиотики.

Многолетнее применение противомикробных средств и воздействие физических и химических мутагенов привело к появлению микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам. Ферментативное расщепление антибиотика обеспечивает более 80% бактериальной резистентности.

Для повышения эффективности антибиотиков вводят в их химическую структуру фтор, пиперазиновый радикал или комбинируют с другими антибиотиками: суббактам с ампициллином, янтарной, лимонной, фумаровой и другими органическими кислотами и их солями - сукцинатами, пробиотиками (Андреева Н.Л., Войтенко В.Д. Повышение эффективности химиопрепаратов с помощью органических кислот // Международный вестник ветеринарии. - 2004. - №1. - С.55-58.)

Наибольший антибактериальный эффект получен комбинацией антибиотиков с клавулановой кислотой, полученной в 1976 г. из продукта метаболизма гриба Streptomyces clavuligeris. Несмотря на то, что клавулановая кислота сама по себе слабый антибиотик, она оказалась активным ингибитором бета-лактамаз в результате проникновения в структуру бета-лактамазы и блокирования ее активности (Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. / Учебник для вузов. - Спб.: Специальная литература, 1998. - С.135-142).

За прототип взят способ комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты (Покровский В.И., Поздеев O.K. Медицинская микробиология. - М.: Изд-во ГЭОТАР, 1999. - С.148-151).

Недостатками указанного способа являются дороговизна и дефицитность препарата, токсичность для печени, почек, способность аллергизировать организм, появление лекарственно-устойчивых микроорганизмов, чувствительность к кислой среде, создание в желудочно-кишечном тракте дисбиоза.

Для устранения указанных недостатков, для повышения эффективности антибиотиков, снижения их токсичности и аллергизации организма, повышения устойчивости к расщепляющему действию бактериальных ферментов, создания стабильной структуры антибиотиков предлагается полимеризация и детоксикация ряда антибиотиков с помощью 0,15±0,05% раствора формалина при 40±2,0°С в течение 5-7 суток.

Правомерность использования формалина для полимеризации и детоксикации антибиотиков - продукта метаболизма и деструкции грибов - обоснована производством и применением анатоксинов, толерогенов (аллергоидов), анатоксин-вакцин, инактивированных вирусных вакцин и т.д. Однако использование формалина для детоксикации, полимеризации структуры и повышения эффективности антибиотиков не проводилось.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности антибиотиков в отношении резистентных микроорганизмов, приобретение устойчивости к ферментативному действию бактериальных ферментов, снижение токсичности и аллергенности для организма.

Поставленная цель достигается полимеризацией и детоксикацией антибиотиков 0,15±0,05% раствором формалина при 40,0±2,0°С в течение 5-7 суток. При этом исходная концентрация формалина снижается до 0,05% в жидком растворе, а в лиофилизированном виде - до 0,01% концентрации. Полученные антибиотики приобретают повышенную эффективность в отношении лекарственно-резистентных микроорганизмов, устойчивость к бактериальным ферментам на фоне снижения токсичности и аллергенности для организма.

В патентной и научно-технической литературе не выявлены технические решения, аналогичные заявленному.

Использование 0,15±0,05% раствора формалина позволяет достичь стабильной полноты детоксикации, полимеризации всего комплекса антибиотиков и получения безвредных препаратов, обладающих повышенным бактериостатическим и бактерицидным действием в отношении лекарственно-устойчивых микроорганизмов, т.е. получить технический результат.

Установленная возможность 0,15±0,05% раствора формалина при 40,0±2,0°С в течение 5-7 суток обеспечить полимеризацию, детоксикацию, стабильность структуры, снижение токсичности и аллергенности, и повышение на 50±10% эффективности антибиотиков в отношении лекарственно-устойчивых микроорганизмов позволила предложить рациональную технологию изготовления эффективных безвредных для человека и животных антибиотиков.

Под действием раствора формалина с концентрацией 0,15±0,05% происходит процесс полимеризации структуры антибиотиков, вследствие чего повышается их устойчивость к ферментативному действию бактериальных ферментов. Формалин также обеспечивает полную детоксикацию антибиотиков.

Указанная концентрация 0,15±0,05% формалина и температурный режим обработки являются оптимальными для обеспечения стабильной полимеризации и детоксикации антибиотиков. В результате указанной обработки модифицированные антибиотики проявили повышенную на 50±10% бактерицидную активность по отношению к исследованным микроорганизмам, а также безвредность за счет снижения токсичности антибиотиков. Аналогичное действие формалина на процессы детоксикации токсинов микроорганизмов было положено в основу изготовления модифицированных антибиотиков.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Способ детоксикации и полимеризации антибиотиков 0,15±0,05% раствором формалина.

В работе использовано по 60 флаконов лиофилизированных пенициллина, эритромицина, канамицина, тетрациклина, гентамицина, полимиксина, неомицина, амоксиклава, в которые с помощью шприца внесли по 5,0 мл 0,2% раствора формалина для детоксикации и полимеризации при 42°С в течение 7 суток. По окончании детоксикации и полимеризации половина флаконов каждого антибиотика оставлена для исследований в жидком виде, а вторую часть подвергли лиофилизации.

Пример 2. Определение остаточного содержания формалина в растворах антибиотиков до и после лиофилизации.

Методом титрования с раствором йода, едкого натрия, серной кислоты и гипосульфита установлено, что в жидких растворах антибиотиков произошло снижение содержания формалина с 0,2% до 0,05%, а после лиофилизации содержание формалина составило 0,01% вместо 0,2% («Фармакопейная статья» - Физико-химические и иммунно-биологические методы контроля препаратов. Издание официальное МЗ РФ. - М. 2000 г. - С.51-56).

Пример 3. Определение безвредности модифицированных антибиотиков.

Испытание проведено на 10 белых мышах, 6 морских свинках, 20 телятах и 22 поросятах.

После подкожного введения 5 белым мышам модифицированного пенициллина и 5 мышам - полимиксина по 0,2-0,3 мл препаратов трехкратно, у животных не было отмечено выраженных токсических явлений и гибели при наблюдении в течение 12 суток.

При пятикратном с интервалом в 1 сутки подкожном введении 5 телятам пенициллина, 5 телятам гентамицина, 5 телятам тетрациклина и 5 телятам полимиксина все животные остались живыми, на месте введения препаратов не отмечено гнойно-некротических поражений в течение 20 суток (срок наблюдения).

Подкожное введение 6 морским свинкам модифицированного пенициллина в объеме 2-3 мл трехкратно с интервалом 24 часа также не вызвало образования гнойных абсцессов на месте введения и гибели животных при наблюдении в течение 15 суток.

Пример 4. Определение эффективности полученных антибиотиков определяли методом серийных разведении препаратов. Полученные антибиотики, обозначенные буквой М (модифицированные) сравнивали с соответствующими им коммерческими препаратами.

Бактерицидные свойства антибиотиков определяли в отношении эшерихий, стафилококков, сальмонелл, Вас.Subtilis и протея. Полученные результаты представлены в таблице.

Сравнительная оценка эффективности антибиотиков (ЕД/мл, мкг/мл) в жидкой среде, содержащей 10000 микробных клеток в 1 мл
№ п/п Препараты Наименование микроорганизмов
Е.соli S.aureus S.dublin Вас. Subtilis Proteus Vulgaris
1. Пенициллин 10-12 12-15 12-14 15-16 15-20
2. М-пенициллин 5-7 9-12 8-9 10-12 10-12
3. Гентамицин 10-12 12-13 10-12 13-15 15-16
4. М-гентамицин 4-6 9-10 5-6 9-11 10-12
5. Тетрациклин 20-25 20-22 22-25 25-30 25-27
6. М-тетрациклин 15-17 15-17 17-18 15-16 15-17
7. Амоксиклав 8-9 7-8 10-12 12-15 12-15
8. М-амоксиклав 3-4 4-6 7-8 9-10 9-10
9. Неомицин 20-22 22-25 20-25 25-30 30-35
10. М-неомицин 10-15 15-17 15-17 15-17 15-17
11. Полимиксин 50-60 50-60 50-60 60-65 60-65
12. М-полимксин 30-40 35-40 35-40 35-40 35-40
13. Эритромицин 8-10 10-12 10-12 12-15 13-15
14. М-эритромицин 5-6 7-8 7-8 9-10 9-10
15. Канамицин 10-15 10-12 13-15 13-15 15-17
16. М-канамицин 7-8 6-7 7-8 8-9 9-10
M - модифицированный антибиотик

Из данных, представленных в таблице, следует, что растворы антибиотиков, подвергнутые детоксикации, полимеризации 0,2% раствором формалина при 42°С в течение 7 суток проявили повышенное на 50±10% бактерицидное действие на E.coli, S.aureus, S.dublin, Вас. Subtilis и Pr. Vulgaris в сравнении с контрольными антибиотиками.

Способ повышения эффективности антибиотиков, отличающийся тем, что проводят полимеризацию и детоксикацию антибиотиков обработкой 0,15±0,05%-ным раствором формалина при 40,0±2,0°С в течение 5-7 сут и применяют их в жидком или лиофилизированном состоянии.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к пищевой промышленности, а именно к получению пищевого ректификованного спирта 95%, который может быть использован в пищевых производствах и медицине.

Изобретение относится к пищевой промышленности, а именно к получению пищевого ректификованного спирта. .

Изобретение относится к пищевой промышленности, а именно к получению пищевого ректификованного спирта. .

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой способ получения изобутанола, включающий получение рекомбинантной микробной клетки-хозяина, содержащей ферментативный путь изобутанола, включающий молекулы ДНК, кодирующие набор полипептидов, которые катализируют следующие превращения субстрата в продукт: i) пирувата в ацетолактат; ii) ацетолактата в 2,3-дигидроксиизовалерат; iii) 2,3-дигидроксиизовалерата в -кетоизовалерат; iv) -кетоизовалерата в изобутиральдегид; и v) изобутиральдегида в изобутанол, и контактирование клетки-хозяина с ферментируемым углеродным субстратом в среде ферментации в условиях, при которых продуцируется изобутанол.
Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано для синтеза н-бутилового спирта, ацетона и этанола, а также производства растворителей. .
Изобретение относится к усовершенствованным способам получения сложных алкиловых эфиров, которые могут быть использованы в качестве дизельного топлива, реакцией переэтерификации или этерификации.
Изобретение относится к усовершенствованным способам получения сложных алкиловых эфиров, которые могут быть использованы в качестве дизельного топлива, реакцией переэтерификации или этерификации.

Изобретение относится к переработке отходов, а именно к получению из них этанола. .

Изобретение относится к вариантам способа получения гидрата газа, один из которых характеризуется тем, что молекулы-гостя вводят в пустоты в слое, в котором условие температуры и давления дает возможность молекулам-гостя вызывать образование гидрата, в форме эмульсии, в которой жидкость из молекул-гостя диспергирована в воде для образования гидрата молекул-гостя в пустотах.

Изобретение относится к способу ингибирования преждевременной полимеризации стирольных мономеров, включающему в себя добавление к указанным мономерам сочетания из: (А) от 0,001 до 10 массовых процентов соединения сульфоновой кислоты следующей структуры: где R представляет собой гидроксильную группу, прямоцепную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 32 атомов углерода, или алкилфенильную, или алкилнафтильную группу, каждая из которых имеет, по меньшей мере, одну прямоцепную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-32 атомов углерода; и (В) по меньшей мере, одного амина, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, диэтиламина, трибутиламина, пиридина, N-(1,4-диметилпентил)анилина или N-метилпирролидинона в концентрации от 0,1 до 2,0 молярных эквивалентов на молярный эквивалент указанного соединения сульфоновой кислоты; посредством чего неуправляемая экзотермическая реакция между указанным соединением сульфоновой кислоты и указанными стирольными мономерами будет предотвращена.

Изобретение относится к способу ингибирования и замедления преждевременной полимеризации и роста полимеров виниловых ароматических мономеров, а также к композиции для ингибирования и к композиции для получения полимера на основе винилового мономера, содержащей ингибирующую и замедляющую полимеризацию композицию.

Изобретение относится к составу ингибитора полимеризации стирола, содержащему N,N-диметил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламин, предельную карбоновую кислоту С7-С17, характеризующемуся тем, что он дополнительно содержит непредельную карбоновую кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%: N,N-диметил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламин 66,7-33,3, предельная карбоновая кислота C7-C 17 30-6,6, непредельная карбоновая кислота 3,3-60.

Изобретение относится к способу удаления загрязняющих веществ из потока синтетического воска, полученного в реакции Фишера-Тропша, включающему по меньшей мере две отдельных стадии: образование и рост частиц, которые включают загрязняющее вещество, причем указанные частицы имеют достаточный для облегчения их удаления размер и указанные образование и рост стимулируют путем обработки указанного потока воска водной текучей средой, возможно, включающей кислоту; и удаление по меньшей мере некоторого количества частиц из потока синтетического воска при помощи одной или более единичных операций по удалению частиц; при этом водную текучую среду смешивают с потоком воска так, что вода составляет от 0,25 мас.% до 2 мас.% от массы потока воска, а кислота составляет от 0,005 мас.% до 0,5 мас.% от массы потока воска, температуру воска, смешанного с водной текучей средой, поддерживают на уровне выше по меньшей мере 160°С, и поток воска с водной текучей средой поддерживают при повышенной температуре в течение минимум одной минуты.

Изобретение относится к нефтехимической промышленности - к химической технологии полимеров и мономеров, а именно к получению олефиновых углеводородов, и может быть использовано на установках типа ЭП, производящих товарные этилен и пропилен.

Изобретение относится к способу ингибирования преждевременной полимеризации и роста полимерной цепи этиленненасыщенных мономеров. .

Изобретение относится к способу ингибирования термополимеризации при переработке жидких продуктов пиролиза, заключающемуся во введении в пироконденсат 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в количестве 0,005-0,025 мас.%.
Изобретение относится к способу ингибирования полимеризации стирола в присутствии ингибитора при 120±5°С, характеризующемуся тем, что процесс ведут в присутствии ингибитора состава, включающего N,N-диметил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламин, предельную карбоновую кислоту и непредельную карбоновую кислоту, при соотношении компонентов N,N-диметил-3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензиламин:предельная карбоновая кислота: непредельная карбоновая кислота, мас.ч.
Изобретение относится к области ветеринарной медицины. .

Изобретение относится к производству антибиотиков

Наверх