Способ получения (4s,5s)-4,5-о-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она



Способ получения (4s,5s)-4,5-о-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она
Способ получения (4s,5s)-4,5-о-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она
Способ получения (4s,5s)-4,5-о-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она
Способ получения (4s,5s)-4,5-о-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она
Способ получения (4s,5s)-4,5-о-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она
Способ получения (4s,5s)-4,5-о-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она

 


Владельцы патента RU 2400478:

Учреждение Российской академии наук Институт органической химии Уфимского научного центра РАН (RU)

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения (4S,5S)-4,5-O-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она, который заключается во взаимодействии метил-5-дезокси-4-метилиден-2,3-изопропилиден-β-D-рибофуранозида, полученного иодированием метил-2,3-О-изопропилиден-β-D-рибофуранозида комплексом иод-трифенилфосфин в присутствии имидазола с последующим дегидроиодированием с помощью диазабициклоундецена, с 1.5 эквивалентами I2 в растворе тетрагидрофуран-вода (3:1, v/v) при комнатной температуре в течение 5 минут с последующей обработкой смеси образующихся иодгидринов 5-8 эквивалентами цинковой пыли при кипячении в бензоле и выделением целевого продукта перекристаллизацией из петролейного эфира (т.кип. 40-70°С). Этот способ позволяет исключить использование малодоступных, дорогостоящих и токсичных реагентов, низких температур, материало- и трудоемкой стадии хроматографической очистки промежуточных иодгидринов и конечного продукта и повысить общий выход целевого продукта (46-48.5%) (против 17.7% в прототипе) исходя из исходного метил-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозида. Полученное соединение может быть использовано в качестве хирального синтона в направленном синтезе биологически активных соединений (простагландинов, карбануклеозидов, циклопентаноидных антибиотиков, азасахаров и др.).

 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения (4S,5S)-4,5-O-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она формулы (I),

который находит применение в качестве хирального ключевого соединения в синтезе простагландинов [1], карбануклеозидов [2] и азасахаров [3].

Известен ряд способов получения соединения (I), ранние из которых можно разделить на 2 группы. Первая группа базировалась на использовании ахиральных исходных: подход из циклопентадиена [4] через (±)-(I) с последующим расщеплением с применением методики сульфоксииминного разрешения [5] и микробиологический подход [6] из толуола через хиральный цис-толуолдиол. Во второй группе использовались хиральные исходные - синтезы (I) и энт-(1) на основе D-изоаскорбиновой кислоты [7] и γ-лактона рибоновой кислоты [8].

К недостаткам 1-й группы способов получения соединения (I) следует отнести большую трудоемкость процесса сульфоксииминного разрешения на оптические антиподы [4] и падение воспроизводимости результатов на заключительной стадии циклизации в целевой (I) при «масштабировании» процесса [6]. Недостатки 2-й группы способов заключаются в использовании дорогостоящих и взрывоопасных реагентов [7-8].

Более эффективны подходы, исходящие из дешевых и доступных сахаров. Так, в трехстадийном синтезе (+)-(I) [9] метил-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозид (II), легко получаемый реакцией доступной D-рибозы с диметоксипропраном в МеОН в присутствии НСlO4, окисляли 4-кратным избытком пиридинийхлорхромата (РСС) (кипячение в бензоле) в лактон (III). Последний после хроматографической очистки на колонке с силикагелем (SiO2) и взаимодействия с литиевым производным диметоксиметилфосфоната (ТГФ, -78°С) давал (+)-(I) с общим выходом 40%.

Несмотря на достаточно высокий общий выход циклопентенона (I) (40%) данная схема имеет ряд недостатков. Во-первых, это "капризные" трудновоспроизводимые стадии окисления спирта (II) до лактона (III) [используется большой избыток канцерогенного реагента (РСС)] и конденсации с литийпроизводным диметилметилфосфоната. Во-вторых, к недостаткам данного способа следует отнести необходимость использования на заключительной стадии [переход (III)→(I)] инертной атмосферы, низких температур, огне- и взрывоопасного н-BuLi и токсичного фосфорорганического реагента.

Следующий подход к (I) основан на использовании методологии метатезисного циклозамыкания подходящих диолефиновых субстратов, получаемых из сахаров [10].

Так, авторы [10] в 3 стадии путем олефинирования по Виттигу метилентрифенилфосфораном легкодоступного ацетонида D-рибозы (IV), последующего окислительного расщепления NaIO4 в водном хлористом метилене и взаимодействия образующегося альдегида с винилмагнийбромидом (ТГФ, -78°С) получили α,ω-диеноацетонид (V), который в присутствии катализатора Граббса гладко трансформировался в циклопентенол (VI), окисленный далее MnO2 в (I). Общий выход целевого (I) в расчете на ацетонид (IV) составил 36%.

Основными недостатками данной схемы являются использование неудобных в технологии низких температур, необходимость применения инертной атмосферы и специальной аппаратуры, а также металлоорганических соединений (винилмагнийбромид) и нестабилизированных фосфорных илидов и исключительно дорогого рутениевого катализатора Граббса.

Ближайшим прототипом предлагаемого изобретения является способ получения циклопентенона (I) из метоксиацетонида D-рибозы (II) через метил-5-дезокси-4-метилен-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозид (VII) [11]. Последний был получен из метоксиацетонида (II) в две стадии: иодирование системой иод-имидазол-трифенилфосфин с последующим дегидроиодированием под действием диазабициклоундецена (ДБУ) в кипящем бензоле. Катализируемое OsO4 периодатное расщепление (VII) приводило к лактону (III) с выходами 60-65%. Авторы отмечают, что заключительная стадия - циклизация лактона (III) под действием литийпроизводного диметилметилфосфоната, вопреки данным [9], протекает «капризно» и наилучший достигнутый выход не превышает 38%. Общий выход целевого циклопентенона (I) исходя из метоксиацетонида (II) составляет 17.7%.

Недостатки данного метода включают использование на стадии окислительного расщепления двойной связи (VII) токсичного и дорогостоящего OsO4, а также отмеченные выше недостатки на переходе [(III)→(I)] в [9].

Задача, на решение которой направлено заявляемое техническое решение, заключается в упрощении процесса и повышении выхода целевого соединения.

По предлагаемому способу легко доступный из D-рибозы через метил-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозид (II) метил-5-дезокси-4-метилен-2,3-О-изопропилиден-β-D-рибофуранозид (VII), согласно прототипу [11], иод гидроксилируют при комнатной температуре действием 1.5 эквивалентов I2 в растворе тетрагидрофуран-вода (3:1, v/v) в течение 5 минут. Взаимодействие полученных иодгидринов (VIII) и (IX) с 5-8 эквивалентами активированной цинковой пыли [12] при кипячении в бензоле приводит к циклопентенону (I) - продукту внутримолекулярной циклизации по Реформатскому, который выделяют путем перекристаллизации из петролейного эфира (т.кип. 40-70°С). Общий выход целевого циклопентенона (I) составляет 58-60% в расчете на енолэфир (VII), чистота - 97% (по данным ВЭЖХ). Общий выход целевого циклопентенона (I) исходя из метоксиацетонида (II) составляет 46-48.5%.

Преимущества предлагаемого метода, по сравнению с прототипом, состоят в исключении при осуществлении процесса малодоступных, дорогостоящих и токсичных реагентов, материало- и трудоемкой стадии хроматографической очистки промежуточных иодгидринов и конечного продукта и в более высоком общем выходе целевого продукта (46-48.5% против 17.7%) исходя из исходного метоксиацетонида (II).

Сущность изобретения подтверждается следующим примером.

Пример, а) Метил-5-дезокси-4-метилен-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозид (VII). К смеси 2.00 г (9.78 ммоль) метил-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозида (II), 3.20 г (12.22 ммоль) Ph3Р и 0.98 г (14.66 ммоль) имидазола в смеси 30 мл толуола и 5.0 мл ацетонитрила при 70°С добавляют порциями 3.12 г (19.5 ммоль) кристаллического иода. Реакционную массу перемешивают в течение 20 минут (ТСХ), добавляют этилацетат, промывают насыщенным раствором Nа2S2O3 и сушат Na2SO4. Остаток, полученный после упаривания раствора в вакууме, растворяют в 25 мл безводного бензола, добавляют 1.5 г ДБУ (10.75 ммоль) и перемешивают при кипении в течение 45 минут. Раствор концентрируют в вакууме водоструйного насоса, остаток перегоняют в вакууме. Получают 1.38 г (81.0%) енолэфира (VII), т.кип. 64-66°С (1 мм рт.ст.), Rƒ 0.22 (петролейный эфир - этилацетат, 9:1), [α]20D +59.2° (с 1.15, СНСl3) (лит.89 [α]27d +68.2° (с 1.22, СНСl3). ИК-спектр, ν, см-1: 890 (С=СH2, 1060, 1085 (С-О-С), 1670, (С=СН2). Спектр ЯМР 1Н (СDСl3), δ, м.д. (J, Гц): 1.35 с (3Н, Me), 1.48 с (3Н, Me), 3.41 с (3Н, ОМе), 4.38 уш.с (1Н, Н5A), 4.49 д (1Н, Н3, 3J3,2 5.90), 4.59 уш.с (1Н, Н5B), 5.95 д (1Н, Н2, 3J2,3 5.90), 5.10 с (1Н, Н1). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 25.73 (Me), 26.73 (Me), 55.65 (ОМе), 78.69 (С3), 82.66 (С2), 88.70 (С5), 108.35 (С1), 113.20 (Сi-Pr), 161.23 (С4). Найдено, %: С 57.98; Н 7.39. С9Н14O4. Вычислено, %: С 58.05; Н 7.58.

б) (4S,5S)-4,5-O-изопропилиденциклопент-2-ен-1-он (I). К раствору 1.00 г (5.4 ммоль) енолэфира (VII) в 40 мл смеси ТГФ-Н2O (3:1) добавляют 2.04 г (8.0 ммоль) кристаллического иода и перемешивают 5 мин (ТСХ). Реакционную смесь концентрируют в вакууме водоструйного насоса и продукт экстрагируют СН2Сl2 (30 мл ×3). Объединенные органические экстракты промывают насыщенными растворами Nа2S2O3 (10 мл ×2), NaCl (10 мл ×2), сушат Na2SO4 и концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Полученный остаток растворяют в 20 мл безводного бензола, добавляют 1.74 г (26.9 ммоль) цинковой пыли, предварительно активированной 2%-ной соляной кислотой, и перемешивают при кипячении до полной конверсии иодгидринов (VIII), (IX) (ТСХ, 1.5 ч). Реакционную смесь фильтруют через тонкий слой SiO2, концентрируют в вакууме водоструйного насоса и полученный остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 40-70°С). Получают 0.50 г (60%) циклопентенона (I). Белые кристаллы, т.пл. 66-67°С (лит. [7] т.пл. 68.5-69.5°С), Rƒ 0.22 (гексан - этилацетат, 7:3), [α]20D  +66.3° (с 1, СНСl3) (лит. [7] [α]20D +69.1° (с 1.98, СНСl3)). ИК-спектр, ν, см-1: 1049, 1099 (С-О-С), 1583 (С=С), 1718 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (СDСl3), δ, м.д.: 1.42 с (6Н, Me), 4.48 д (1Н, Н5, 3J5,4 5.5), 5.27 д.д (1Н, Н4, 3J4,3 2.2, 3J4,5 5.5), 6.22 д (1Н, Н2, 3J2,3 5.9), 7.10 д.д (1Н, Н3, 3J3,4 2.21, 3J3,2 5.9). Спектр ЯМР 13С (СDСl3), δ, м.д.: 26.33 (Me), 27.59 (Me), 76.69 (С2), 78.78 (С3), 115.69 (Сi-Pr), 134.49 (С5), 159.83 (С4), 203.17 (С=О). Найдено, %: С 62.28; Н 6.59. С8Н10О3. Вычислено, %: С 62.33; Н 6.54.

Литература

1. Johnson C.R., Chen Y.F. Development of a triply convergent aldol approach to prostanoids. // J. Org. Chem. - 1991. - Vol.56. - N.10. - P.3344-3351.

2. Chu C.K., Jin Y.H., Baker R.O., Huggins J. Antiviral activity of cyclopententenyl nucleosides against orthopox viruses (smallpox, monkeypox and cowpox) // Bioorg. and Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol.13. - N.1. - P.9-12.

3. Tanaka K., Taniguchi Т., Ogasawara K. 7,7-Dimethyl-6,8-dioxabicyclo[3.3.0]oct-3-en-2-one as a synthetic equivalent of ketodicyclopentadiene: a new route to (-)-physostigmine, (-)-physovenine, and (-)-aphanorphine // Tetrahedron Lett. - 2001. - Vol.42. - N.6. - P.1049.

4. Johnson C.R., Penning T.D. Triply convergent synthesis of (-)-prostaglandin E2 methyl ester // J. Am. Chem. Soc. - 1988. - Vol.110. - N.14. - P.4726-4735.

5. Johnson C.R., Penning T.D. Triply convergent synthesis of (-)-prostaglandin Е2 // J. Am. Chem. Soc. - 1986. - Vol.108. - N.18. - P.5655-5656.

6. Hudlicky Т., Luna H., Barbieri G., Kwart L D. Enantioselective synthesis through Microbial Oxidation of arenes. Efficient preparation of terpen and prostaglandin synthons // J. Am. Chem. Soc. - 1988. - Vol.110. - N.14. - P.4735-4741.

7. Choi W.J, Park J.G, Yoo S.J, Kim H.O., Moon H.R, Chun M.W, Jung Y.H., Jeong L.S. Syntheses of D- and L-cyclopentenone derivatives using Ring-Closing Metathesis: versatile intermediates for the synthesis of D- and L-carbocyclic nucleosides // J. Org. Chem. - 2001. - Vol.66. - N.19. - P.6490-6494.

8. Belanger P., Prasit P. Carbocycles from carbohydrates: a simple route to an enantimerically pure prostaglandin intermediate // Tetrahedron Lett. - 1988. - Vol.29. - N.43. - P.5521-5524.

9. Ali S.M., Ramesh K., Borhart R.T. Efficient enantioselective synthesis of carbocyclic nucleoside and prostaglandin synthons // Tetrahedron Lett. - 1990. - V.31. - N.11. - P.1509-1512.

10. Moon H.R., Choi W.J., Kim H.O., Jeong L.S. Improved and alternative synthesis of D- and L-cyclopentenone derivatives, the versatile intermediates for the synthesis of carbocyclic nucleosides // Tetrahedron Asymmetry - 2002. - Vol.13. - N.11. - P.1189-1193.

11. Hill J. M., Hutchinson E. J., Le Gradnd D. M., Roberts S. M. Preparation of neplanocin-A from D-ribose by chemoenzymic methods. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I - 1994. - N.11. - P.1483-1487.

12. Физер Л., Физер M. Реагенты для органического синтеза. - M.: Мир, 1971. - Т.4. - С.285.

Способ получения (4S,5S)-4,5-O-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она формулы (I)

из метил-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозида через метил-5-дезокси-4-метилиден-2,3-изопропилиден-β-D-рибофуранозид путем иодирования метил-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозида комплексом иод-трифенилфосфин в присутствии имидазола с последующим дегидроиодированием с помощью диазабициклоундецена, отличающийся тем, что метил-5-дезокси-4-метилиден-2,3-изопропилиден-β-D-рибофуранозид иодгидроксилируют действием 1,5 эквивалентов I2 в растворе тетрагидрофуран-вода (3:1, v/v) при комнатной температуре в течение 5 мин с последующей обработкой смеси образующихся иодгидринов 5-8 эквивалентами цинковой пыли при кипячении в бензоле и выделением целевого продукта перекристаллизацией из петролейного эфира (т.кип. 40-70°С).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к улучшенному способу получения фармакологически активного соединения формулы (А): включающему: а) взаимодействие соединения формулы (I) с нитритом щелочного металла в присутствии подходящей кислоты с получением соединения формулы (VII): b) сочетание соединения формулы (VII) с соединением формулы (VI): с получением соединения формулы (V): ис) снятие защиты с соединения формулы (V) с получением соединения формулы А.

Изобретение относится к новым N-гетероциклическим производным формулы (I): где: А обозначает -OR1, -С(О)N(R1 )R2 или -N(R1)R21; каждый X, Y и Z независимо обозначает N или С(R19); каждый U обозначает N или C(R5), при условии, что U является N только тогда, когда Х обозначает N, и Z и Y обозначают CR 19; каждый W обозначает N или CH; V обозначает: (1) N(R 4); (2) C(R4)H; или (3) группу , непосредственно связанную с группой -(C(R14) R 20)n-A, обозначает 5-6-членный N-гетероциклил, необязательно содержащий в 6-членном кольце дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и NR6, где R6 обозначает водород, необязательно замещенный фенил, 6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, необязательно замещенный 5-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 атома азота, аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, С1-6 алкоксикарбонил, ацетил, и др.

Изобретение относится к новым производным арилэтенсульфонамида формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают высоким сродством к эндотелину и могут найти применение в медицине.

Изобретение относится к способу получения [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола формулы (I) Технический результат - повышение выхода соединения формулы (I) и его высокое качество в отсутствие перекристаллизации. 2н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр.

Настоящее изобретение относится к способу получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) и к промежуточным продуктам этого способа. Данное соединение используется в качестве промежуточного продукта в синтезе фармацевтического средства, например Тикагрелора. Технический результат - повышение выхода и ускорение процесса. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 17 пр. .

Изобретение относится к индивидуальным соединениям: метиловому эфиру [3aR-[3аα,4α,6α(1R*,2S*),6аα]]-[[6-[7-[[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]-пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-ил]окси]уксусной кислоты; [3aR-[3аα,4α,6α(1R*,2S*),6аα]]-6-[[7-[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-ил]окси]-этанолу; [3aR-[3аα,4α,6α(1R*,2S*),6аα]-6-[[7-[(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-олу. В изобретении также описываются другие индивидуальные соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые являются промежуточными соединениями, предназначенными для получения производных триазоло[4,5-d]пиримидина, которые в свою очередь используют для лечения заболеваний, опосредованных Р2Т рецептором. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 9 пр.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения первичных аминов. Способ включает стадии: A) приготовление раствора вторичного спирта, выбранного из группы, включающей циклические спирты, 2-додеканол, 4-фенил-2-бутанол, полипропиленгликоль, ОН-модифицированные природные жирные кислоты и сложные эфиры ОН-модифицированных природных жирных кислот, во флюидной, не газообразной фазе, B) приведение во взаимодействие этой фазы со свободным аммиаком и гомогенным катализатором. При этом стадию процесса В) проводят при избыточном давлении от 20 до 50 бар и температуре 80-220°С в двухфазной системе, включающей жидкую фазу и газовую фазу, где объемное соотношение объема жидкой фазы и объема газовой фазы на стадии процесса В больше или равно 0,25, и/или аммиак на стадии процесса В) в пересчете на гидроксильные группы во вторичном спирте используют в мольном соотношении по меньшей мере 5 к 1. При необходимости способ включает стадию C) выделение первичного амина, образовавшегося на стадии процесса В). В качестве гомогенного катализатора используют по меньшей мере один катализатор, выбираемый из координационных соединений одного благородного металла, выбираемого среди элементов рутения, иридия, родия, осмия, палладия и платины. Спирт, используемый на стадии процесса А), имеет по меньшей мере две вторичные гидроксигруппы, и выбирается предпочтительно из 2-додеканола, циклододеканола, 4-фенил-2-бутанола, изосорбида, изоманнида, изоидида, полипропиленгликоля, маннитола, сорбитола, галактитола и алкилгликозидов. Предпочтительно на стадии В) используют жидкий аммиак и в качестве гомогенного катализатора, по меньшей мере, один пинцерный катализатор. Предпочтительным гомогенным катализатором является карбонилхлоргидридо[4,5-(диизопропилфосфинометилакридино)рутений(II)]. Способ позволяет проводить прямое аминирование вторичных спиртов с получением продуктов с высоким выходом, исключить дополнительные стадии выделения и очистки продуктов, получаемых на промежуточных стадиях, и исключает возможность образования побочных продуктов. 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 9 пр.
Наверх