Способ очистки ванкомицина

Авторы патента:

 

C07K1/34 - Пептиды (пептиды в пищевых составах A23, например получение белковых композиций для пищевых составов A23J, препараты для медицинских целей A61K; пептиды, содержащие бета-лактамовые кольца, C07D; циклические дипептиды, не содержащие в молекуле любого другого пептидного звена, кроме образующего их кольцо, например пиперазин-2,5-дионы, C07D; алкалоиды спорыньи циклического пептидного типа C07D519/02; высокомолекулярные соединения, содержащие статистически распределенные аминокислотные единицы в молекулах, т.е. при получении предусматривается не специфическая, а случайная последовательность аминокислотных единиц, гомополиамиды и блоксополиамиды, полученные из аминокислот, C08G 69/00; высокомолекулярные продукты, полученные из протеинов, C08H 1/00; получение

Владельцы патента RU 2400489:

АКСЕЛЛИЯ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ АпС (DK)

Настоящее изобретение относится к способу очистки макролидных антибиотиков, а именно к способу очистки ванкомицина. Способ по настоящему изобретению выполняют путем растворения коммерческого ванкомицина гидрохлорида в воде и проведения ультрафильтрации раствора с мембраной, имеющей номинальное удержание ниже 30,000 Да, предпочтительно 10,000 Да. Очищенный раствор предпочтительно концентрируют путем обратного осмоса, а затем лиофилизируют при оптимизированных условиях давления и температуры для получения белого порошка. Способ позволяет получать белый порошок, который остается белым при хранении спустя некоторое время. 4 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение касается способа очистки макролидных антибиотиков. Более конкретно, оно касается процесса очистки макролидных антибиотиков, дающего белый порошок. Этот порошок остается белым также спустя некоторое время хранения.

Макролидные антибиотики имеют макроциклические лактоновые химические структуры, которые являются лактозными кольцами из 12-22 углеродных атомов, к которым может быть прикреплен сахар. Они являются бактериостатическими и связываются с рибосомами бактерий для предотвращения выработки белков.

Макролидные антибиотики включают ванкомицин, тейкопланин, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, джозамицин, ристоцетин, актиноидин, авопарцин, актапланин, тейхомицин и телитромицин.

Настоящее изобретение направлено на очистку макролидных антибиотиков в общем и, более конкретно, на очистку ванкомицина.

US 5853720 раскрывает процесс очистки ванкомицина, где этап очистки включает применение препаративной хроматографии на колонке с силикагелем.

ЕР 132117 раскрывает процесс очистки ванкомицинового класса антибиотиков, включающий применение аффинной хроматографии, где антибиотик связывается с матриксом посредством формирования сорбционного комплекса.

Эти способы, основанные на хроматографии, производят антибиотик с повышенной чистотой, но не производят порошок с удовлетворительным белым цветом. В случае ванкомицина после хроматографической очистки исходный цвет является слегка розовым, а спустя некоторое время цвет становится коричневатым. Это не соответствует требованиям Европейской Фармакопеи.

Было установлено, что если подвергать макролидный антибиотик ультрафильтрации, можно удалить примеси, приводящие к высокому поглощению при 450 нм.

Ультрафильтрация является процессом разделения молекул различного размера. Молекулярный вес молекулы играет, фактически, наиболее важную роль в ультрафильтрации, хотя могут играть роль другие вторичные факторы, такие как размер и электрический заряд молекулы. Коммерчески доступны различные ультрафильтрационные мембраны, определяемые по молекулярному весу молекул, задерживаемых мембраной. Мембраны, применяемые в настоящем изобретении, имеют значение удержания ниже 30,000 Да.

Способ по настоящему изобретению выполняется путем растворения макролидных антибиотиков, например, коммерческого ванкомицина гидрохлорида, в воде, и проведения ультрафильтрации раствора с мембраной, имеющей номинальное удержание ниже 30,000 Да, предпочтительно меньше или равно 15,000 Да, наиболее предпочтительно меньше или равно 10,000 Да. Предпочтительно ультрафильтрационная мембрана имеет номинальное удержание выше 6,000 Да. Очищенный раствор предпочтительно концентрируют обратным осмосом, а затем лиофилизируют при оптимизированных условиях давления и температуры для получения белого порошка. Когда предполагается получить стерильный порошок, предпочтительно пропускать раствор, после концентрирования и обратного осмоса, через фильтр 0,22 микрон, и собирать фильтрат в стерильный сосуд (Класса А в соответствии с Европейской Фармакопеей).

Тип мембраны зависит от антибиотика. В случае ванкомицина, при применении мембраны, имеющей значение удержания 30,000 Да, ванкомицин проходит через мембрану, в то время как примеси остаются в концентрате. Напротив, очистка тейкопланина считается эффективной при применении 10,000 Да мембраны. В этом случае примеси остаются в ультрафильтрате, а тейкопланин находится в концентрате. Таким образом, для каждого антибиотика возможно оптимизировать тип мембраны для достижения оптимального разделения примесей и макролидного антибиотика.

Когда антибиотиком является ванкомицин, он характеризуется поглощением при 450 нм ниже 0,100, предпочтительно ниже 0,080.

Макролидный антибиотик растворяют в воде, и концентрация антибиотика в исходном растворе включает между 0,1 и 30 мас.%, предпочтительно между 1 и 20 мас.%, наиболее предпочтительно между 3 и 18 мас.%.

ПРИМЕРЫ

Ванкомицина гидрохлорид, применяемый в примерах, является коммерческим продуктом, полученным от Альфарма.

Измерение поглощения при 450 нм было сделано в соответствии с монографией Ванкомицина из Европейской Фармакопеи.

Пример 1. Очистка ванкомицина гидрохлорида

65 г коммерческого ванкомицина гидрохлорида от Альфарма растворяли в 500 мл дистиллированной воды. После полной солюбилизации раствор подвергали ультрафильтрации с 10,000 Да мембраной, поддерживая падение давления 1 бар между ультрафильтратом и концентратом, при этом падение трансмембранного давления составило 2,5 бар. Ультрафильтрат концентрировали путем обратного осмоса, пропускали через 0,22 микронный фильтр и собирали в сосуд Класса А в соответствии Европейской GMP.

Пример 2. Очистка ванкомицина гидрохлорида

30 г коммерческого ванкомицина гидрохлорида от Альфарма растворяли в 500 мл дистиллированной воды. После полной солюбилизации раствор подвергали ультрафильтрации с 10,000 Да мембраной, поддерживая падение давления 1 бар между ультрафильтратом и концентратом, при этом падение трансмембранного давления составило 2,5 бар. Ультрафильтрат концентрировали путем обратного осмоса, пропускали через 0,22 микронный фильтр и собирали в сосуд Класса А в соответствии Европейской GMP.

Исходный Ванкомицин Пример 1 Пример 2
Поглощение при 450 нм 0,184 0,064 0,045

Пример 3. Очистка тейкопланина.

10 г тейкопланина растворяли в 100 мл дистиллированной воды. После полной солюбилизации раствор подвергали ультрафильтрации с 10,000 Да мембраной, поддерживая падение давления 1 бар между ультрафильтратом и концентратом, при этом падение трансмембранного давления составило 2,5 бар. В этом случае тейкопланин оставался в концентрате, в то время как некоторые примеси проходили в ультрафильтрат. Концентрат затем лиофилизировали, оптимизируя условия температуры и вакуума, пропускали через 0,22 микронный фильтр и собирали в сосуд Класса А в соответствии Европейской GMP.

Содержание тейкопланина, измеренное с помощью ВЭЖХ, составило 89,7% до и 93,8% после очистки. Наиболее важная примесь составила 10,8% до и 6,1% после очистки, в то время как вторая примесь, присутствовавшая в количестве 2,9% перед очисткой, полностью исчезала после очистки.

1. Способ очистки ванкомицина, выполняемый путем растворения макролидного антибиотика в воде и проведению ультрафильтрации раствора с мембраной, имеющей номинальное удержание ниже 30,000 Да.

2. Способ по п.1, где мембрана имеет номинальное удержание, меньшее или равное 10,000 Да.

3. Способ по п.1 или 2, где после ультрафильтрации очищенный раствор дополнительно концентрируют путем обратного осмоса, а затем лиофилизируют при оптимизированных условиях давления и температуры для получения белого порошка.

4. Способ по п.3, где конечный порошок имеет поглощение при 450 нм менее 0,100.

5. Способ по п.3, где конечный порошок имеет поглощение при 450 нм менее 0,080.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к гликопептиду глицирризиновой кислоты (ГК) с глицил-L-фенилаланином: 3-O-{2-O-[N-( -O-глюкопиранозилуроноил)-глицил-L-фенилаланин-N-( -D-глюкопиранозилуроноил)-глицил-L-фенилаланин)]}-(3 ,20 )-11-оксо-олеан-12-ен-30-овая кислота, обладающий анти-ВИЧ-1 акивностью.
Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано для получения биологически активных веществ гликопептидной природы. .

Изобретение относится к новому антитромботическому соединению, фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, а также к применению названного соединения для производства лекарственных средств.

Изобретение относится к группе новых соединений формулы (I): отличающееся тем, что R1 является фенилом, нафтилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, (изо)хинолинилом, тетрагидро(изо)хинолинилом, 3,4-дигидро-1H-изохинолинилом, хроманилом или камфорной группой, причем эти группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из (1-8С)алкила или (1-8С)алкоксила; R2 и R3 независимо являются Н или (1-8С)алкилом; R4 является (1-8С)алкилом или (3-8С)циклоалкилом; или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, являются неароматическим (4-8)членным циклом, необязательно содержащим другой гетероатом, цикл необязательно замещен (1-8С)алкилом или SO2-(1-8C)алкилом; Q является спейсером, имеющим длину цепи от 10 до 70 атомов; и Z является отрицательно заряженным олигосахаридным остатком, включающим в себя от двух до шести моносахаридных звеньев, причем заряд компенсируется положительно заряженными противоионами, или его фармацевтически приемлемым солям или его пролекарствам и фармацевтической композиции, обладающей антитромботической активностью.

Изобретение относится к пептиду, являющемуся производным просапозина, содержащему от 14 до 50 аминокислот и включающему последовательность Thr-Хаа-Leu-Ilе-Asp-Asn-Asn-Ala-Thr-Glu-Glu-Ile-Leu-Туr.

Изобретение относится к группе новых соединений камтотецингликоконъюгатам общей формулы I, где R1 - полностью стереометрическая неполярная боковая цепь аминокислоты, представленная алкильным радикалом, который имеет до 4 атомов углерода; R2 - основная боковая цепь аминокислоты, являющейся радикалом формулы -(CH2)n-R3, причем R3 = NH2, и n равно 1-4, а также их соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров; двум способам получения этих соединений, а также лекарственному средству, обладающему способностью ингибировать рост объема опухолей или замедлять их рост.

Изобретение относится к соединениям формулы (1), где Х - С1-С20-алкил, за исключением Х - бутил, гептил или гексадецил, или С3-С9-циклоалкил, незамещенный или замещенный С1-С3-алкилом, или адамантил, незамещенный или замещенный С1-С3-алкилом, или С6-С12-арил, незамещенный или замещенный одним или тремя С1-С3-алкилами.

Изобретение относится к новым цитостатическим средствам, специфичным к опухолям, в частности к модифицированным углеводами соединениям цитостатической активности.

Изобретение относится к методам введения изотопной метки в белки и пептиды. .

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к способу получения рекомбинантного интерферона бета-1b человека. .

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к способу получения рекомбинантного интерферона бета-1b человека. .

Изобретение относится к области биотехнологии. .

Изобретение относится к области молекулярной биологии. .
Изобретение относится к области биохимии и может быть использовано для удаления белков и аминного азота из водных растворов. .

Изобретение относится к биотехнологии. .

Изобретение относится к области медицины и касается применения пролинспецифичных эндопротеаз для гидролиза пептидов и белков. .

Изобретение относится к N-замещенным производным тиогидразидов оксаминовых кислот общей формулы: где R и R1, представляют собой Н, незамещенные или замещенные Het, фенил, Alk, при этом заместителями могут быть Alk, Hal, CF3, COOR3, SR 3, либо R+R1=C2H4OC 2H4; R2 представляет собой Н, Alk, OR3, Hal, где R3=Alk; Het представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, S.
Наверх