Фармацевтические композиции, рассасывающиеся в ротовой полости
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции для приема перорально в форме таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, содержащих кальций и, в качестве необязательного ингредиента, витамин D и/или фтор, смешанными с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, пригодной для лечения или профилактики остеопороза и других заболеваний, характеризующихся потерей костной массы. 4 н. и 21 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к оральной фармацевтической композиции в форме таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, содержащих кальций и, в качестве необязательного ингредиента, витамин D и/или фтор, смешанными с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, пригодной для лечения или профилактики остеопороза и других заболеваний, характеризующихся потерей костной массы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Скелет осуществляет функцию поддержки и защиты мягких органов, а также функцию минерального гомеостаза и кислотно-щелочного гомеостаза. Кость обладает сложной анатомической и функциональной организацией, необходимой для выполнения этих функций.
В составе кости различают твердый органический матрикс (остеоид), сформированный коллагеном первого типа, усиленным отложениями минеральных солей кальция, магния, фосфатами, карбонатами, цитратами, хлором и фтором. Наиболее распространенной солью является гидроксиапатит (Са10(PO4)6(ОН)2), формирующий кристаллы, вплетенные в волокна коллагена.
В костях нормального взрослого индивидуума коллагеновые волокна сгруппированы в слои, образующие ламеллярную (пластинчатую) структуру. Такие костные пластинки имеют полости, содержащие клетки (остеокласты, остеобласты и остеоциты) и связанные с Гаверсовыми каналами, по которым циркулируют внутритканевые жидкости и кровь.
В соответствии со структурной организацией различают два типа костей: кортикальные, компактные, с тонким слоем кальцинированного остеоида, и трабекулярные, менее плотные с множественными костными перемычками.
Формирование кости начинается в матке и продолжается в младенчестве, детском возрасте и юности вплоть до скелетной зрелости. В ходе остальной жизни кость не остается статическим элементом, а является довольно активной тканью, которая постоянно обновляется за счет механизма реконструкции. Этот механизм включает в себя деструкцию небольшого участка кости, осуществляемого остеокластами (клеточная резорбция), с последующим замещением остеобластами (образование кости). Указанная активность регулируется как системными факторами (гормон околощитовидной железы, кальцитонин, витамин D), так и локальными факторами (цитокины, факторы роста и пептиды), а медикаменты, вредные привычки и различные патологии негативно влияют на нее.
Остеопороз является наиболее распространенным изменением скелета, при котором происходит снижение костной массы на единицу объема в сравнении с тем, что считается нормой для соответствующего возраста, пола и расы, при этом соотношение между органической и минеральной фазами остается постоянным. Это соотношение может изменяться при других костных заболеваниях метаболического характера, таких как остеомаляция (размягчение костей).
Остеопороз бывает различных типов: первичный, вторичный, идиопатический и локализованный. Причинными факторами первичного остеопороза являются менопауза (тип I, характеризующийся потерей трабекулярной кости) и пожилой возраст (тип II, характеризующийся потерей кортикальной кости). Вторичный остеопороз может быть обусловлен различными заболеваниями, некоторыми медикаментами или длительной иммобилизацией. Причины идиопатического остеопороза неизвестны.
В нормальных условиях костные потери, связанные с активностью остеокластов, компенсируются активностью остеобластов. Однако при идиопатическом остеопорозе дисбаланс между образованием и резорбцией кости происходит либо из-за избыточной активности остеокластов, либо из-за пониженной активности остеобластов. При остеопорозе первого типа активность остеокластов превалирует и потери костной массы больше, чем в нормальных условиях, при этом активность остеобластов остается в норме, но является недостаточной для компенсации потери костной массы.
Кальций является основным минералом кости и в норме попадает в организм с пищей. Однако в некоторых случаях снабжение организма кальцием недостаточно и необходимо администрирование добавок с этим элементом для профилактики или лечения остеопороза и других заболеваний, характеризующихся потерей костной массы.
Рекомендуемое количество кальция варьируется в зависимости от лечащего врача, возраста пациента и назначенной соли. В общем случае рекомендуемое количество кальция для взрослого - 800-1500 мг в день.
Термин «витамин D» относится к группе молекул со стероидной структурой, включающей холекальциферол (витамин D3), эргокальциферол (витамин D2), их биологически активные метаболиты (главным образом 1,25-дигидроксихолекальциферол) и их предшественники (провитамин D2 присутствует в растительной пище, провитамин D3 присутствует в животной пище).
Этот витамин стимулирует абсорбции в кишечнике фосфата кальция и ионов магния, вносит вклад в регуляцию содержания кальция в плазме, участвуя в процессе образования и резорбции кости, и стимулирует резорбцию кальция в почках. В целом, ключевое значение витамина D для костей состоит в том, чтобы обеспечивать подходящий баланс кальция и фосфора для осуществления минерализации.
Витамин D производится в организме под действием солнечных лучей из предшественников, полученных с пищей. Однако, в условиях дефицита питания и/или малой подверженности облучению солнечным светом необходимо назначение добавок с витамином D для профилактики или лечения остеопороза и других заболеваний костей.
Все формы витамина D являются жирорастворимыми и накапливаются в организме. Их не следует назначать в концентрациях выше физиологических, поскольку они влияют на функцию почек, неврологическую и пищеварительную функции. Рекомендуемые количества витамина D варьируются между 200 и 800 ME в день, в зависимости от возраста и ситуации с питанием в конкретном регионе.
Фтор ассоциирован главным образом с кальцинированными тканями (кости и зубы). Известно, что он является индуктором пролиферации остеобластов. В норме фтор попадает в организм с водой и пищей, но в некоторых случаях может возникнуть необходимость в администрировании добавок, содержащих фторид натрия (NaF) и монофторфосфат натрия (MFP), - единственных клинически приемлемых солей.
Оптимальное терапевтическое количество ионов фтора составляет от 10 до 50 мг в день для взрослого человека. Не рекомендуется назначать более 30 мг фтора в день, поскольку было обнаружено, что при использовании дозировки в 60 мг NaF в день образуются ненормальные кости.
Использование композиций, содержащих кальций и, в качестве необязательного ингредиента, витамин D и/или фтор, для профилактики или лечения остеопороза широко известно.
В патентной заявке РСТ WO 99/06051 описаны фармацевтические композиции, содержащие кальций в форме соли, предпочтительно фосфата кальция, витамин D и связующее вещество, выбранное из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля с молекулярной массой между 300 и 1500, жидкий парафин или силиконовое масло.
В документе WO 96/09036 описаны терапевтические комбинации витамина D и соли кальция, предпочтительно карбоната кальция, которые также содержат первое связующее вещество в синергетической комбинации с разбавителем, второе связующее вещество и смазывающее вещество, при этом разбавитель и второе связующее вещество являются подсластителями. Первое связующее вещество выбирают из целлюлозы, мальтодекстрина и поливинилпирролидона, разбавителем предпочтительно является ксилит, вторым связующим веществом является сорбит, а смазывающим веществом главным образом является стеарат магния.
Питательные вещества, содержащие кальций, а именно в форме малата и цитрата кальция, витамин D и, в качестве необязательного ингредиента, эстроген, описаны в документе WO 92/19251.
Многослойные оральные таблетки с центральной сердцевиной из соли кальция и внешнего покрытия из фторида, пригодные в качестве питательных веществ в ходе беременности, описаны в документе US 3345265.
Однако фармацевтические препараты кальция, коммерчески доступные в настоящее время, имеют множество недостатков, что делает их приемлемыми не для всех пациентов.
В качестве ближайшего аналога предлагается использовать лекарственный препарат, описанный в Справочнике Видаль, 1998, М.с.Б-279-Б-280 (D1). Кальций D3 Никомед - таблетки жевательные с апельсиновым вкусом. Таблетки содержат колекальциферол - 200МЕ; кальция карбонат - 1,25 г; сорбитол, поливидон, сироп гидрогенизированной глюкозы, магния стеарат, апартам, апельсиновое масло, моно- и диглецириды жирных кислот.
Препарат имеет показания - дефицит кальция и витамина D.
Упоминается, что таблетки могут разжевываться или растворяться (Б.280, дозировка), но не могут быстро дезинтегрироваться, то есть образовывать дисперсные системы с размером частиц менее 710 мкм.
Заявленная композиция отличается от D1 тем, что содержит дезинтегратор и способна быстро дезинтегрироваться во рту, время распада составляет не более 1,7 мин (Рецептуры в примере 2).
Таблетки и капсулы являются предпочтительными фармацевтическими формами для администрирования лекарств, поскольку они могут быть точно дозированы, легко производятся в крупносерийном производстве и способствуют хорошей переносимости при лечении.
Однако у некоторых пациентов существуют трудности с приемом внутрь таблеток и капсул из твердого желатина, что в результате приводит к отказу от приема прописанных препаратов.
Таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, могут быть определены как твердые формы, которые рассасываются или растворяются моментально или достаточно быстро в ротовой полости без необходимости в приеме жидкости, образующей раствор или суспензию, облегчающей прием препарата. Их также называют быстротающие таблетки, быстрорастворимые таблетки, орально рассасывающиеся, буккальные разлагающиеся, орально разлагающиеся, буккальные растворимые таблетки.
Такие фармацевтические формы вполне приемлемы для пациентов, страдающих дисфагией (болью при глотании) и имеющих трудности при глотании таблеток или традиционных капсул, что наиболее остро встречается в пожилом возрасте и у детей. Они также приемлемы для людей, не имеющих прямой доступ к воде, например водителей транспортных средств, участников длительных конференций и так далее.
Таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, могут быть изготовлены различными способами, главным образом сушкой замороженных компонентов (лиофилизацией), формовкой и непосредственным уплотнением (прессовкой).
Первые два способа позволяют изготовить таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, которые рассасываются в течение 30 секунд, но обладают низкой прочностью к физическим нагрузкам и повышенной хрупкостью. С другой стороны, непосредственное уплотнение (прессовка) приводит к образованию таблеток с улучшенной прочностью, но при этом они рассасываются в течение более длительного времени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следовательно, существует необходимость в таблетках, которые:
- содержат эффективную дозировку и являются нетоксичными в отношении кальция и, в качестве необязательного ингредиента, витамина D и/или фтора для лечения остеопороза и других заболеваний, связанных с потерей костной массы,
- подвергаются быстрой дезинтеграции при соприкосновении со слюной и обладают приятным вкусом, улучшающим удобство и переносимость пациентами в сочетании с эффективностью лечения,
- обладают фармакотехническими характеристиками, такими как удовлетворительная степень густоты и легкость прессовки компонентов вместе с хрупкостью и удовлетворительная твердость в окончательно функциональной форме,
- обладают конкурентоспособной стоимостью и сравнимыми преимуществами перед другими фармацевтическими формами.
В первую очередь, необходимо учитывать тот факт, что желательно иметь таблетки с содержанием соли кальция между 45% и 90% относительно веса состава препарата для того, чтобы достигался рекомендуемый дневной прием кальция, при назначении одной или двух таблеток в день. Но этот активный компонент при повышенном содержании является причиной неприятного вкуса и ограничивает количество инертного наполнителя, которое может быть внесено в состав препарата. Поэтому, неудовлетворительно приемлемый вкус и структура являются недостатками, которые трудно преодолеть в данном виде препарата.
Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что комбинация больших количеств солей кальция с инертными наполнителями, обладающими специфическими характеристиками, позволяет получить таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, с повышенным содержанием соли кальция и приемлемыми органолептическими характеристиками.
С другой стороны, необходимо учитывать тот факт, что, в общем, эффективность дезинтеграции сильно зависит от размера и твердости таблетки, рассасывающейся в ротовой полости. Оптимальными свойствами для дезинтеграции часто являются средний или малый размер и/или низкая физическая прочность (высокая хрупкость и низкая твердость).
В результате, сложность в получении препаратов в форме таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, заключается как в получении удовлетворительных значений хрупкости и твердости, так и в удовлетворительном времени дезинтеграции препарата.
В соответствии с Европейской Фармакопеей 4.1, 2002 время дезинтеграции таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, должно быть менее 3 минут.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что, несмотря на ограничения по количеству инертных наполнителей, которое может быть внесено в состав композиции, использование определенных инертных наполнителей позволяет получить таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, методом непосредственного уплотнения соли кальция и, в качестве необязательного ингредиента, витамина D и/или соли фтора, удовлетворяющие требованиям фармакопеи в отношении времени дезинтеграции, и в то же время имеют удовлетворительный размер, целостность и механическую прочность, что позволяет транспортировать их без повреждений. В то же время, могут быть получены таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, с удовлетворительной хрупкостью и прочностью.
В итоге, использование инертных наполнителей согласно настоящему изобретению позволяет получить таблетки с высокой скоростью дезинтеграции в ротовой полости и, в то же время, с удовлетворительным вкусом и структурой, что приводит к удобству для пациентов и улучшенной переносимости лечения.
В дополнение, таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, согласно настоящему изобретению полученные методом непосредственного уплотнения, обладают более низкой производственной стоимостью, чем, например, лиофилизированные таблетки, поскольку используется обычное, стандартное оборудование для производства и упаковки, общедоступные инертные наполнители. Процесс включает в себя небольшое количество стадий.
В то же время, они обладают явными преимуществами перед другими фармацевтическими формами. В сравнении с жидкими формами они позволяют назначать точную дозировку действующего начала лекарственного средства и обладают лучшей химической стабильностью и микробиологическими свойствами. В сравнении с оральными формами для разжевывания они растворяются моментально в ротовой полости и не требуют приема жидкости и разжевывания. В сравнении с шипучими таблетками они создают меньше проблем при производстве и хранении и, в то же время, не требуют приготовления перед приемом (не требуется заблаговременное расщепление их в воде). Таким образом, они обладают лучшей переносимостью пациентами.
К тому же, таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, позволяют действующему началу лекарственного средства сразу становиться доступным для адсорбции через слизистую оболочку ротовой полости, слизистую оболочку глотки и пищевод, не достигая желудка.
В результате, первый объект настоящего изобретения имеет отношение к фармацевтическим композициям в форме таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, которые содержат в качестве действующего начала лекарственного средства элементарный кальций и в качестве необязательного ингредиента витамин D и/или фтор в сочетании с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями.
Второй объект настоящего изобретения имеет отношение к использованию таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, содержащих кальций и, в качестве необязательного ингредиента, витамин D и/или фтор, для профилактики или лечения остеопороза и других заболеваний, характеризующихся потерей костной массы.
Третий объект настоящего изобретения имеет отношение к способу изготовления таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, содержащих кальций и, в качестве необязательного ингредиента, витамин D и/или фтор, методом непосредственного уплотнения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит элементарный кальций в количестве от 15 до 35% веса композиции,
- по крайней мере один агент, вызывающий дезинтеграцию, выбранный из группы, состоящей из кросповидона, кроскармелозы натрия, натриевого гликолата крахмала и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, и взятый в количестве от 1 до 10% веса композиции.
- по крайней мере один подсластитель.
Предпочтительный вариант таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, согласно настоящему изобретению содержит:
- от 400 до 700 мг элементарного кальция;
- по крайней мере один агент, вызывающий дезинтеграцию;
- по крайней мере один подсластитель.
Другой предпочтительный вариант таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, согласно настоящему изобретению содержит:
- от 400 до 700 мг элементарного кальция;
- от 100 до 500 ME витамина D;
- по крайней мере один агент, вызывающий дезинтеграцию;
- по крайней мере один подсластитель.
Еще один предпочтительный вариант таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, согласно настоящему изобретению содержит:
- от 400 до 700 мг элементарного кальция;
- от 100 до 500 ME витамина D;
- от 2 до 30 мг фтора;
- по крайней мере один агент, вызывающий дезинтеграцию;
- по крайней мере один подсластитель.
Элементарный кальций предоставляют в форме соли.
Соль кальция выбирают из группы, предпочтительно состоящей из карбоната кальция, пидолата кальция, лактата кальция, цитрата кальция, глюконата кальция, хлорида кальция, глюкогептоната кальция, глицерофосфата кальция, фосфата кальция и их смеси.
В более предпочтительном варианте соль кальция выбрана из группы, состоящей из карбоната кальция, глюконата кальция, лактата кальция, цитрата кальция и их смеси.
В наиболее предпочтительном варианте солью кальция является карбонат кальция в процентном отношении от 45 до 90% веса фармацевтической композиции, более предпочтительно от 70 до 80%. В частности, предпочтительны таблетки с весом от 2000 до 2200 мг и содержанием карбоната кальция от 100 до 1750 мг, более предпочтительно - от 1250 до 1750 мг. Эта соль обладает двойной функцией как источник кальция, так и агент, способный к высвобождению углекислого газа (CO2) в присутствии кислоты, и в то же время снабжает более значительным количеством элементарного кальция по отношению к весу этой соли в сравнении с другими солями, а также обладает лучшей биодоступностью.
Необязательным условием является предварительное гранулирование соли кальция с мальтодекстринами или прежелатинированным крахмалом с целью получения сырья с удовлетворительными характеристиками деформации и сжимаемости.
Предпочтительно использовать смеси карбоната кальция и мальтодекстрина с весовым соотношением 95/5 и 90/10.
Необязательным условием является стабилизация витамина D антиоксидантами.
Предпочтительно витамин D стабилизируют DL-α-токоферолом.
Фтор предоставляют в виде соли.
Соль фтора выбирают предпочтительно из монофторфосфата натрия и фторида натрия.
В более предпочтительном варианте солью фтора является монофторфосфат натрия в количестве от 15 до 230 мг, наиболее предпочтительно от 50 до 200 мг.
Агент, вызывающий дезинтеграцию, выбирают из группы, состоящей из кросповидона, кроскармелозы натрия, гуаровой камеди, натриевого гликолата крахмала и производных целлюлозы, таких как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения.
В наиболее предпочтительном варианте агентом, вызывающим дезинтеграцию, является гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC), добавленная в количестве от 4 до 6% веса композиции.
L-HPC предпочтительно выбрана из вариантов (LH-11 и LH-21) с различным размером частиц, плотности и степени замещения.
Подсластителем является подсластитель с насыщенным вкусом, выбранный из группы, состоящей из аспартама, сахарина натрия, цикламата натрия, ацесульфама калия и их смеси, добавленный в количестве от 0.1 до 1% веса композиции.
В более предпочтительном варианте подсластитель с насыщенным вкусом выбирают из аспартама и смесей, содержащих аспартам.
В наиболее предпочтительном варианте подсластителем с насыщенным вкусом является аспартам, добавленный в количестве от 0.15 до 0.55% веса композиции.
К подсластителю с насыщенным вкусом может быть добавлена, в качестве необязательного ингредиента, по крайней мере, одна вкусовая добавка, выбранная из группы, состоящей из масел апельсина, лимона, клубники, лесных ягод, мяты и аниса в количестве от 0.01% до 1% веса композиции.
Таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, согласно настоящему изобретению также могут содержать другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители.
В предпочтительной форме присутствует шипучий агент, состоящий из агента, способного к высвобождению CO2, в комбинации с агентом, индуцирующим высвобождение CO2.
Агент, способный к высвобождению CO2, выбирают из карбонатов и бикарбонатов щелочных металлов.
Наиболее предпочтительным вариантом агента, способного к высвобождению CO2, является карбонат кальция.
Агент, индуцирующий высвобождение СО2, выбирают среди органических кислот, их кислых солей и их смесей.
В более предпочтительном варианте агент, индуцирующий высвобождение СО2, выбирают среди группы органических кислот, состоящей из винной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, кислых солей этих кислот и их смесей.
В наиболее предпочтительном варианте органическая кислота выбрана из группы, состоящей из безводной лимонной кислоты, винной, аскорбиновой кислот и их смесей. Наиболее предпочтительно использование безводной лимонной кислоты в количестве от 2 до 25% веса композиции.
Агент, индуцирующий высвобождение CO2, используют предпочтительно в твердой форме с частицами различного размера, выбранной из порошка и гранулированной формы.
В наиболее предпочтительном варианте шипучий агент состоит из карбоната кальция и лимонной кислоты в весовом соотношении от 10/1 до 2/1, предпочтительно от 8/1 до 4/1.
Предпочтительно, чтобы таблетки согласно настоящему изобретению содержали по крайней мере одно разбавитель/связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из лактозы, пласдона, мальтодекстрина, микрокристаллической целлюлозы и декстрина в количестве от 1 до 10% веса композиции.
В наиболее предпочтительном варианте разбавителем является лактоза, добавленная в количестве от 1 до 5% веса композиции.
Предпочтительно, чтобы композиция согласно настоящему изобретению содержала смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеарата кальция и полиэтиленгликоля в количестве от 0.5 до 5% веса композиции.
В наиболее предпочтительном варианте смазывающим веществом является стеариновая кислота, добавленная в количестве от 1 до 3% веса композиции.
Предпочтительно, чтобы таблетки согласно настоящему изобретению содержали, по крайней мере, один подсластитель с не очень интенсивным вкусом, выбранный из группы, состоящей из сорбита, маннитола, ксилита, фруктозы, мальтозы, мальтита, лактита и их смесей в количестве от 1 до 20% веса композиции.
Тем не менее, предпочтительный вариант таблеток не содержит подсластитель с умеренным вкусом.
В наиболее предпочтительном варианте таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, согласно настоящему изобретению содержат:
- от 1250 до 1750 мг карбоната кальция;
- от 50 до 150 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения;
- от 100 до 450 мг лимонной кислоты;
- от 4 до 15 мг аспартама;
- в качестве необязательного ингредиента, от 300 до 500 ME витамина D;
- в качестве необязательного ингредиента, от 50 до 200 мг монофторфосфата.
Как инертные наполнители, так и действующие начала, использованные в таблетках согласно настоящему изобретению, известны и могут быть получены из коммерческих источников.
Таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, согласно настоящему изобретению являются полезными при лечении и профилактике остеопороза и других заболеваний, характеризующихся потерей костной массы.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами, не ограничивающими рамки настоящего изобретения.
Пример 1. Способы изготовления.
Таблетки согласно настоящему изобретению изготавливают посредством техники непосредственного уплотнения.
В наиболее предпочтительном варианте смешивают подсластитель, агент, вызывающий дезинтеграцию, и, в качестве необязательного ингредиента, витамин D.
Премикс помещают в мешалку, добавляют соль кальция и, в качестве необязательного ингредиента, органическую кислоту, вкусовую добавку, разбавитель/связующее вещество и/или смазывающее вещество. Полученная смесь уплотняется на роторной уплотняющей машине.
В другом наиболее предпочтительном варианте предварительно смешивают соль кальция, агент, вызывающий дезинтеграцию, и, в качестве необязательного ингредиента, органическую кислоту и/или разбавитель/связующее вещество. Премикс удаляют из мешалки, четвертую часть помещают обратно в ту же мешалку. Подсластитель и, в качестве необязательного ингредиента, витамин D и/или вкусовую добавку вносят в форме сэндвича (внутрь) и перемешивают.
Добавляют еще одну четвертую часть премикса и перемешивают. Эту процедуру повторяют с каждой четвертой частью оставшегося премикса. Добавляют, в качестве необязательного ингредиента, смазывающее вещество и перемешивают. В конце, полученную смесь уплотняют в роторной машине.
Пример 2. Композиции.
Полученные таблетки, рассасывающиеся в ротовой полости, обладают удовлетворительными техническими характеристиками и были хорошо восприняты в тестах со здоровыми добровольцами.
В приведенных ниже подробных композициях карбонат кальция 95% MD и 90% MD означают карбонат кальция, гранулированный с 5% и 10% веса мальтодекстрина, соответственно; холекальциферол представлен витаминном D3, стабилизированным DL-α-токоферолом, в котором 1 мг холекальциферола соответствует 100 ME действующего начала.
Тесты, определяющие предел прочности при растяжении, хрупкость и время дезинтеграции таблеток, проводили в соответствии с Королевской Испанской Фармакопеей, вторая редакция, 2002 г.
| Формула А | мг | % |
| Карбонат кальция 95% MD | 1578,95 | 73,74 |
| Гранулированная лимонная кислота | 394,74 | 18,43 |
| Моногидрат лактозы | 64,73 | 3,01 |
| Кроскармелоза натрия | 86,30 | 4,01 |
| Стеарат магния | 21,58 | 1,00 |
| Аспартам | 4,32 | 0,20 |
| Апельсиновое масло | 2,16 | 0,10 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 7.4.
Хрупкость (%) = 3.54.
Время дезинтеграции (мин) = 1.8.
| Формула В | мг | % |
| Холекальциферол | 4,00 | 0,19 |
| Карбонат кальция 90% MD | 1666,00 | 79,26 |
| Безводная гранулированная | ||
| лимонная кислота | 208,11 | 9,90 |
| L-HPC LH11 | 105,08 | 5,00 |
| Моногидрат лактозы | 63,05 | 3,00 |
| Стеариновая кислота | 42,03 | 2,00 |
| Аспартам | 9,46 | 0,45 |
| Апельсиновое масло | 4,20 | 0,20 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 8.7.
Хрупкость (%) = 0.28.
Время дезинтеграции (мин) = 0.7.
| Формула С | мг | % |
| Холекальциферол | 4,00 | 0,19 |
| Карбонат кальция 95% MD | 1578,95 | 73,26 |
| Гранулированная лимонная кислота | 394,74 | 18,31 |
| Кроскармелоза натрия | 86,06 | 4,00 |
| Моногидрат лактозы | 64,54 | 3,00 |
| Стеарат магния | 21,51 | 1,00 |
| Аспартам | 4,30 | 0,20 |
| Лимонное масло | 1,29 | 0,06 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 5.5.
Время дезинтеграции (мин) = 1.0-1.5.
| Формула D | мг | % |
| Холекальциферол | 4,00 | 0,19 |
| Карбонат кальция 90% MD | 1578,95 | 73,26 |
| Гранулированная лимонная кислота | 394,74 | 18,31 |
| Кросповидон | 86,06 | 4,00 |
| Моногидрат лактозы | 64,54 | 3,00 |
| Стеариновая кислота | 21,51 | 1,00 |
| Аспартам | 4,30 | 0,20 |
| Апельсиновое масло | 1,29 | 0,06 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 7.3.
Хрупкость (%) = 2.23.
Время дезинтеграции (мин) = 1.0-1.5.
| Формула Е | мг |
| Холекальциферол | 4,00 |
| Карбонат кальция 90% MD | 1578,95 |
| Гранулированная лимонная кислота | 394,74 |
| Моногидрат лактозы | 63,16 |
| Натриевый гликолат крахмала | 42,11 |
| Стеарат магния | 21,51 |
| Аспартам | 4,21 |
| Апельсиновое масло | 1,26 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 6.2.
Время дезинтеграции (мин) = 1.0-1.5.
| Формула F | мг |
| Холекальциферол | 4,00 |
| Карбонат кальция 95% MD | 1578,95 |
| Гранулированная лимонная кислота | 394,74 |
| Маннитол | 244,45 |
| L-HPC LH-21 | 122,23 |
| Моногидрат лактозы | 72,34 |
| Стеарат магния | 24,45 |
| Аспартам | 4,89 |
| Клубничное масло | 1,47 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 8.7.
Время дезинтеграции (мин) = 1.0-1.8.
| Формула G | мг |
| Холекальциферол | 4,00 |
| Карбонат кальция 95% MD | 1578,95 |
| Гранулированная лимонная кислота | 394,74 |
| L-HPC LH-21 | 109,07 |
| Моногидрат лактозы | 65,44 |
| Стеариновая кислота | 21,82 |
| Аспартам | 4,36 |
| Апельсиновое масло |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 8.7.
Хрупкость (%) = 2.75.
Время дезинтеграции (мин) = 1.4.
| Формула Н | мг |
| Холекальциферол | 4,00 |
| Карбонат кальция 95% MD | 1578,95 |
| Безводная гранулированная лимонная кислота | 394,74 |
| Гуаровая камедь | 86,60 |
| Моногидрат лактозы | 64,54 |
| Стеарат магния | 21,51 |
| Аспартам | 4,30 |
| Апельсиновое масло | 1,29 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 5.8.
Время дезинтеграции (мин) = 1.0-1.5.
| Формула I | мг |
| Холекальциферол | 4,00 |
| Карбонат кальция 95% MD | 1578,95 |
| Безводная гранулированная лимонная кислота | 394,74 |
| L-HPC LH-21 | 113,77 |
| Кроскармелоза натрия | 91,02 |
| Моногидрат лактозы | 68,26 |
| Стеариновая кислота | 22,75 |
| Аспартам | 4,55 |
| Апельсиновое масло | 1,37 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 7.0.
Время дезинтеграции (мин) = 1.5-2.0.
| Формула J | мг |
| Холекальциферол | 4,00 |
| Карбонат кальция 95% MD | 1676,91 |
| Гранулированная лимонная кислота | 209,62 |
| Гранулированная винная кислота | 209,62 |
| L-HPC LH-21 | 116,27 |
| Моногидрат лактозы | 69,76 |
| Стеариновая кислота | 23,25 |
| Аспартам | 10,46 |
| Апельсиновое масло | 4,65 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 8.0.
Хрупкость (%) = 1.64.
Время дезинтеграции (мин) = 0.9.
| Формула К | мг |
| Холекальциферол | 4,00 |
| Карбонат кальция 95% MD | 1578,95 |
| Безводная гранулированная лимонная кислота | 394,74 |
| L-HPC LH-11 | 109,81 |
| Моногидрат лактозы | 65,88 |
| Стеариновая кислота | 21,96 |
| Аспартам | 5,00 |
| Сахарин натрия | 5,00 |
| Апельсиновое масло | 10,00 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 8.0.
Хрупкость (%) = 2.61.
Время дезинтеграции (мин) = 1.3.
| Формула L | мг |
| Холекальциферол | 4,00 |
| Карбонат кальция 95% MD | 1578,95 |
| Безводная гранулированная лимонная кислота | 197,37 |
| Гранулированная лимонная кислота | 197,37 |
| L-HPC LH-11 | 109,53 |
| Моногидрат лактозы | 65,72 |
| Стеариновая кислота | 21,91 |
| Аспартам | 10,00 |
| Апельсиновое масло | 5,00 |
Предел прочности при растяжении (кгс) = 8.7.
Хрупкость (%) = 2.51.
Время дезинтеграции (мин) = 1.7.
| Формула М | мг | % |
| Холекальциферол | 4,00 | 0,19 |
| Карбонат кальция 95% MD | 1666,67 | 79,11 |
| Монофторфосфат натрия | 100,00 | 4,75 |
| Лимонная кислота | 200,00 | 9,49 |
| L-HPC LH-11 | 100,00 | 1,14 |
| Стеарат магния | 24,00 | 1,14 |
| Аспартам | 10,00 | 0,47 |
| Масло лесных ягод | 2,50 | 0,12 |
1. Фармацевтическая композиция, диспергируемая в ротовой полости, содержащая
от 15 до 35% веса композиции элементарного кальция;
по крайней мере один дезинтегратор, выбранный из группы, состоящей из кросповидона, натриевого гликолата крахмала, кроскармелозы натрия, гуаровой камеди и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, и взятый в количестве от 1 до 10% веса композиции;
по крайней мере один подсластитель с насыщенным вкусом.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит от 400 до 700 мг элементарного кальция.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что элементарный кальций содержится в соли кальция, выбранной из группы, состоящей из карбоната кальция, пидолата кальция, лактата кальция, цитрата кальция, глюконата кальция, хлорида кальция, глюкогептоната кальция, фосфата кальция, глицерофосфата кальция и их смесей.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что названную соль кальция выбирают из группы, состоящей из карбоната кальция, глюконата кальция, лактата кальция, цитрата кальция и их смесей.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанной солью кальция является карбонат кальция в количестве от 45 до 90% веса композиции.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что карбонат кальция добавляют в количестве от 1000 до 1750 мг.
7. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из мальтодекстринов и прежелатинированного крахмала.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дезинтегратором является гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, взятой в количестве от 4 до 6% веса композиции.
9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный подсластитель с насыщенным вкусом, выбранный из группы, состоящей из аспартама, сахарина натрия, цикламата натрия, ацесульфама калия и их смесей, взятый в количестве от 0,1 до 1% веса композиции.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что подсластителем с насыщенным вкусом является аспартам, который вносят в количестве от 0,15 до 0,55% веса композиции.
11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит шипучий агент, состоящий из по крайней мере одного агента, способного к высвобождению CO2, выбранного из группы, состоящей из карбонатов щелочных металлов, бикарбонатов щелочных металлов, и их смесей, в комбинации с по крайней мере одним агентом, индуцирующим высвобождение СО2, выбранным из группы, состоящей из органических кислот, их кислых солей и их смесей.
12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что агентом, способным к высвобождению CO2, является карбонат кальция.
13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что агент, индуцирующий высвобождение CO2, выбирают из группы, состоящей из винной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, кислых солей этих кислот и их смесей.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что агентом, индуцирующим высвобождение СО2, является безводная лимонная кислота в количестве от 2 до 25% веса композиции.
15. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит от 100 до 500 ME витамина D.
16. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит от 2 до 30 мг фтора.
17. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит
от 1250 до 1750 мг карбоната кальция;
от 50 до 150 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения;
от 100 до 450 мг лимонной кислоты;
от 4 до 15 мг аспартама.
18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит от 300 до 500 ME витамина D.
19. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит от 50 до 200 мг монофторфосфата.
20. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит одну или более вкусовую добавку, выбранную из группы, состоящей из эфирных масел апельсина, лимона, клубники, лесных ягод, мяты и аниса в количестве от 0,01% до 1% веса композиции.
21. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит разбавитель/связующее вещество, выбранное из группы, состоящей из лактозы, пласдона, мальтодекстрина, микрокристаллической целлюлозы и декстрина в количестве от 1% до 1% веса композиции.
22. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарилфумата натрия, стеарата кальция и полиэтиленгликолей в количестве от 0,5% до 5% веса композиции.
23. Применение фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов в изготовлении медикамента для лечения или профилактики остеопороза и других заболеваний, характеризующихся потерей костной массы.
24. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-22, включающий следующие стадии:
предварительное смешивание подсластителя, дезинтегратора и, в качестве необязательного ингредиента, витамина D до получения премикса;
смешивание полученного премикса с солью кальция и, в качестве необязательного ингредиента, органической кислотой, вкусовой добавкой разбавителем/связующим веществом и/или смазывающим веществом до образования смеси;
уплотнение полученной смеси.
25. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-22, включающий следующие стадии:
предварительное смешивание соли кальция, дезинтегратора и, в качестве необязательного ингредиента, органической кислоты и/или разбавителя/связующего вещества до получения премикса;
даление премикса из мешалки и внесение его первой части в ту же мешалку;
внесение в форме сэндвича подсластителя и, в качестве необязательного ингредиента, витамина D, в премикс;
перемешивание подсластителя, в качестве необязательного ингредиента витамина D, с названным премиксом;
добавление второй части премикса и перемешивание;
повторение указанной процедуры с оставшейся частью премикса;
добавление, в качестве необязательного ингредиента, смазывающего вещества и приготовление готовой смеси, уплотнение полученной смеси.
