Ингалятор и картридж для лекарственного порошкового препарата и способ работы ингалятора
Группа изобретений относится к медицине. Для повышения безопасности и надежности введения порошковых лекарственных препаратов посредством ингаляторов сухого порошка предложен ингалятор для порошковых лекарств, содержащий активизирующее устройство управления вручную пациентом подачей дозы лекарства и ее повторного отмеривания, а также подающий механизм для передвижения счетчика-индикатора каждый раз, когда пациент воздействует на активизирующее устройство для выдачи и введения ему дозы лекарства. Счетчик-индикатор содержит указатель, положение которого определяется с помощью детектора, соединенного с блокирующим механизмом. Блокирующий механизм блокирует активизирующее устройство и/или любой механизм перемещения дозы ингалятора с задержкой на заданное число циклов дозирования с момента обнаружения указателя. Ингалятор снабжен также картриджем. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 19 ил.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к ингалятору для введения порошковых лекарственных препаратов и картриджу для порошковых лекарств, предназначенному для использования с этим ингалятором, в частности к многодозовому ингалятору сухого порошка с отсчетом доз или индикаторным средством, имеющимися в ингаляторе или в картридже.
Уровень техники
Известно, что при заболеваниях бронхов, а также иных заболеваниях, при которых лекарственные препараты могут вводиться через дыхательные пути, используются не только вдыхаемые аэрозоли распыленных жидких растворов или взвесей, но также вводятся и лекарства в порошковой форме. В литературе описано много примеров подобных лекарств, и в качестве иллюстрации мы можем упомянуть документы WO 93/11773, ЕР 0416950 A3 и ЕР 0416951 А1.
Обычная форма введения в данном случае - это введение посредством ингаляционного устройства, так называемого ингалятора. К известным ингаляторам для лекарственных порошков относятся устройства для введения одной дозы, и ингаляционные устройства, имеющие один или более резервуаров для большого числа лекарственных доз. Для этого используются либо отдельные емкости для хранения каждой отдельной дозы, либо имеется один резервуар, в который в процессе изготовления помещается большое число доз лекарства.
К известным ингаляторам, в которых большое число единичных доз хранится по отдельным ячейкам, относятся и те, в которых каждая из отдельных емкостей ингалятора заполнена лекарственной дозой. Примером такого ингалятора может служить прибор, описанный в документе US-A-5,301,666. Также известен способ помещения многих доз лекарственного порошка в отдельные полости, так называемые блистерные упаковки. Пример такой блистерной упаковки для использования совместно с ингалятором приведен в документе DE 4400083 С2. Аналогичная блистерная упаковка, конструктивно объединенная с одноразовым ингалятором, описана, например, в DE 4400084 А1. Ингаляционное устройство, в которое могут быть вставлены блистерные упаковки, каждая из которых имеет отдельные емкости для отдельных доз порошкового лекарства, и которые могут быть использованы одна за другой с помощью ингаляционного устройства, описано, например, в DE 19523516 С1. Как правило, пациент, пользующийся ингалятором, может легко оценить число оставшихся доз. Уже пустые блистерные ячейки и ячейки, все еще содержащие дозы порошкового лекарства, легко различаются, поскольку использованные ячейки обычно разрываются при извлечении дозы лекарства. Кроме того, блистерные упаковки этого типа с одной стороны закрыты прозрачной пленкой, что позволяет визуально установить число оставшихся доз.
Описано большое число ингаляторов с емкостью для хранения большого количества доз лекарства. Примером ингалятора со сменным контейнером может служить ингалятор, приведенный в описании изобретения 846770 к немецкому патенту и в документе WO 95/31237. Важной проблемой ингаляционных устройств, в которых большое число доз терапевтически активного вещества находится в общем объеме, является выделение отдельной дозы для одной ингаляции. Для решения этой задачи было предложено много вариантов конструкций, примером которых может служить конструкция, описанная в документах US-A-2,587,215 и US-A-4,274,403. Конструкции другого типа для отмеривания отдельных доз лекарственного порошка из емкости для хранения большого числа доз описаны в WO 92/09322, WO 93/16748 и DE 3535561 C2 и GB 2165159 А. Сменный картридж для хранения большого числа доз лекарственного порошка со встроенной измерительной планкой известен из документа DE 19522415 А1.
Другой важной проблемой, связанной с ингаляцией лекарственных порошков, является разложение галеновых порошковых препаратов на частицы, которые могут достичь легких. Вводимые таким путем активные вещества обычно объединяются со связующим веществом для достижения достаточной дозирующей способности лекарственно-активного вещества и получения иных свойств лекарственного порошка, которые могут, например, повлиять на срок хранения.
Предлагаемые решения, касающиеся конструкции порошковых ингаляторов, в которых во вдыхаемом потоке воздуха должны находиться частицы, достигающие легких, описаны, например, в ЕР 0640354 А2, US-A-5,505,196, US-A-5,320,714, US-A-5,435,301, US-A-5,301,666, DE 19522416 А1 и WO 97/00703. Существуют также предложения использовать дополнительную энергию для создания воздушного потока, например, приведенное в ZA-A 916741.
Также общеизвестно, что при использовании лекарств в порошковой форме для ингаляции часто объединяются активные вещества посредством введения смесей активных веществ. Соответствующие предложения описаны в ЕР 0416951 А1 и WO 93/11773, например, для комбинации сальметерола с флютиказоном или формотерола с будесонидом.
В WO 00/74754 и многих других публикациях за более чем двадцатилетний период описано, как, в частности, в порошковых ингаляторах решается проблема влажности. Влага может не только негативно повлиять на фармацевтически-активный состав лекарства, но также и ухудшить, в частности, взаимодействие комбинации активных веществ и вспомогательных веществ. В результате, например, могут образовываться сгустки или ухудшится размельчение вдыхаемого порошка на частицы, которые могут достигнуть легких. Все эти обстоятельства могут привести к проблемам, влияющим на отмеривание доз и эффективность введения порошкового лекарства.
Для сведения к минимуму этих негативных факторов в прошлом предпринимались неоднократные попытки сокращения проникновения влаги в порошковый ингалятор с использованием уплотнителей. Также предпринимались попытки снизить негативные воздействия проникающей влаги использованием осушителей для поглощения влаги, в частности, для снижения до минимума влажности воздуха в камерах, где хранятся лекарства.
Делались различные попытки усовершенствования ингаляторов сухого порошка в отношении надежности и удобства применения порошковой ингаляции, и эффективности затрат на лечение, в частности, при длительном применении лекарств.
Что касается многодозовых ингаляторов, то предпринимались многочисленные попытки применения различных счетчиков или индикаторных средств для демонстрации пользователю, сколько раз был использован ингалятор. В документе US 4,668,218 А раскрыт ингалятор дискового типа с зубчатым колесом с цветными метками, которое сцеплено с диском ингалятора и поэтому поворачивается при вращении диска. При этом на зубчатом колесе с метками видны метки, соответствующие числу поворотов диска. В документе WO 92/00771, соответствующем US 5,437,270, раскрывается ингалятор со встроенной камерой для хранения большого числа доз лекарства. После извлечения из камеры определенного числа хранящихся там доз лекарства, ингалятор, как правило, подлежал утилизации. Также описываются средства индикации количества выполненных ингаляций. При нажатии на клавишу посредством зубчатой передачи поворачивается барабан, на который намотана лента с метками, которая протягивается через окно, демонстрируя метки пользователю. Метки, по сути дела, показывают, сколько раз был приведен в действие ингалятор, однако, предназначены для оценки числа изъятых из камеры доз лекарства или оставшихся в ней доз. В документе WO 94/14492 раскрывается ингалятор, выдающий несколько доз лекарства. После извлечения из ингалятора нескольких доз лекарства ингалятор подлежит утилизации. Кроме того, описаны индикаторные средства для подсчета числа раз использования ингалятора или использованных доз. Далее, в качестве варианта выполнения изобретения описан электронный счетчик, что приводит к дальнейшему росту расходов по использованию такого ингалятора, а также дополнительных расходов по переработке или утилизации использованного электронного устройства.
Из документов US 5,840,279 A, WO 97/00703 A1 и DE 19522415 A1 известен сменный порошковый картридж, содержащий средство отсчета и средство индикации, показывающие число оставшихся в картридже доз либо число доз, извлеченных из упомянутого картриджа. Несмотря на предоставление пациенту, использующему ингалятор с таким картриджем, визуальной информации о том, что лекарство почти или полностью закончилось, пациент может привести в действие дозирующий механизм этого ингалятора в попытке извлечь последние остатки порошкового лекарства, находящегося в картридже.
В отличие от обычных аэрозольных ингаляторов, многодозовые порошковые ингаляторы обычно не подвержены изменению состава лекарственно-активных компонентов в выдаваемых дозах, когда запас порошка в ингаляторе подходит к концу. Точность отмеривания дозы, однако, обычно снижается, и, что еще более опасно для пациента, он может привести в действие и использовать ингалятор, не получая при этом никакого лекарственно-активного вещества из пустого ингалятора. При определенных заболеваниях, для лечения которых используется ингаляция сухого порошка, создается риск для жизни пациента, когда он не получает требуемой дозы лекарства.
В документе WO 02/24268 A1 раскрыт перезаряжаемый ингалятор для использования со сменными кассетами, каждая из которых содержит заданное число отдельно упакованных отмеренных доз. Описанный ингалятор содержит счетчик доз и счетчик кассет. В основе раскрытого изобретения лежит общее положение о нежелательности содержания большого числа доз лекарства в одной емкости. Кассета, являясь сменным дозирующим элементом, содержит большое число последовательно используемых индивидуально запакованных предварительно отмеренных доз. Упаковка каждой дозы должна гарантировать достаточно надежное хранение лекарственного порошка в течение всего срока службы такой дозирующей кассеты. Описанный ингалятор обладает достаточно сложным подпружиненным механизмом для выполнения шагов разрезания упаковки, сдвигания и перемещения кассеты вдоль всасывающей трубки мундштука и замедления движения кассеты для управления промежутком времени, в течение которого кассета проходит мимо всасывающей трубки, управляя, тем самым, промежутком времени, в течение которого пациент может вдыхать лекарственный порошок. Активизация и блокировка ингалятора выполняется снятием крышки и смещением ее в закрытое положение. Перед первым использованием ингалятора кассета, упакованная в контейнер, должна быть вставлена в ингалятор вместе с контейнером. Затем у ингалятора сначала должна быть снята крышка, после чего снова закрыта. При этом механизм извлекает кассету из защитного контейнера и устанавливает ее в рабочее положение, одновременно производится взведение пружины привода движения кассеты и фиксация ее поршневым элементом.
После сеанса ингаляции револьверный механизм смещает кассету таким образом, что новая запечатанная доза устанавливается рядом с режущим механизмом для следующего сеанса ингаляции. При открывании ингалятора обнажается сменный мундштук. В документе WO 02/24269 А1 также раскрывается ингалятор такого типа. В частности, счетчик доз и счетчик кассет в WO 02/24269 А1 описаны более подробно. Очевидно, что принцип действия этой конструкции существенно ограничивает число доз в одной кассете, по сравнению с картриджем для лекарственного порошка, известного из документов US 5,840,279 А и WO 97/00703 А1. Описанный счетчик доз рассчитан не более чем на 9 доз, а в описанном варианте выполнения обратный отсчет в кассете начинается с семи доз. Механизм счетчика доз расположен в ингаляторе, а не в кассете. Когда счетчик доз обнуляется, механизм возвращает кассету в контейнер, а поршень и фиксирующий механизм освобождают контейнер с тем, чтобы он мог быть извлечен пользователем и заменен новым. Не показано, однако, как такой механизм устроен и функционирует.
Раскрыт и второй счетчик в качестве счетчика кассет, который ведет обратный счет использованных в ингаляторе кассет. Дисплей счетчика виден снаружи, и в описанном варианте выполнения обратный отсчет начинается от пятидесяти кассет, после чего ресурс ингалятора считается исчерпанным. Когда данный счетчик кассет обнуляется, кассета не освобождается, как это было описано выше, и ингалятор больше не может быть использован и подлежит утилизации. И в этом случае также отсутствует описание того, как должен быть устроен и как должен работать этот механизм. Кроме того, согласно описанию счетчик кассет содержит визуальную индикацию, например обратный отсчет показанного числа, для напоминания пользователю о необходимости замены мундштука ингалятора, что согласно описанию, требуется по гигиеническим соображениям, возможно, в связи с тем, что всасывающая трубка мундштука является пористой (WO 02/24268 А1). Указанный типичный интервал замены мундштука составляет каждые пять кассет, то есть после 35 ингаляций.
Таким образом, посредством такого ингалятора может быть введено около 350 доз лекарства, что представляется вполне разумным, учитывая износ достаточно сложного механизма, вызванный абразивными свойствами и, возможно, образующимися сгустками лекарственного порошка. Этот срок службы ингалятора весьма невелик по сравнению с ингалятором, известным из документов US 5,840,279 А и WO 97/00703 А1. В целом, ингалятор, раскрытый в WO 02/24269 А1 и WO 02/24268 А1, страдает от тех же недостатков, что и другие ингаляторы, основанные на введении доз лекарства из индивидуально запакованных ячеек с одной дозой, некоторое количество которых размещено на общем носителе, например блистерной упаковке, что и было показано выше, например, в связи с DE 19523516 С1. В частности, использование ингалятора, предложенного в WO 02/24269 А1 и WO 02/24268 А1, видимо, сопряжено со значительными расходами, как в связи с необходимостью упаковки отдельных доз, так и утилизации большого числа частей ингалятора и контейнеров, в том числе, и самого ингалятора, после относительно небольшого числа введенных доз.
Таким образом, задача изобретения состоит в усовершенствовании известных систем введения порошковых лекарственных препаратов.
Раскрытие изобретения
В соответствии с изобретением эта задача решается в ингаляторе для лекарственных порошковых препаратов, предназначенном для выдачи большого числа доз из одного резервуара, или нескольких резервуаров, в котором препарат может быть доставлен к пациенту посредством воздушного потока. Ингалятор дополнительно содержит активизирующее устройство, управляемое вручную пациентом, для повторного отмеривания дозы лекарства, которую надо ввести пациенту, и подающий механизм для продвижения счетчика-индикатора каждый раз, когда активизирующее устройство приводится в действие пациентом для того, чтобы выдавалась доза препарата. Счетчик-индикатор содержит указатель, различаемый детектором, соединенным с блокирующим механизмом. Блокирующий механизм блокирует активизирующее устройство и/или любой механизм перемещения дозы с отсрочкой заданного числа измеряемых циклов после момента детекции указателя.
Конструкция в соответствии с изобретением обеспечивает блокировку дальнейшего использования ингалятора после извлечения некоторого числа доз из резервуара, или при приблизительном числе доз, оставшихся в резервуаре, посредством простого, недорогого и надежного механизма, благодаря чему достигается повышенная безопасность использования ингалятора пациентом. Изобретение не позволяет пациенту попытаться извлечь дозу из пустого резервуара, что может привести к нежелательному дефициту полученных пациентом лекарств. При некоторых заболеваниях подобное непроизвольное снижение дозировки может привести к угрозе жизни пациента. Кроме того, изготовитель, ответственный за заправку ингаляционного устройства, имеет возможность ограничить число сеансов ингаляции из одного резервуара вне зависимости от конкретной степени его заполнения, благодаря чему даже при нежелательных вариациях уровня заполнения, обусловленных технологией производства, пациент может быть уверен, что каждый раз, когда он запускает процесс отмеривания дозы, он получит необходимую дозу лекарства. Кроме того, в предложенной в изобретении конструкции изготовитель может сделать ингалятор таким, что для пациента не будет неожиданным активация состояния блокировки.
В предпочтительном варианте выполнения изобретения заданное число циклов дозирования с момента детекции указателя равно одному. Это дает пациенту возможность получить еще одну дозу лекарства после того, как счетчик-индикатор показывает, что резервуар пуст, обеспечивая достаточное время для того, чтобы даже при наличии симптомов обострения получить вновь заправленный ингалятор или картридж и не носить с собой постоянно второй ингалятор для замены. Кроме того, для пациента не будет неожиданным активизация состояния блокировки. Более того, для изготовителя нет необходимости предоставлять число доз, превышающее номинальное число доз, в результате ценный лекарственный порошок не попадает в отходы.
В предпочтительном варианте выполнения ингалятор содержит резервуар для большого числа доз лекарственного порошкового препарата, активизирующее устройство, приводимое в действие вручную пациентом, соединенное с механизмом перемещения устройства отмера дозы по крайней мере от положения заполнения, где происходит загрузка дозы порошкового препарата из резервуара, до положения опорожнения, где упомянутая доза препарата подается в воздуховод, для повторяющегося отмеривания дозы лекарства, которое должно быть введено пациенту. Ингалятор также содержит подающий механизм, соединенный с механизмом перемещения с возможностью перемещения счетчика-индикатора каждый раз, когда механизм перемещения передвигает устройство отмера дозы для ее введения пациенту, при этом блокирующий механизм блокирует активизирующее устройство и/или механизм перемещения после заданного числа циклов дозирования с момента детекции указателя.
В особенно предпочтительном варианте выполнения изобретения, ингалятор содержит приемное гнездо для установки картриджа для лекарственного порошка, содержащего резервуар для большого числа доз лекарственного порошкового препарата. Таким образом, ингалятор может быть использован несколько раз, и может быть использован сменный картридж для сведения к минимуму затрат на лечение и образующихся отходов. Кроме того, возможно использование ингалятора одного типа для различных лекарств, поставляемых в различных картриджах, что обеспечивает экономическую эффективность применения такого ингалятора.
Изобретение может быть легко осуществлено, если указатель выполнен в виде так называемого участка сигнализации счетчика-индикатора. Наиболее простым и рентабельным способом участок сигнализации выполняется посредством паза или кулачка, чтобы указатель мог быть обнаружен механическим путем. Далее, в другом предпочтительном варианте выполнения изобретения, детектор снабжен сигнальным подпружиненным рычагом, взаимодействующим с сигнальным участком счетчика-индикатора.
В предпочтительном варианте выполнения, обеспечивающем реализацию задержанной активации блокировки активизирующего устройства и/или механизма перемещения, сигнальный рычаг шарнирно соединен с опорным рычагом таким образом, что движение сигнального рычага передается опорному рычагу, причем опорный рычаг содержит направляющую часть, которая подталкивает опорный рычаг к активизирующему устройству и/или механизму перемещения, при этом опорный рычаг находится в принудительном зацеплении с активизирующим устройством и/или механизмом перемещения посредством комбинации "крючок/паз" после того, как механизм перемещения достигает положения опорожнения для выдачи дозы лекарственного порошка и, тем самым, блокирует активизирующее устройство и/или механизм перемещения так, что следующий цикл дозирования становится невозможным.
Заблокированное состояние ингалятора легко распознается пользователем, если активизирующее устройство блокируется в положении, отличающемся от нормального рабочего положения, что однозначно указывает на заблокированное состояние ингалятора.
Для повторного использования ингалятора со сменными картриджами желательно, чтобы сигнальный рычаг и опорный рычаг были возвращены в нормальное рабочее положение, разблокируя активизирующее устройство и/или механизм перемещения при установке заправленного неиспользованного картриджа с лекарственным порошком.
При необходимости, например, обусловленной специфическими свойствами применяемого лекарства, ингалятор может использоваться как необратимое устройство, если приемное гнездо для картриджа для лекарственного порошка, содержащее картридж для лекарственного порошка, закрыто несъемной защелкивающейся крышкой.
Задача изобретения также решается применением картриджа для лекарственного порошка совместно с ингалятором, описанным выше, содержащего по крайней мере один резервуар для размещения большого числа доз лекарственного порошкового препарата, имеющего ндикаторное кольцо (или счетчик доз), на котором имеются цифры или графическая, либо цветовая, визуальная информация для пользователя, причем кольцо может перемещаться относительно корпуса картриджа посредством подающего механизма, индикаторное кольцо содержит сигнальный участок для активизации блокирующего механизма ингалятора как только индикаторное кольцо достигает заданного положения относительно корпуса картриджа.
Наиболее простым и экономичным способом участок сигнализации может быть сформирован посредством паза или кулачка, приспособленных для активизации сигнального рычага ингалятора, обеспечивая простое и надежное обнаружение (детекцию) участка сигнализации механическим путем.
Для повышения безопасности и надежности картриджа для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением, индикаторное кольцо содержит фиксирующее средство, предотвращающее непроизвольный поворот индикаторного кольца относительно корпуса картриджа посредством силы трения или предохранительной конструкцией "крючок/паз".
Для простого и надежного механического обнаружения участка сигнализации картридж для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением, дополнительно содержит отверстие для соединения сигнального рычага механизма блокировки ингалятора с индикаторным кольцом.
Дополнительная безопасность картриджа для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением, может быть достигнута использованием храпового механизма, установленного в корпусе картриджа, взаимодействующего с зубчатой секцией индикаторного кольца, благодаря чему предотвращается обратное перемещение индикаторного кольца действиями пользователя, даже с использованием легкого инструмента, например маленькой отвертки, авторучки и т.п.
Неправильное применение пустого картриджа для лекарственного порошка может быть надежно предотвращено, если индикаторное кольцо дополнительно содержит паз или крючок для принудительного зацепления с соответствующими крючком или пазом внутри корпуса картриджа, как только индикаторное кольцо достигает положения, показывающего, что было извлечено заданное число доз лекарства, благодаря чему, после соединения, предотвращается любое дальнейшее перемещение индикаторного кольца в любом направлении.
В другом предпочтительном варианте выполнения картриджа для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением, картридж для лекарственного порошка дополнительно содержит крышку, причем крышка закрывает отверстие в по крайней мере одном резервуаре для размещения большого числа доз лекарственного порошкового препарата, и окружающая упомянутое отверстие выемка, в которой находится индикаторное кольцо, при этом крышка и внутренний край отверстия каждый имеют пояс для обеспечения плотного защелкивающегося крепления крышки, благодаря чему резервуар закрыт достаточно герметично и хорошо защищен от воздействий окружающей среды, а индикаторное кольцо не может быть извлечено без повреждения картриджа.
Наиболее эффективно изобретение может быть применено при применении ингалятора, в соответствии с изобретением, совместно с картриджем для лекарственного порошка, соответствующего изобретению в качестве средства для ингалаляций лекарственного порошкового препарата пациенту.
Задачи и преимущества изобретения реализуются также способом ингаляции порошковых лекарственных средств, получаемым совершенно новым принципом работы ингалятора согласно изобретения, содержащим шаги выдачи дозы лекарства из резервуара при воздействии пациентом на активизирующее устройство ингалятора, перемещения счетчика-индикатора, содержащего указатель, визуального представления показаний счетчика-индикатора пациенту, обнаружения момента достижения указателем счетчика-индикатора заданного положения, указывающего на "порожнее" состояние ингалятора и, при обнаружении указателя в заданном положении, указывающем на "порожнее" состояние ингалятора, блокировки активизирующего устройства и/или любых средств перемещения дозы после заданного числа дополнительных шагов выдачи лекарства с момента обнаружения "порожнего" состояния, в частности, после от 1 до 6 дополнительных шагов выдачи, в предпочтительном варианте выполнения - после одного.
Используя ингалятор с картриджем для лекарственного порошка в соответствии с изобретением, можно, по сравнению с обычной ингаляцией отдельно упакованных лекарственных порошков, с высокой надежностью предоставить фармакодинамически активные препараты в порошковой форме даже в критическом состоянии пациента, не предъявляя дополнительных требований к пациенту или медицинскому персоналу, и дополнительных требований по управлению ингалятором.
Ингалятор и картридж для порошкового препарата в соответствии с изобретением особенно полезны для использования лекарственных порошковых препаратов, содержащих, например, препараты из группы бета-симпатомиметиков: сальбутамол, репротерол, фенотерол, формотерол, сальметерол. Возможно применение препаратов из группы кортикостероидов, например: будесонида, беклометазона, флутиказона, триамциколона, лотепреднола, мометазона, флунизолида, циклосонида. Возможно применение препаратов из группы холиноблокаторов, например: ипатропиум бромида, тиотропиум бромида, гликопиролата, R,R-гликопиролата. Возможно применение препаратов из группы анальгетиков и антимигреневых препаратов, например: морфина, трамадола, флупиртина, суматриптана. Из группы пептидов и протеинов могут быть использованы: цетрореликс, инсулин, кальцитонин, паратиреоидный гормон, аналоги фактора VIII, альфа-интерферон, бета-интерферон, гепарин, FSH (фолликулостимулирующий гормон), колистин, небцин.
Лекарственные порошковые препараты, которые целесообразно применять посредством ингалятора и картриджа для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением, могут содержать различные активные вещества, например болеутоляющие средства, антиаллергические средства, антибиотики, антихолинергические средства, антигистаминные средства, противовоспалительные препараты, жаропонижающие средства, кортикоиды, стероиды, средства от кашля, бронхорасширяющие средства, мочегонные средства, энзимы, сердечно-сосудистые средства, гормоны, протеины и пептиды. Примерами болеутоляющих средств могут служить кодеин, диаморфин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил и морфин; примерами антиаллергических средств могут служить кромоглициевая кислота и недокромил; примерами антибиотиков служат цефалоспорины, фузафунгин, неомицин, пенициллины, пентамидин, стрептомицин, сульфонамиды и тетрациклины, колистин, небуцин; примерами антихолинергических средств служат атропин, атропин метонитрат, ипатропиум бромид, окситропиум бромид, троспиум хлорид и тиотропиум бромид; примерами антигистаминных препаратов могут служить азеластин, флезеластин и метапирилен; примерами противовоспалительных препаратов могут служить беклометазон, будезонид, лотепреднол, дексаметазон, флунизолид, флутиказон, типредан, триамцинолон, мометазон; примерами средств от кашля могут служить наркозин и носкапин; примерами бронхорасширяющих средств могут служить бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, эфедрин, эпинефрин, формотерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изопреналин, изопротенерол, метапротенерол, орципреналин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, сальбутамол, сальметерол, сульфонтерол, тербуталин и толобутерол; примерами мочегонных средств могут служить амилорид и фуросемид; примером энзима может служить трипсин; примерами сердечно-сосудистых средств могут служить дилтиазем и нитроглицерин; примерами гормонов могут служить кортизон, гидрокортизон и преднизолон; примерами протеинов и пептидов могут служить циклоспорин, цетрореликс, глюкагон и инсулин. Другими активными препаратами, которые могут быть использованы, являются адренохром, колхицин, гепарин, скополамин. Перечисленные для примера активные препараты могут быть использованы в качестве свободного основания или кислот, или в качестве лекарственно приемлемых солей. Примеры противоинов, которые могут быть использованы, включают физиологические щелочно-земельные металлы или щелочные металлы или амины, например, ацетат, соль бензолсульфокислоты, соль бензойной кислоты, гидрокарбонат, битартрат, бромид, хлорид, иодид, карбонат, соль лимонной кислоты, соль яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, глюконат, соль молочной кислоты, соль памовой кислоты и сульфат. Эфиры также могут быть использованы, например, ацетат, ацетонид, пропионат, дипропионат, валерианат.
Краткое описание чертежей
Приведенное ниже описание изобретения использует не ограничивающие изобретение примеры выполнения ингалятора и картриджа для лекарственного порошка, проиллюстрированные приложенными чертежами, на которых:
Фиг.1 представляет аксонометрическое изображение ингалятора в соответствии с изобретением, в нормальном рабочем состоянии;
Фиг.2 представляет аксонометрическое изображение ингалятора в соответствии с изобретением, в заблокированном рабочем состоянии;
Фиг.3 представляет вид поперечного сечения ингалятора с вставленным картриджем для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением, в нормальном рабочем состоянии, без мундштука и воздуховодов вниз по потоку от дозирующего средства;
Фиг.4 представляет аналогичный вид поперечного сечения ингалятора с вставленным картриджем для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением, в активированном рабочем состоянии для выдачи дозы лекарства, без мундштука;
Фиг.5 представляет аналогичный вид поперечного сечения ингалятора с вставленным картриджем для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением, в заблокированном рабочем состоянии, без мундштука;
Фиг.6 представляет аксонометрическое изображение изнутри крышки приемного гнезда картриджа ингалятора, в соответствии с изобретением;
Фиг.7 представляет аксонометрическое изображение активизирующего устройства, включающего клавишу, в соответствии с изобретением;
Фиг.8 и 9 представляют аксонометрические изображения сигнального рычага ингалятора, в соответствии с изобретением;
Фиг.10 и 11 представляют аксонометрические изображения опорного рычага ингалятора, в соответствии с изобретением;
Фиг.12 и 13 представляют аксонометрические изображения корпуса картриджа для лекарственного порошка, согласно изобретению;
Фиг.14 представляет изображение в перспективе индикаторного кольца (счетчика) картриджа для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением;
Фиг.15 представляет крышку, закрывающую отверстие резервуара картриджа для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением;
Фиг.16 представляет аксонометрическое изображение спереди ингалятора, в соответствии с изобретением, в нормальном рабочем состоянии со снятым защитным чехлом мундштука;
Фиг.17 представляет вид ингалятора, аналогичный виду на Фиг.14, со снятыми крышкой и картриджем;
Фиг.18 представляет вид поперечного сечения верхней части конструкции картриджа для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением; и
Фиг.19 представляет в разобранном виде картридж для лекарственного порошка, в соответствии с изобретением.
Осуществление изобретения
Конструкция ингалятора и картриджа, описанная здесь в качестве иллюстрации изобретения на примере предпочтительного варианта его выполнения, соответствует, в целом, конструкции и принципу действия, описанным в патентах ЕР 0837710 В1, US 5,840,279 А и US 6,071,498 А, описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
Ингалятор 1, показанный на Фиг.1-5 и 16, 17, представляет собой ингалятор порошковых лекарств для получения большого числа доз лекарственного порошкового препарата из резервуара 2. Резервуар 2 находится внутри сменного картриджа 3 для лекарственного порошка, содержащего по крайней мере один резервуар 2 для размещения большого числа доз лекарственного порошка. Как правило, номинальное число доз лекарства на один картридж составляет 200 или более. Картридж 3 для лекарственного порошка вставляется в соответствующее приемное гнездо 30 внутри ингалятора 1. Приемное гнездо 30 и, значит, порошковый картридж 3 закрыты крышкой 29, показаннной на Фиг.6. Крышка 29 может быть обычной крышкой, которая снимается пациентом для замены порошкового картриджа 3 на новый, либо может быть защелкивающейся, несъемного типа, если по каким-либо причинам следует предотвратить повторное использование ингалятора с другим картриджем. Это может быть в том случае, если лекарства особенно чувствительны к пыли, влаге или остаткам лекарства ранее использованного лекарственного порошка.
Порошковые лекарства могут быть введены пациенту посредством воздушного потока. Поэтому, ингалятор также содержит активизирующее устройство для ручного включения пациентом в виде клавиши 4, соединенной с механизмом 5 перемещения (подробно не показан) устройства отмерадозы 6 из порошкового картриджа 3 по крайней мере из положения заполнения дозой лекарственного порошка из резервуара 2, как показано на Фиг.3, в положение опорожнения упомянутой дозы лекарственного порошка в воздуховод 7. Из воздуховода 7 пациент может втягивать лекарственный порошок через мундштук 16 (см. Фиг.16) с воздушным потоком, создаваемым пациентом. Когда ингалятор не используется, мундштук защищен от загрязнения съемным чехлом 17, как это показано на Фиг.1 и 2.
Нажатие клавиши 4 пациентом не означает, что он сам осуществляет процессы дозирования и ингаляции лекарства. Защитное средство внутри ингалятора, например, описанное в патентах ЕР 0837710 В1, US 5,840,279 А и US 6,071,498 А, предотвращают повторную выдачу дозы лекарства, пока из ингалятора не произведена ингаляция предыдущей дозы, не допуская произвольную или непроизвольную передозировку. Клавиша 4 и механизм 5 перемещения обеспечивают пациенту повторные дозирования лекарства, доза за дозой.
Ингалятор 1 также содержит показанный на Фиг.17 подающий механизм 25, присоединенный к механизму 5 перемещения счетчика-индикатора 8 в момент, когда механизм 5 перемещения сдвигает дозирующее средство 6 таким образом, что доза лекарства выдается для введения пациенту. В предпочтительном варианте, счетчик-индикатор 8 выполнен в виде кольца, размещен внутри картриджа 3 и содержит указатель 9. Указатель 9 взаимодействует с детектором 10 ингалятора. Указатель 9 образован пазом 11 и выполняет функции сигнального средства в счетчике-индикаторе, конструкция которого показана на Фиг.14.
Детектор 10 ингалятора 1 соединен с блокирующим механизмом 12. В показанном варианте выполнения, блокирующий механизм 12 содержит опорный рычаг 14 с направляющей частью 15 и зацепляющими элементами 24, наклонные элементы 22 и паз 23 внутри клавиши 4. Блокирующий механизм 12 заблокирует активизирующее устройство/клавишу 4 и/или механизм 5 перемещения после заданного числа циклов дозирования сразу же после детектирования указателя 9. В показанном варианте выполнения, заданное число циклов дозирования с момента детектирования указателя 9 равно 1. Это означает, что с момента, когда пациент сможет считать со счетчика-индикатора 8, расположенного на передней части ингалятора 1, как показано на Фиг.16, что заданное число доз извлечено из резервуара 2, и, следовательно, резервуар 2 порошкового картриджа 3 считается "пустым", он будет иметь только одну оставшуюся возможность активизировать выдачу одной дозы лекарства нажатием клавиши 4 перед тем, как ингалятор 1 будет заблокирован. Ингалятор в заблокированном состоянии показан на Фиг.2 и 5.
Это достигается посредством сигнального рычага 13 детектора 10 ингалятора 1. Сигнальный рычаг 13, показанный на Фиг.8 и 9, содержит пружинный элемент 18, толкающий его в зацепление со счетчиком-индикатором 8 таким образом, что сигнальный рычаг 13 прижимается усилием пружины к кольцу, образующему счетчик-индикатор 8 картриджа 3. Сигнальный рычаг 13 шарнирно закреплен в раме 19 основания ингалятора 1 и шарнирно соединен с опорным рычагом 14, который, в свою очередь, также шарнирно закреплен в раме 19 основания, как это показано на Фиг.3-5. Опорный рычаг 14 показан подробно на Фиг.10 и 11. Пружинный элемент 18 сигнального рычага 13 также опирается на раму 19 основания ингалятора 1. Шарнирное соединение между сигнальным рычагом 13 и опорным рычагом 14 обеспечивается выступом 20 сигнального рычага 13, который входит в зацепление с приблизительно U-образной выемкой 21 опорного рычага 14 таким образом, что движение сигнального рычага 13 передается опорному рычагу 14.
Если паз 11 кольца, образующего счетчик-индикатор 8, как это показано на Фиг.14, совмещается с сигнальным рычагом 13, сигнальный рычаг 13 своим пружинным элементом 18 подталкивается в зацепление с пазом 11, тем самым передавая движение опорному рычагу 14. Опорный рычаг 14 содержит направляющую часть 15, которая обеспечивает прижим опорного рычага 14 к активизирующему устройству (клавиша 4) и/или механизму 5 перемещения при зацеплении сигнальным рычагом 13, на который давит пружина. Внутри клавиши 4, как это показано на Фиг.7, имеется наклонный элемент 22 и, предпочтительно с обеих сторон, паз 23. Если клавиша 4 нажимается для осуществления очередного дозирования, направляющая часть 15 опорного рычага 14 перемещается вдоль наклонного элемента 22 клавиши 4 до тех пор, пока она не достигнет конца наклонной части 22 при полностью утопленной клавише 4 (см. Фиг.4), освобождая два зацепляющих элемента 24 опорного рычага 14 для их упругого зацепления с клавишей 4. Когда клавиша 4 полностью утоплена, механизм 5 перемещения достигает положения опорожнения дозирующего средства 6 для выдачи дозы лекарственного порошка. Когда пациент затем отпускает клавишу 4 в ее нормальное положение, зацепляющие элементы 24 входят в принудительное зацепление с пазами 23 клавиши 4, предпочтительно, на полпути движения вверх клавиши 4, тем самым задерживая клавишу 4, выполняющую роль активизирующего устройства, и механизм 5 перемещения дозирующего средства 6 так, что следующий цикл дозирования выполняться не может, как это показано на Фиг.5.
Как показано на Фиг.2 и 5, активизирующее устройство задерживается в положении, отличающемся от нормального рабочего положения, тем самым определенно указывая пациенту на заблокированное состояние ингалятора, причем в предпочтительном варианте клавиша 4 остается приблизительно на полпути между ее нормальным отпущенным положением, как это показано на Фиг.1, и полностью утопленным положением во время осуществляемого пациентом цикла активизации, как это показано на Фиг.4.
Для многократного использования ингалятора 1 сигнальный рычаг 13 и опорный рычаг 14 возвращаются в нормальное рабочее положение, освобождая клавишу 4 и механизм 5 перемещения из заблокированного состояния, при установке нового неиспользованного картриджа для лекарственного порошка.
Картридж 3 для лекарственного порошка, показанный на Фиг.12 и 13 для использования совместно с ингалятором 1, в соответствии с описанным вариантом выполнения, содержит резервуар 2 для приема большого числа доз лекарственного порошкового препарата, причем номинальное число доз для показанного варианта выполнения составляет 200 доз. Резервуар 2 может заполняться лекарственным порошком на фабрике, через верхнее отверстие 31 в корпусе 26 картриджа.
Картридж 3 для лекарственного порошка содержит выемку 28 в верхней части корпуса 26 картриджа, окружающую отверстие 31, в которой находится кольцо счетчика-индикатора 8. Кольцо может перемещаться относительно корпуса 26 картриджа посредством подающего механизма 25 ингалятора 1. Подающий механизм 25, выполненный в виде шестерни, входит в зацепление с кольцом счетчика-индикатора 8 через отверстие 35 в корпусе картриджа 26 после того, как картридж вставляется в приемное гнездо 30 ингалятора 1. В предпочтительном варианте в выемке 28 располагается фиксирующее устройство, выполненное в виде двух упругих зацепов 27, которые препятствуют непроизвольному вращению кольца счетчика-индикатора 8 относительно корпуса 26 картриджа благодаря силе трения. В то же время, зацепы 27 предотвращают смещение кольца счетчика-индикатора 8 вверх под действием силы давления со стороны сигнального рычага 13 ингалятора 1 после установки картриджа в приемное гнездо 30 ингалятора 1. Зацепы 27 также служат для фиксации кольца счетчика-индикатора 8 и его углового положения в процессе изготовления и заполнения до установки крышки 38 на корпус картриджа 26, как это показано на Фиг.18 и 19. Корпус 26 картриджа дополнительно содержит отверстие 32 для сцепления сигнального рычага 13 ингалятора 1 с кольцом счетчика-индикатора 8. Данные на кольце счетчика-индикатора 8 могут считываться пользователем через смотровое окно 36, расположенное в верхней части корпуса 26 картриджа.
В предпочтительном варианте выполнения внутри паза 28 имеется храповый механизм, образованный упруго закрепленным зацепляющим рычагом 33 в корпусе 26 картриджа, взаимодействующим с зубцами 34 кольца счетчика-индикатора 8, предотвращая его обратное движение даже в результате действий пользователя, который, например, может достать подающий механизм 25 ингалятора 1 небольшой отверткой сквозь отверстие 35. Картридж 3 для лекарственного порошка может содержать внутри кольца счетчика-индикатора 8 паз или крючок 37 для принудительного соединения с соответствующим зацепляющим пазом 33 внутри корпуса 26 картриджа в момент, когда кольцо счетчика-индикатора 8 достигает положения, указывающего, что было извлечено заданное число доз лекарства, благодаря чему после соединения предотвращается любое дальнейшее движение счетчика кольца счетчика-индикатора 8 в любом направлении.
На наружной окружности кольца счетчика-индикатора 8 могут быть нанесены цифры или, вместо них или в дополнение к ним, любая другая графическая или цветовая информирующая пользователя индикация. Показанное на Фиг.14 кольцо счетчика-индикатора 8 содержит участок сигнализации блокирующему механизму ингалятора 1 о необходимости его активизации в момент достижения кольцом счетчика-индикатора 8 заданного положения относительно корпуса 26 картриджа, например, после того, как 200 доз были извлечены из картриджа 3. Участок сигнализации образован пазом 11, приспособленным для приема сигнального рычага 13 ингалятора 1. На внутренней круговой поверхности кольца счетчика-индикатора 8 дополнительно имеется два небольших выступа 41, между которыми образован паз, причем этот паз зацепляется, с возможностью расцепления, одним из зацепов 27, когда кольцо счетчика-индикатора 8 вставляется в корпус 26 картриджа, при этом ориентация кольца, наблюдаемая сквозь смотровое окно 36, соответствует полному картриджу. Данная предохранительная конструкция "крючок/паз" поддерживает требуемую ориентацию кольца счетчика-индикатора 8 даже при неосторожном обращении или в условиях транспортировки перед доставкой полного картриджа 3 пациенту в качестве конечного пользователя.
Порошковый картридж 3 дополнительно содержит крышку 38, закрывающую отверстие 31 резервуара 2, и выемку 28, в которую вложено кольцо счетчика-индикатора 8. Крышка 31 и внутренний край 39 отверстия 31 каждая имеют пояс 40 для обеспечения плотного защелкивающегося крепления крышки 38, поэтому резервуар 2 закрыт достаточно герметично для обеспечения защиты от воздействий окружающей среды, а кольцо счетчика-индикатора 8 не может быть извлечено без разрушения картриджа.
Для специалиста очевидно, что в приведенном в качестве примера варианте выполнения могут быть сделаны различные изменения, не выходящие за рамки области притязаний изобретения, определенной в формуле.
1. Ингалятор (1) для лекарственного порошкового препарата для введения последнего дозами в большом количестве из одного резервуара (2) или группы резервуаров, заключенных в картридже (3), и доставки препарата пациенту посредством воздушного потока, содержащий активизирующее устройство (4) ручного включения и повторного отмеривания дозы препарата пациентом и/или механизм (5) перемещения дозы, отличающийся тем, что он содержит счетчик-индикатор (8) измерения циклов отмериваемых доз, снабженный указателем (9), подающий механизм (25), связанный с активизирующим устройством (4) и счетчиком-индикатором (8), детектор (10), связанный с указателем (9), и блокирующий механизм (12), соединенный с детектором (10) и связанный с активизирующим устройством (4) и/или механизмом (5) перемещения дозы с возможностью отсрочки заданного числа измеряемых циклов после момента детекции указателя (9), при этом активизирующее устройство (4) установлено с возможностью его фиксации в положении, отличном от нормального рабочего положения, и индикации заблокированного состояния ингалятора.
2. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что заданное число измеряемых циклов с момента детекции указателя (9) равно единице.
3. Ингалятор по п.1 или 2, отличающийся тем, что он содержит воздуховод (7) выдачи пациенту дозы лекарственного порошкового препарата, резервуар (2) для доз лекарственного порошкового препарата в большом количестве и устройство (6) отмера дозы, при этом активизирующее устройство (4) установлено в соединении с механизмом (5) перемещения с возможностью перемещения устройства (6) отмера дозы по крайней мере от положения заполнения, в котором происходит загрузка дозы препарата из резервуара (2), до положения опорожнения, в котором упомянутая доза препарата подается в воздуховод (7), причем подающий механизм (25) установлен в соединении с механизмом (5) перемещения с возможностью перемещения счетчика-индикатора (8) при перемещении устройства (6) отмера дозы механизмом (5) перемещения и выдаче дозы препарата пациенту, при этом блокирующий механизм (12) установлен связанным с активизирующим устройством (4) и/или механизмом (5) перемещения с возможностью их блокирования после заданного числа измеряемых циклов после момента детекции указателя (9).
4. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что он имеет приемное гнездо (30), в котором размещен картридж (3), содержащий резервуар (2) для доз лекарственного порошкового препарата в большом количестве.
5. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что указатель (9) выполнен в виде участка сигнализации счетчика-индикатора (8).
6. Ингалятор по п.5, отличающийся тем, что участок сигнализации образован пазом или кулачком (38).
7. Ингалятор по п.6, отличающийся тем, что детектор (10) содержит сигнальный рычаг (13), установленный с возможностью зацепления с участком сигнализации счетчика-индикатора (8).
8. Ингалятор по п.7, отличающийся тем, что блокирующий механизм (12) содержит опорный рычаг (14), шарнирно соединенный с сигнальным рычагом (13), снабженный направляющей частью (15) его движения к активизирующему устройству (4) и/или механизму (5) перемещения и установленный с возможностью зацепления с активизирующим устройством (4) и/или механизмом (5) перемещения в замковой комбинации "крючок/паз" и их блокирования при положении механизма (5) перемещения в положении опорожнения.
9. Ингалятор по п.7 или 8, отличающийся тем, что сигнальный рычаг (13) и опорный рычаг (14) установлены с возможностью возвратного перемещения в нормальное рабочее положение и освобождения активизирующего устройства (4) и/или механизма (5) перемещения из заблокированного состояния при установке нового неиспользованного картриджа (3).
10. Ингалятор по п.4, отличающийся тем, что он снабжен несъемной крышкой (29) защелкивающегося типа, установленной на приемном гнезде (30) с картриджем (3) для лекарственного порошкового препарата.
11. Картридж для лекарственного порошкового препарата для использования с ингалятором (1) по пп.1-10, содержащий по крайней мере один резервуар (2) для размещения доз лекарственного порошкового препарата в большом количестве, отличающийся тем, что он содержит счетчик-индикатор (8), выполненный в виде кольца (8), на котором расположены цифры или графическая, либо цветовая, визуальная информационная индикация для пользователя, при этом счетчик-индикатор (8) установлен с возможностью перемещения относительно корпуса (26) картриджа посредством подающего механизма (25) ингалятора (1), при этом счетчик-индикатор (8) содержит участок сигнализации (9), установленный с возможностью активации блокирующего механизма (12) ингалятора (1) при установке счетчика-индикатора (8) в заданное положение относительно корпуса (26) картриджа.
12. Картридж по п.11, отличающийся тем, что участок сигнализации (9) образован пазом или кулачком (11) и связан с сигнальным рычагом ингалятора.
13. Картридж по п.11, отличающийся тем, что счетчик-индикатор (8) содержит фиксирующее устройство, установленное с возможностью предотвращения непроизвольного поворота счетчика-индикатора (8) относительно корпуса (26) картриджа от приложения силы трения по типу предохранительной конструкции типа "паз/кулачок".
14. Картридж по п.11, отличающийся тем, что он содержит отверстие (32) зацепления сигнального рычага (13) механизма (12) блокировки ингалятора (1) со счетчиком-индикатором (8).
15. Картридж по п.11, отличающийся тем, что он содержит храповой механизм, установленный в корпусе (26) картриджа с возможностью взаимодействия с зубьями (34) счетчика-индикатора (8) и предотвращения обратного вращения счетчика-индикатора (8) от возможных действий пользователя.
16. Картридж по п.11, отличающийся тем, что счетчик-индикатор (8) содержит паз или крючок (37), установленный с возможностью принудительного зацепления с соответствующими крючком или пазом, выполненным внутри корпуса (26) картриджа при установке счетчика-индикатора (8) в положение извлечения заданного числа доз лекарства и предотвращения дальнейшего перемещения счетчика-индикатора (8) в любом направлении.
17. Картридж по п.11, отличающийся тем, что он содержит крышку (38), установленную на отверстии (31) в по крайней мере одном резервуаре (2) доз лекарственного порошкового препарата в большом количестве, и окружающую упомянутое отверстие выемку (28), в которой расположен счетчик-индикатор (8), при этом крышка (38) и внутренний край (39) отверстия (31) имеют пояс (40), выполненный с возможностью плотного закрытия крышкой (38) картриджа в качестве его герметизатора от окружающей среды и его открытия только путем его повреждения.
18. Способ работы ингалятора с лекарственными порошковыми препаратами, в котором дозу препарата подают из резервуара (2) в воздуховод (7) при воздействии пациента на активизирующее устройство (4) ингалятора с одновременным продвижением счетчика-индикатора (8) и показом данных на указателе (9) счетчика-индикатора (8) пользователю ингалятора, после чего посредством детектора определяют положение указателя (9) счетчика-индикатора (8), соответствующее "порожнему" состоянию ингалятора, и в момент нахождения указателя (9) в положении, показывающем "порожнее" состояние ингалятора, блокируют активизирующее устройство и/или средство перемещения дозы ингалятора после предварительно заданного числа дополнительных шагов выдачи дозы с момента обнаружения "порожнего" состояния, при этом активизирующее устройство (4) фиксируют в положении, отличном от нормального рабочего положения, и обозначают заблокированное состояние ингалятора.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что число дополнительных шагов выдачи дозы выбирают от 1 до 6, предпочтительно 1.
