Способ выделения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты из реакционной массы


 


Владельцы патента RU 2422440:

Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство промышленности и торговли (Минпромторг России) (RU)

Изобретение относится к области химии и технологии гетероциклических соединений, в частности к усовершенствованному способу выделения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты из реакционной массы, полученной в результате взаимодействия метилового эфира 1,2-диметил-5-оксииндолил-3-карбоновой кислоты с уксусным ангидридом, заключающемуся в том, что горячую реакционную массу разбавляют ледяной уксусной кислотой и продукт выделяют путем порционной добавки воды при 70 и 20°С соответственно. Способ обеспечивает повышение чистоты и выхода целевого продукта. 1 табл.

 

Изобретение относится к области химии и технологии гетероциклических соединений, в частности к усовершенствованию способа выделения из реакционной массы этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты, который является промежуточным продуктом субстанции высокоэффективного противовирусного лекарственного препарата - «Арбидол».

Известен способ получения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты (ацетоксипроизводного) ацетилированием этилового эфира 1,2-диметил-5-оксииндолил-3-карбоновой кислоты (димекарбина) уксусным ангидридом. [Ядровская В.А., Савина С.П., Цышкова Н.Т. и др. Синтез С14-Арбидола и особенности его распределения в организме животных Хим.-фарм. журн. - 1999. - №2. - С.11-13]. По данному способу смешивают исходные реагенты в заданных соотношениях, нагревают и выдерживают реакционную массу при температуре кипения в течение 3 часов. После завершения реакции в реакционную массу, охлажденную до 90°С, при энергичном перемешивании добавляют кипящую воду. Реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100°С. Получают продукт с выходом 93,4%.

Данный способ был принят авторами в качестве аналога. Недостатками получения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты по данному способу являются:

- образование твердой монолитной массы и инкрустация продукта на поверхности стенок и на мешалке реактора после разбавления реакционной массы водой и охлаждения раствора в реакторе при температуре ниже 90°С;

- получение продукта - сырца с массовой долей основного вещества 93,4%. По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в полученном продукте содержится 4÷5% исходного вещества, что связано с гидролизом 5-ацетоксигруппы этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты при разбавлении горячей реакционной массы кипящей водой;

- необходимость введения в процесс дополнительной стадии очистки методом кристаллизации из растворителя, так как использование ацетоксипроизводного - сырца на следующей стадии синтеза «Арбидола» приводит к снижению выхода и увеличению количества примесей.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа выделения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты из реакционной массы, обеспечивающего повышение выхода и чистоту получаемого продукта, лишенного вышеперечисленных недостатков.

Технический результат достигается добавлением к реакционной массе, после завершения реакции, ледяной уксусной кислоты и ступенчатой дозировкой воды при 70 и 20°С.

Предложенный способ позволяет:

- избежать преждевременной кристаллизации продукта с образованием монолита в реакционной массе;

- исключить вероятность инкрустации продукта на стенках и мешалке реактора за счет снижения начальной концентрации ацетоксипроизводного в растворе и его постепенной кристаллизации;

- разбавлять реакционную массу водой при температуре ниже 90°С добавлением двух порций воды при температурах 70°С (1-я порция) и 20°С (2-я порция) и тем самым предотвратить гидролиз 5-ацетоксигруппы до гидроксигруппы, т.е. до исходного вещества - димекарбина;

- получить продукт с выходом 96% и чистотой 99,5%.

Реакцию ацетилирования проводили в колбе с мешалкой, термометром и обратным холодильником. В колбу загружали димекарбин и уксусный ангидрид (УА), нагревали до температуры кипения (138÷142°С) и давали выдержку при этой температуре в течение 3 часов. После завершения реакции проводили выделение этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты. Примеры выделения продукта реакции представлены в таблице. В опытах 1 и 2 проводили выделение продукта, как описано в работе, принятой в качестве аналога. Разбавление реакционной массы горячей водой при 90°С сопровождалось сильной инкрустацией на мешалке и стенках реакционной колбы. Большую часть продукта удавалось отфильтровать только после механического отделения (соскабливания). По данным ВЭЖХ в продукте, полученном в опытах 1 и 2, содержалось 5 и 4% исходного соединения соответственно, что объясняется гидролизом ацетоксигруппы под воздействием горячей воды при высокой температуре. В обоих опытах (1, 2) попытка охладить реакционную массу после синтеза до температуры ниже 90°С приводила к кристаллизации продукта в виде плотного монолита и остановке мешалки. При повторном нагреве до 90°С реакционная масса вновь становилась гомогенной.

В опытах 3-9, 11, 12 выделение продукта проводили после разбавления горячей реакционной массы уксусной кислотой (УК) ступенчатой дозировкой воды при заданной температуре с интервалом между дозировками 30 мин. Затем реакционную массу охлаждали до температуры 20°С и фильтровали выделившийся этиловый эфир 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты. Продукт на фильтре промывали водой и высушивали до постоянного веса. Анализ проводили методом ВЭЖХ. Данные по выделению этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты приведены в таблице.

В опыте 3 после добавления 5 мл УК реакционную массу разбавляли водой при температуре 90÷95°С. По данным ВЭЖХ полученный продукт содержал исходное соединение в количестве 4%. Снижение температуры разбавления реакционной массы водой до 80÷85°С, также как и увеличение количества уксусной кислоты до 7,5 мл, приводило к незначительному улучшению качества продукта - в продукте содержалось 2,5÷3,0% исходного соединения (оп.4, 5). Дальнейшее снижение температуры разбавления до 70°С, а также увеличение количества УК до 10 мл приводило к снижению примеси исходного соединения в продукте до 1,5÷2,0% и получению подвижной легко перемешиваемой реакционной массе (оп.6, 7). При снижении температуры разбавления реакционной массы второй порцией воды до 20°С (оп.8) был получен продукт с выходом 96%, не содержащий в примесях исходного соединения (по данным ВЭЖХ содержание основного вещества в продукте составило 99,5%).

Увеличение количества воды при первом разбавлении реакционной массы (оп.11) приводило к образованию исходного соединения в количестве 1% (за счет гидролиза продукта), а снижение общего количества воды - к неполному высаждению продукта из реакционной массы и, как следствие, снижению выхода продукта до 93% (оп.12).

Из полученных данных видно, что разбавление реакционной массы водой при температуре 70°С приводило к уменьшению количества примеси исходного вещества и увеличению выхода целевого продукта. Ступенчатое добавление воды обеспечивало постепенную кристаллизацию продукта из реакционного раствора и приводило к образованию хорошо фильтруемого продукта.

Изучение влияния количества добавляемой ледяной уксусной кислоты и температуры дозировки воды позволило установить, что оптимальными условиями выделения продукта являются параметры процесса, приведенные в опыте 8. При этом полностью удалось избежать комкования и инкрустации продукта и получить хорошо фильтруемый продукт с содержанием основного вещества 99,5% и выходом 96%. При увеличении загрузки в 10 раз (опыт 9) эти результаты воспроизвелись в полном объеме.

В опыте 10 разбавление реакционной массы водой проводили в один прием при температуре 20°С. В результате был получен продукт с более высоким выходом (97%) и содержанием основного вещества 99,5%, однако в данных условиях образовывался мелкокристаллический продукт, что значительно усложняло его фильтрацию.

Способ выделения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетоксииндолил-3- карбоновой кислоты из реакционной массы, полученной в результате взаимодействия метилового эфира 1,2-диметил-5-оксииндолил-3- карбоновой кислоты с уксусным ангидридом, путем разбавления горячей реакционной массы водой, отличающийся тем, что перед разбавлением к реакционной массе добавляется ледяная уксусная кислота в количестве 0,91 об. ч. на 1 об. ч. уксусного ангидрида и продукт выделяется добавлением двух порций воды при температурах 70 и 20°С в количестве 0,45 и 2,73÷3,18 об. ч. на 1 об. ч. уксусного ангидрида соответственно.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным трииндолилметанов общей формулы I или II, обладающим антибактериальным и противогрибковым действием. .

Изобретение относится к новым 3-амино-1-арилпропилиндолам формулы I: ;или его фармацевтически приемлемым солям, где:p равно 1 или 2; Ar означает: индолил, 2,3-дигидроиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензофуранил, причем каждый может быть замещен; R1 означает: фенил, нафтил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, хинолинил, арил-С1-6алкил, где каждый может быть замещен; С3-6циклоалкил; разветвленный С 1-6алкил; R2 и R3 каждый независимо означает: Н, С1-6алкил; ОН-C1-6алкил; бензил; либо R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать возможно замещенное четырех-семичленное кольцо, необязательно с дополнительным гетероатомом, выбранным из N, О; Ra означает Н, С1-6алкил; R b означает Н, С1-6алкил; ОН; Rc и Rd каждый независимо означает Н, С1-6алкил; либо один из R2 и R3 вместе с одним из Ra и Rb и атомы, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо, возможно с дополнительным гетероатомом, выбранным из О, N; либо один из R2 и R3 вместе с одним из Rc и Rd вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать четырех-шестичленное кольцо, возможно с дополнительным гетероатомом, выбранным из О, N; Re означает Н, C1-6алкил; при условии, что, когда р=1, Ra, Rb, R c и Rd означают H, Ar означает индол-1-ил и R1 означает С6Н5, тогда R 2 и R3 не означают СН3 и не образуют шестичленное кольцо, и, когда Ar означает индол-3-ил, p=1, R a, Rb, Rc и Rd означает Н и R1 означает С6Н5-, 3-ОСН 3С6Н5-, тогда R2 и R 3 не означают одновременно Н, и, когда р=1, Ra , Rb, Rc и Rd означают Н, Ar означает индолил и R1 означает тиенил, пиридинил, хинолинил, тогда один из R2 и R3 означает Н, а другой означает С1-6алкил, где возможные заместители приведены в п.1 формулы.

Изобретение относится к способу получения катализатора дегидрирования 4,5,6,7-тетрагидроиндола в индол. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения индола, который заключается в каталитическом дегидрировании доступного 4,5,6,7-тетрагидроиндола 0.1-5.0% сульфидом никеля, нанесенного на оксид алюминия, и процесс ведут при температуре 250-400°С в растворителе и с использованием инертного газа-носителя или без него.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4,5,6,7-тетрагидроиндола взаимодействием циклогексаноноксима с ацетиленом при давлении, близком к атмосферному, в среде диметилсульфоксида в присутствии комплекс циклогексаноноксимата натрия с диметилсульфоксидом состава 1:1 формулы в качестве катализатора, который получен взаимодействием циклогексаноноксима с гидроксидом натрия в среде ДМСО с азеотропным отгоном выделяющейся воды, при этом в качестве азеотропного агента применяют бензол или циклогексан или толуол, предпочтительно толуол, процесс ведут при температуре 100-140°С, а целевой продукт выделяют перегонкой реакционной смеси после ее нейтрализации, отделяя диметилсульфоксид и сырой продукт, с последующей экстракцией сырого продукта в двухфазной системе, состоящей из водного раствора гидроксида щелочного металла и углеводородного растворителя - толуола.

Изобретение относится к способу получения новых промежуточных индолиновых соединений общей формулы (VIII) где R1 означает C1-20 алкилкарбонилу; R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый означает низшую алкильную группу; R 4 означает Н, С1-4 алкил или его соли, который включает введение пивалоила в соединение общей формулы (VII) где R1, R2, R3 и R4 указаны выше или его соль.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к новому соединению - мезилату 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола и его гидратам.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), или к его фармацевтически приемлемым солям: где каждый из R1, R2, R 3, R4 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, арила, C5-6 гетероарила, имеющего от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из О, S и N, -OR5, -NR5R6, и -NR 5COR6, где указанный арил или С5-6 гетероарил, имеющий от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из О, S и N, является незамещенным или дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксила и галогена; каждый из R5 и R 6 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, где указанный алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из арила, галогенарила, гидроксила и алкоксила

Изобретение относится к красителю, содержащему закрепляющую группу в своей молекулярной структуре, причем указанная закрепляющая группа обеспечивает ковалентное связывание указанного красителя с поверхностью, и указанная закрепляющая группа представлена формулой 1 , в которой место присоединения указанной закрепляющей группы внутри указанной молекулярной структуры указанного красителя находится при терминальном атоме углерода, помеченном звездочкой в указанной выше формуле

Изобретение относится к новым производным 4-аминоциклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. В формуле (1) Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -Н; Q означает -R0, -C(=O)-R0 или -C(=NH)-R0; R0 и R3 в каждом случае независимо означает -C1-8-алифат, -арил, -гетероарил, -C1-8-алифат-С5-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил; R1 и R2, независимо означают незамещенный -C1-8-алифат; -C1-8-алифат-C5-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил; n означает 0; Х означает -NRA-; RA означает незамещенный -C1-8-алифат; RB означает незамещенный -C1-8-алифат; «алифат» представляет собой неразветвленный, насыщенный, незамещенный или моно- или многократно замещенный атомами -F углеводородный остаток; «циклоалифат» представляет собой насыщенный, незамещенный моноциклический углеводородный остаток, с 5 атомами углерода в цикле; «арил» означает фенил, который может быть замещенным -F, -R0 и -OR0; «гетероарил» означает 5-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1 гетероатом, причем гетероатом представляет собой N или S, и гетероцикл может быть замещенным -F, -R0 и -OR0; гетероцикл может быть частью бициклической системы, включающей фенил. Изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему указанные соединения, и к применению соединений для получения лекарственного средства для лечения: боли, стресса, эпилепсии, нарушений обучения и памяти, медикаментозной зависимости, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений приема пищи, локомоторных расстройств. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 табл., 164 пр.
Наверх