Способ выделения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты из реакционной массы

Изобретение относится к области химии и технологии гетероциклических соединений, в частности к усовершенствованному способу выделения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты из реакционной массы, полученной в результате взаимодействия метилового эфира 1,2-диметил-5-оксииндолил-3-карбоновой кислоты с уксусным ангидридом, заключающемуся в том, что горячую реакционную массу разбавляют ледяной уксусной кислотой и продукт выделяют путем порционной добавки воды при 70 и 20°С соответственно. Способ обеспечивает повышение чистоты и выхода целевого продукта. 1 табл.

 

Изобретение относится к области химии и технологии гетероциклических соединений, в частности к усовершенствованию способа выделения из реакционной массы этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты, который является промежуточным продуктом субстанции высокоэффективного противовирусного лекарственного препарата - «Арбидол».

Известен способ получения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты (ацетоксипроизводного) ацетилированием этилового эфира 1,2-диметил-5-оксииндолил-3-карбоновой кислоты (димекарбина) уксусным ангидридом. [Ядровская В.А., Савина С.П., Цышкова Н.Т. и др. Синтез С14-Арбидола и особенности его распределения в организме животных Хим.-фарм. журн. - 1999. - №2. - С.11-13]. По данному способу смешивают исходные реагенты в заданных соотношениях, нагревают и выдерживают реакционную массу при температуре кипения в течение 3 часов. После завершения реакции в реакционную массу, охлажденную до 90°С, при энергичном перемешивании добавляют кипящую воду. Реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100°С. Получают продукт с выходом 93,4%.

Данный способ был принят авторами в качестве аналога. Недостатками получения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты по данному способу являются:

- образование твердой монолитной массы и инкрустация продукта на поверхности стенок и на мешалке реактора после разбавления реакционной массы водой и охлаждения раствора в реакторе при температуре ниже 90°С;

- получение продукта - сырца с массовой долей основного вещества 93,4%. По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в полученном продукте содержится 4÷5% исходного вещества, что связано с гидролизом 5-ацетоксигруппы этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты при разбавлении горячей реакционной массы кипящей водой;

- необходимость введения в процесс дополнительной стадии очистки методом кристаллизации из растворителя, так как использование ацетоксипроизводного - сырца на следующей стадии синтеза «Арбидола» приводит к снижению выхода и увеличению количества примесей.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа выделения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты из реакционной массы, обеспечивающего повышение выхода и чистоту получаемого продукта, лишенного вышеперечисленных недостатков.

Технический результат достигается добавлением к реакционной массе, после завершения реакции, ледяной уксусной кислоты и ступенчатой дозировкой воды при 70 и 20°С.

Предложенный способ позволяет:

- избежать преждевременной кристаллизации продукта с образованием монолита в реакционной массе;

- исключить вероятность инкрустации продукта на стенках и мешалке реактора за счет снижения начальной концентрации ацетоксипроизводного в растворе и его постепенной кристаллизации;

- разбавлять реакционную массу водой при температуре ниже 90°С добавлением двух порций воды при температурах 70°С (1-я порция) и 20°С (2-я порция) и тем самым предотвратить гидролиз 5-ацетоксигруппы до гидроксигруппы, т.е. до исходного вещества - димекарбина;

- получить продукт с выходом 96% и чистотой 99,5%.

Реакцию ацетилирования проводили в колбе с мешалкой, термометром и обратным холодильником. В колбу загружали димекарбин и уксусный ангидрид (УА), нагревали до температуры кипения (138÷142°С) и давали выдержку при этой температуре в течение 3 часов. После завершения реакции проводили выделение этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты. Примеры выделения продукта реакции представлены в таблице. В опытах 1 и 2 проводили выделение продукта, как описано в работе, принятой в качестве аналога. Разбавление реакционной массы горячей водой при 90°С сопровождалось сильной инкрустацией на мешалке и стенках реакционной колбы. Большую часть продукта удавалось отфильтровать только после механического отделения (соскабливания). По данным ВЭЖХ в продукте, полученном в опытах 1 и 2, содержалось 5 и 4% исходного соединения соответственно, что объясняется гидролизом ацетоксигруппы под воздействием горячей воды при высокой температуре. В обоих опытах (1, 2) попытка охладить реакционную массу после синтеза до температуры ниже 90°С приводила к кристаллизации продукта в виде плотного монолита и остановке мешалки. При повторном нагреве до 90°С реакционная масса вновь становилась гомогенной.

В опытах 3-9, 11, 12 выделение продукта проводили после разбавления горячей реакционной массы уксусной кислотой (УК) ступенчатой дозировкой воды при заданной температуре с интервалом между дозировками 30 мин. Затем реакционную массу охлаждали до температуры 20°С и фильтровали выделившийся этиловый эфир 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты. Продукт на фильтре промывали водой и высушивали до постоянного веса. Анализ проводили методом ВЭЖХ. Данные по выделению этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты приведены в таблице.

В опыте 3 после добавления 5 мл УК реакционную массу разбавляли водой при температуре 90÷95°С. По данным ВЭЖХ полученный продукт содержал исходное соединение в количестве 4%. Снижение температуры разбавления реакционной массы водой до 80÷85°С, также как и увеличение количества уксусной кислоты до 7,5 мл, приводило к незначительному улучшению качества продукта - в продукте содержалось 2,5÷3,0% исходного соединения (оп.4, 5). Дальнейшее снижение температуры разбавления до 70°С, а также увеличение количества УК до 10 мл приводило к снижению примеси исходного соединения в продукте до 1,5÷2,0% и получению подвижной легко перемешиваемой реакционной массе (оп.6, 7). При снижении температуры разбавления реакционной массы второй порцией воды до 20°С (оп.8) был получен продукт с выходом 96%, не содержащий в примесях исходного соединения (по данным ВЭЖХ содержание основного вещества в продукте составило 99,5%).

Увеличение количества воды при первом разбавлении реакционной массы (оп.11) приводило к образованию исходного соединения в количестве 1% (за счет гидролиза продукта), а снижение общего количества воды - к неполному высаждению продукта из реакционной массы и, как следствие, снижению выхода продукта до 93% (оп.12).

Из полученных данных видно, что разбавление реакционной массы водой при температуре 70°С приводило к уменьшению количества примеси исходного вещества и увеличению выхода целевого продукта. Ступенчатое добавление воды обеспечивало постепенную кристаллизацию продукта из реакционного раствора и приводило к образованию хорошо фильтруемого продукта.

Изучение влияния количества добавляемой ледяной уксусной кислоты и температуры дозировки воды позволило установить, что оптимальными условиями выделения продукта являются параметры процесса, приведенные в опыте 8. При этом полностью удалось избежать комкования и инкрустации продукта и получить хорошо фильтруемый продукт с содержанием основного вещества 99,5% и выходом 96%. При увеличении загрузки в 10 раз (опыт 9) эти результаты воспроизвелись в полном объеме.

В опыте 10 разбавление реакционной массы водой проводили в один прием при температуре 20°С. В результате был получен продукт с более высоким выходом (97%) и содержанием основного вещества 99,5%, однако в данных условиях образовывался мелкокристаллический продукт, что значительно усложняло его фильтрацию.

Способ выделения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетоксииндолил-3- карбоновой кислоты из реакционной массы, полученной в результате взаимодействия метилового эфира 1,2-диметил-5-оксииндолил-3- карбоновой кислоты с уксусным ангидридом, путем разбавления горячей реакционной массы водой, отличающийся тем, что перед разбавлением к реакционной массе добавляется ледяная уксусная кислота в количестве 0,91 об. ч. на 1 об. ч. уксусного ангидрида и продукт выделяется добавлением двух порций воды при температурах 70 и 20°С в количестве 0,45 и 2,73÷3,18 об. ч. на 1 об. ч. уксусного ангидрида соответственно.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным трииндолилметанов общей формулы I или II, обладающим антибактериальным и противогрибковым действием. .

Изобретение относится к новым 3-амино-1-арилпропилиндолам формулы I: ;или его фармацевтически приемлемым солям, где:p равно 1 или 2; Ar означает: индолил, 2,3-дигидроиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензофуранил, причем каждый может быть замещен; R1 означает: фенил, нафтил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, хинолинил, арил-С1-6алкил, где каждый может быть замещен; С3-6циклоалкил; разветвленный С 1-6алкил; R2 и R3 каждый независимо означает: Н, С1-6алкил; ОН-C1-6алкил; бензил; либо R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать возможно замещенное четырех-семичленное кольцо, необязательно с дополнительным гетероатомом, выбранным из N, О; Ra означает Н, С1-6алкил; R b означает Н, С1-6алкил; ОН; Rc и Rd каждый независимо означает Н, С1-6алкил; либо один из R2 и R3 вместе с одним из Ra и Rb и атомы, к которым они присоединены, могут образовать пяти- или шестичленное кольцо, возможно с дополнительным гетероатомом, выбранным из О, N; либо один из R2 и R3 вместе с одним из Rc и Rd вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать четырех-шестичленное кольцо, возможно с дополнительным гетероатомом, выбранным из О, N; Re означает Н, C1-6алкил; при условии, что, когда р=1, Ra, Rb, R c и Rd означают H, Ar означает индол-1-ил и R1 означает С6Н5, тогда R 2 и R3 не означают СН3 и не образуют шестичленное кольцо, и, когда Ar означает индол-3-ил, p=1, R a, Rb, Rc и Rd означает Н и R1 означает С6Н5-, 3-ОСН 3С6Н5-, тогда R2 и R 3 не означают одновременно Н, и, когда р=1, Ra , Rb, Rc и Rd означают Н, Ar означает индолил и R1 означает тиенил, пиридинил, хинолинил, тогда один из R2 и R3 означает Н, а другой означает С1-6алкил, где возможные заместители приведены в п.1 формулы.

Изобретение относится к способу получения катализатора дегидрирования 4,5,6,7-тетрагидроиндола в индол. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения индола, который заключается в каталитическом дегидрировании доступного 4,5,6,7-тетрагидроиндола 0.1-5.0% сульфидом никеля, нанесенного на оксид алюминия, и процесс ведут при температуре 250-400°С в растворителе и с использованием инертного газа-носителя или без него.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4,5,6,7-тетрагидроиндола взаимодействием циклогексаноноксима с ацетиленом при давлении, близком к атмосферному, в среде диметилсульфоксида в присутствии комплекс циклогексаноноксимата натрия с диметилсульфоксидом состава 1:1 формулы в качестве катализатора, который получен взаимодействием циклогексаноноксима с гидроксидом натрия в среде ДМСО с азеотропным отгоном выделяющейся воды, при этом в качестве азеотропного агента применяют бензол или циклогексан или толуол, предпочтительно толуол, процесс ведут при температуре 100-140°С, а целевой продукт выделяют перегонкой реакционной смеси после ее нейтрализации, отделяя диметилсульфоксид и сырой продукт, с последующей экстракцией сырого продукта в двухфазной системе, состоящей из водного раствора гидроксида щелочного металла и углеводородного растворителя - толуола.

Изобретение относится к способу получения новых промежуточных индолиновых соединений общей формулы (VIII) где R1 означает C1-20 алкилкарбонилу; R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый означает низшую алкильную группу; R 4 означает Н, С1-4 алкил или его соли, который включает введение пивалоила в соединение общей формулы (VII) где R1, R2, R3 и R4 указаны выше или его соль.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к новому соединению - мезилату 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола и его гидратам.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), или к его фармацевтически приемлемым солям: где каждый из R1, R2, R 3, R4 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, арила, C5-6 гетероарила, имеющего от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из О, S и N, -OR5, -NR5R6, и -NR 5COR6, где указанный арил или С5-6 гетероарил, имеющий от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из О, S и N, является незамещенным или дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксила и галогена; каждый из R5 и R 6 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, где указанный алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из арила, галогенарила, гидроксила и алкоксила

Изобретение относится к красителю, содержащему закрепляющую группу в своей молекулярной структуре, причем указанная закрепляющая группа обеспечивает ковалентное связывание указанного красителя с поверхностью, и указанная закрепляющая группа представлена формулой 1 , в которой место присоединения указанной закрепляющей группы внутри указанной молекулярной структуры указанного красителя находится при терминальном атоме углерода, помеченном звездочкой в указанной выше формуле

Изобретение относится к новым производным 4-аминоциклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. В формуле (1) Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -Н; Q означает -R0, -C(=O)-R0 или -C(=NH)-R0; R0 и R3 в каждом случае независимо означает -C1-8-алифат, -арил, -гетероарил, -C1-8-алифат-С5-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил; R1 и R2, независимо означают незамещенный -C1-8-алифат; -C1-8-алифат-C5-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил; n означает 0; Х означает -NRA-; RA означает незамещенный -C1-8-алифат; RB означает незамещенный -C1-8-алифат; «алифат» представляет собой неразветвленный, насыщенный, незамещенный или моно- или многократно замещенный атомами -F углеводородный остаток; «циклоалифат» представляет собой насыщенный, незамещенный моноциклический углеводородный остаток, с 5 атомами углерода в цикле; «арил» означает фенил, который может быть замещенным -F, -R0 и -OR0; «гетероарил» означает 5-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1 гетероатом, причем гетероатом представляет собой N или S, и гетероцикл может быть замещенным -F, -R0 и -OR0; гетероцикл может быть частью бициклической системы, включающей фенил. Изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему указанные соединения, и к применению соединений для получения лекарственного средства для лечения: боли, стресса, эпилепсии, нарушений обучения и памяти, медикаментозной зависимости, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений приема пищи, локомоторных расстройств. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 табл., 164 пр.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его (Е)-стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:[Формула 1] . Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении Т-клеток, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций для предотвращения или лечения заболеваний, где заболевание является реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после трансплантации органов или гематопоэтических стволовых клеток, множественным склерозом, ревматоидным артритом или лимфонеоплазией. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 16 табл., 143 пр., 5 ил.

Изобретение относится к области химии и технологии гетероциклических соединений, в частности к усовершенствованному способу выделения этилового эфира 1,2-диметил-5-ацетокси-3-индолилкарбоновой кислоты из реакционной массы, полученной в результате взаимодействия метилового эфира 1,2-диметил-5-оксииндолил-3-карбоновой кислоты с уксусным ангидридом, заключающемуся в том, что горячую реакционную массу разбавляют ледяной уксусной кислотой и продукт выделяют путем порционной добавки воды при 70 и 20°С соответственно

Наверх