Способ получения интерполимерного комплекса

Изобретение относится к способу получения интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем, используемого в медицине в качестве полимерного носителя. Описан способ получения интерполимерного комплекса радикальной полимеризацией метакриловой кислоты на полимерной матрице - полиэтиленгликоле - в присутствии инициатора полимеризации при нагревании в среде растворителя, отличающийся тем, что полимеризацию осуществляют при температуре 80-95°С в среде органического растворителя - смеси толуола с циклогексаном, взятых в соотношении 25-50÷75-50 мас.% соответственно, при мольном соотношении метакриловая кислота : полиэтиленгликоль : растворитель, равном 1:1:(6,5-13,5), с последующим фильтрованием и сушкой. Технический результат - получение интерполимерного комплекса в виде однородного мелкодисперсного порошка с низким содержанием остаточного мономера и высоким выходом.

 

Предлагаемое изобретение относится к области полимерной химии, а именно, к способу получения интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты (ПМАК) с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Интерполимерный комплекс ПМАК с ПЭГ используется в медицине в качестве полимерного носителя, предназначенного для создания лекарств пролонгированного действия.

Перед авторами изобретения стояла задача разработки способа получения интерполимерного комплекса, который позволял бы одновременно с высоким выходом комплекса получать его в виде однородного мелкодисперсного порошка, легко таблетируемого в присутствии лекарственного начала и практически не содержащего остаточного мономера (<0,15 мас.% согласно ТУ 2219-478-00208947-2007).

Известен способ получения интерполимерного комплекса смешиванием водных растворов полиакриловой или полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем при их мольном соотношении 1:1. Суммарная концентрация полимеров изменяется от 0,02 до 6 г на 100 г воды. В зависимости от рН раствора полученный интерполимерный комплекс выпадает в виде набухшего осадка или остается в растворенном состоянии (Bailey F.E. "Journal of Polymer Science", 1964, v.2, №2, p.845-851).

К недостаткам данного способа относится трудность выделения интерполимерного комплекса и необходимость применения разбавленных растворов полимеров.

При выпадении интерполимерного комплекса в осадок его можно отделить фильтрованием, однако при высушивании он образует сплошную стеклообразную массу, которую для дальнейшего использования необходимо дробить. Если интерполимерный комплекс остается в растворе, то его можно выделить лиофильной сушкой или распылительным высушиванием. Однако оба названных способа являются крайне энергоемкими и малопроизводительными, что влечет за собой значительное удорожание конечного продукта.

Известен также способ получения интерполимерного комплекса ПМАК с ПЭГ в растворе для применения в качестве гелевого носителя пролонгированных лекарственных веществ для подкожного впрыскивания (Международная заявка WO 9535093, A61K 47/10, опубл. 28.12.1995 г.).

По указанному способу интерполимерный комплекс получают путем смешения водных растворов ПЭГ и ПМАК, взятых в эквимольном соотношении, с последующим постепенным добавлением к полученной смеси 10 М раствора соляной кислоты. Выделившийся интерполимерный комплекс извлекают из раствора в виде каучукоподобной влажной массы и растворяют в безводном этаноле. Выход интерполимерного комплекса около 95 мас.%. Для применения полученный раствор, содержащий около 1/3 воды, разбавляют до соотношения этанол : вода = 1:1, чтобы снизить его вязкость для удобства введения через шприц.

Описанный способ позволяет получить интерполимерный комплекс ПМАК с ПЭГ только в виде раствора и нетехнологичен для промышленного производства ввиду необходимости применения разбавленных водных растворов и отсутствия возможности получения интерполимерного комплекса, пригодного к таблетированию без дополнительной обработки для создания пероральных лекарственных препаратов пролонгированного действия.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения интерполимерного комплекса методом матричной полимеризации, который описан в журнале «Высокомолекулярные соединения», 1972, т.14 (a), с.2462-2471. Интерполимерный комплекс получают в водной среде путем полимеризации акриловой или метакриловой кислоты на полимерной матрице - полиэтиленгликоле - при температуре 45-50°C и при мольном соотношении кислота : ПЭГ : вода : инициатор равном 1:1:1323,7-1582,8:0,0089-0,0106. В качестве инициатора используют персульфат калия. По окончании процесса полимеризации интерполимерный комплекс остается в растворе.

Основным недостатком этого способа является применение разбавленных реагентов (рабочие концентрации МАК, АК и ПЭГ равняются 3,5-4,17·10-2 моль/л или в перерасчете на максимальную суммарную концентрацию используемых реагентов 0,54 мас.%), а также трудность выделения готового продукта из раствора лиофильной сушкой или распылительным высушиванием. Этот способ является очень энергоемким и малопроизводительным.

Целью предлагаемого изобретения является получение интерполимерного комплекса в виде однородного мелкодисперсного порошка с низким содержанием остаточного мономера и высоким выходом.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения интерполимерного комплекса радикальной полимеризацией метакриловой кислоты на полимерной матрице - полиэтиленгликоле - в присутствии инициатора полимеризации при нагревании в среде растворителя полимеризацию осуществляют при температуре 80-95°C в среде органического растворителя - смеси толуола с циклогексаном, взятых в соотношении 25-50÷75-50 мас.% соответственно, при мольном соотношении метакриловая кислота : полиэтиленгликоль : растворитель, равном 1:1:(6,5-13,5), с последующим фильтрованием и сушкой.

В качестве радикального инициатора полимеризации можно использовать перекись бензоила, азобисизобутиронитрил, трет-бутилпероксиизобутират и др.

Сущность изобретения иллюстрируется нижеприведенными примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моля) МАК, 60,5 г (0,658 моль) толуола, 187,8 г (2,236 моля) циклогексана.

Включают мешалку и нагревают содержимое реактора до 75°C. При этой температуре загружают 0,086 г (0,000355 моля) перекиси бензоила, растворенной в 2,4 мл (2,08 г, 0,023 моля) толуола. Затем реакционную смесь нагревают до 80°C. Полимеризация проходит за 3 часа. Выпавший в осадок поликомплекс отфильтровывают и сушат при 70-75°C и пониженном давлении в течение 5-7 часов.

Получают мелкодисперсный аморфный порошок белого цвета со средним размером частиц ~1 микрон и насыпной плотностью 170 г/см3.

Выход поликомплекса 27,0 г (95,8 мас.%). Содержание остаточного мономера МАК 0,05 мас.%.

Определение остаточного содержания метакриловой кислоты проводили в соответствии с ТУ 2219-478-00208947-2007 методом газо-жидкостной хромотографии с введением внутреннего стандарта.

Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.

Пример 2.

Способ осуществляют аналогично примеру 1. Загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моля) МАК, 45,9 г (0,5 моля) толуола и 112 г (1,33 моля) циклогексана, нагревают до 75°C, вводят 0,059 г (0,000324 моля) перекиси бензоила, растворенной в 2,4 мл (2,08 г, 0,023 моля) толуола. Смесь нагревают до 82°C. Процесс проходит за 3 часа. Получают 27,5 г (97,6 мас.%) поликомплекса с содержанием остаточного мономера МАК 0,01 мас.%.

Условия получения интерполимерного комплеска и его свойства приведены в таблице.

Пример 3.

Осуществляют аналогично примеру 1. Загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моля) МАК, 65,6 г (0,713 моля) толуола и 101,5 г (1,21 моля) циклогексана, нагревают до 75°C и вводят 0,061 г (0,00025 моля) перекиси бензоила, растворенной в 2,4 мл (2,08 г, 0,023 моля) толуола. Смесь нагревают до 84°C. Процесс проходит за 3 часа. Получают 27,3 г (97,0 мас.%) поликомплекса с содержанием остаточного мономера МАК 0,06 мас.%).

Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.

Пример 4.

Осуществляют аналогично примеру 1. Загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моль) МАК, 59,5 г (0,657 моля) толуола и 61,6 г (0,734 моля) циклогексана, нагревают до 75°C и вводят 0,047 г (0,00019 моля) перекиси бензоила, растворенной в 2,4 мл (2,08 г, 0,023 моля) толуола. Смесь нагревают до 86°C. Процесс проходит за 3 часа. Получают 27,4 г (97,4 мас.%) поликомплекса с содержанием остаточного мономера МАК 0,06 мас.%.

Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.

Пример 5.

Осуществляют аналогично примеру 1. Загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моля) МАК, 126,9 г (1,367 моль) толуола и 128 г (1,39 моля) циклогексана, нагревают до 75°C и вводят 0,086 г (0,000355 молей) перекиси бензоила в 2,4 мл (2,08 г, 0,023 моля) толуола. Смесь нагревают до 95°C. Процесс проходит за 3 часа. Получают 27,5 г (97,6 мас.%) поликомплекса с содержанием остаточного мономера МАК 0,05 мас.%.

Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.

Пример 6 (по прототипу).

Далее приводятся примеры 7-18 для сравнения.

Пример 7.

В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают раствор 9,5 г (0,216 осново-моля) ПЭГ, 18,66 г (0,216 моля) МАК и 0,059 г (0,00024 моля) перекиси бензоила в 160 г (1,7 моля) толуола. Включают мешалку и нагревают содержимое реактора до 110°C. Процесс проходит за 3 часа. Полученный поликомплекс отфильтровывают, промывают толуолом и сушат при пониженном давлении. Выход поликомплекса 26,2 г (93,0 мас.%). Содержание остаточного мономера МАК 0,45 мас.%.

Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.

Пример 8.

Осуществляют аналогично примеру 7. В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают раствор 9,5 г (0,216 осново-моля) ПЭГ, 18,66 г (0,216 моля) МАК и 0,059 г (0,00024 моля) перекиси бензоила в 202 г (2,4 моля) циклогексана, нагревают до 80°C. Процесс проводят в течение 4 часов. Полученный поликомплекс отфильтровывают, промывают циклогексаном сушат при 75-80°C в течение 6 часов. Получают 25,6 г (91,0 мас.%)) с содержанием остаточного мономера МАК 0,2 мас.%.

Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.

Пример 9.

Осуществляют аналогично примеру 7. В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают раствор 9,5 г (0,216 осново-моля) ПЭГ, 18,66 г (0,216 моля) МАК и 0,059 г (0,00024 моля) перекиси бензоила в 188 г (2,4 моля) бензола, нагревают до 80°C. Процесс проводят за 4,5 часа. Полученный поликомплекс отфильтровывают, промывают бензолом и сушат при пониженном давлении. Получают 26,4 г (93,8 мас.%) с содержанием остаточного мономера МАК 0,5 мас.%.

Условия получения интерполимерного комплеска и его свойства приведены в таблице.

Пример 10.

Осуществляют аналогично примеру 7. В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают раствор 9,5 г (0,216 осново-моля) ПЭГ, 18,66 г (0,216 моля) МАК и 0,059 г (0,00024 моля) перекиси бензоила в 160 г (2,76 моля) ацетона, нагревают до 55°C. Процесс проводят в течение 7 часов. Полученный поликомплекс отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Получают 26,3 г (93,5 мас.%) с содержанием остаточного мономера МАК 0,38 мас.%.

Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.

Пример 11-17.

Состав растворителя, условия синтеза и свойства готового продукта приведены в таблице.

Пример 18.

Способ осуществляют аналогично примеру 2. Загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моля) МАК, 45,9 г (0,5 моля) толуола и 112 г (1,33 моля) циклогексана, нагревают до 75°C, вводят 0,059 г (0,00024 моля) перекиси бензоила, растворенной в 2,4 мл (0,023 моля) толуола и выдерживают реакционную смесь при 82°C в течение 3 часов. Получают 25,9 г (92,0 мас.%) поликомплекса с содержанием остаточного мономера МАК 0,03 мас.%.

Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.

Способ получения интерполимерного комплекса и его свойства
№ п/п Условия полимеризации Общая продолжительность синтеза, час Выход, мас.% Остаточный мономер, мас.%
Растворитель, мас.% Температура, °C Мольное соотношение компонентов
МАК ПЭГ Растворитель
1 2 3 4 5 6 7 8 9
По изобретению
1 Толуол 25 Циклогексан 75 80 1 1 13,5 3,0 95,8 0,05
2 Толуол 30 Циклогексан 70 82 1 1 8,6 3,0 97,6 0,01
3 Толуол 40 Циклогексан 60 84 1 1 9,0 3,0 97,0 0,06
4 Толуол 50 Циклогексан 50 86 1 1 6,5 3,0 97,4 0,06
5 Толуол 50 Циклогексан 50 95 1 1 13,5 3,0 97,6 0,05
Для сравнения
6 По прототипу Вода 100 45-50 1 1 1323,7-1582,8
7 Толуол 100 ПО 1 1 7,9 3,0 93,0 0,45
8 Циклогексан 100 80 1 1 11,0 4,0 91,0 0,20
9 Бензол 100 80 1 1 11,0 4,5 93,8 0,50
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10 Ацетон 100 55 1 1 12,8 7 90,15 0,38
11 Толуол 20 Циклогексан 80 80 1 1 10,4 3,0 85,0 0,20
12 Толуол 70 Циклогексан 30 86 1 1 8,8 3,0 93,5 0,36
13 Толуол 30
Бензол 70
82 1 1 10,0 3,0 92,5 0,50
14 Толуол 30
Ацетон 70
58 1 1 11,3 3,0 59,0 0,35
15 Ацетон 30
Бензол 70
56 1 1 11,5 3,0 55,0 0,40
16 Бензол 30 Циклогексан 70 80 1 1 11,0 3,0 92,0 0,15
17 Ацетон 30 Циклогексан 70 56 1 1 11,5 3,0 54,0 0,25
18 Толуол 30 Циклогексан 70 75 1 1 8,6 3,0 92,0 0,03

Из приведенных в таблице данных следует, что предлагаемый способ позволяет получить интерполимерный комплекс в виде мелкодисперсного порошка с содержанием остаточного мономера МАК 0,01-0,06 мас.% и выходом 95,8-97,6 мас.%. (см. примеры 1-5). Интерполимерный комплекс с таким выходом и качеством можно получить только в смеси растворителей толуола и циклогексана, взятых соотношением 25-50÷75-50 мас.% соответственно при температуре 80-95°C и мольном соотношении метакриловая кислота : полиэтиленгликоль : растворитель 1:1:(6,5-13,5).

Синтез интерполимерного комплекса ПМАК с ПЭГ в среде индивидуальных органических растворителей, таких как толуол, бензол, циклогексан или ацетон, позволяет получать интерполимерный комплекс в виде мелкодисперсного порошка, но значительно худшего качества и с более низким выходом. Содержание остаточного мономера в нем составляет 0,20-0,50 мас.%, что делает непригодным его использование в качестве полимерного носителя для лекарств пролонгированного действия. Выход комплекса составляет 90,15-93,80 мас.%, что также ниже, чем по предлагаемому способу (см. примеры 7-10).

Получение интерполимерного комплекса в смеси толуола и циклогексана, но в соотношениях за пределами заявляемых снижает выход интерполимерного комплекса до 85,0-93,5 мас.% и увеличивает содержание остаточного мономера до 0,20-0,36 мас.% (см. примеры 11-12).

Синтез полимерного комплекса в среде смеси органических растворителей, отличных от заявляемых, также не позволяет достичь необходимого результата. Выход комплекса составляет 54,0-93,5 мас.%, а содержание остаточного мономера 0,15-0,50 мас.% (см. примеры 13-17).

Полимеризация МАК на ПЭГ по предлагаемому способу осуществляется при температуре 80-95°C. Снижение температуры полимеризации уменьшает выход интерполимерного комплекса (см. пример 18). Верхний предел температуры синтеза ограничен температурой кипения используемой смеси растворителей.

Мольное соотношение компонентов метакриловая кислота : полиэтиленгликоль равное 1:1, выбрано в соответствии с требованиями к полимерному носителю лекарственного средства с целью обеспечения необходимых прочности пленки и скорости высвобождения лекарственного средства. Мольное соотношение растворителя, метакриловой кислоты и полиэтиленгликоля равно 1:1:(6,5-13,5). Осуществлять процесс в более разбавленных растворах, когда соотношение больше 13,5, неэкономично. При меньшем соотношении растворителя, когда соотношение менее 6,5, ухудшается качество интерполимерного комплекса, так как в процессе его получения происходит агрегация комплекса и нарушается его однородность.

Способ получения интерполимерного комплекса радикальной полимеризацией метакриловой кислоты на полимерной матрице полиэтиленгликоле в присутствии инициатора полимеризации при нагревании в среде растворителя, отличающийся тем, что полимеризацию осуществляют при температуре 80-95°С в среде органического растворителя - смеси толуола с циклогексаном, взятых в соотношении 25-50÷75-50 мас.% соответственно, при мольном соотношении метакриловая кислота: полиэтиленгликоль: растворитель, равном 1:1:(6,5-13,5), с последующим фильтрованием и сушкой.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химии полимеров и медицины, а именно к способу получения тромборезистентных полимерных материалов. .

Изобретение относится к области химии полимеров, биотехнологии, медицины и касается осуществления экологически чистого и экономически эффективного производства модифицированных полимеров в промышленных масштабах.

Изобретение относится к способу получения катионита, который может быть использован в химической и металлургической промышленности при очистке сточных вод от ионов металлов.

Изобретение относится к способу получения катионита, который может быть использован в химической и металлургической промышленности при очистке сточных вод от ионов металлов.
Гидрогель // 2341539
Изобретение относится к сетчатому гидрогелю, используемому во многих областях применения, таких как повязки на раны, устройства для регулированного высвобождения лекарственного средства, включая устройства для трансдермальной доставки лекарственного средства, косметические средства, биодатчики или электроды, покрытия или мембраны, кожные клеи и предохранители для случая стомы и ухода при недержании и т.п.
Изобретение относится к способу получения латексов путем периодической радикальной полимеризации одного или нескольких этиленовоненасыщенных мономеров, включающему участие в полимеризации: (а) одной или нескольких тонких дисперсий одного или нескольких тонкодиспергированных мономеров и (b) одного или нескольких затравочных латексов одного или нескольких затравочных полимеров, а также к способу получения смолы из латексов, подвергающихся обработке таким образом, чтобы извлечь из них полимер или полимеры в виде смол.

Изобретение относится к получению водных катионных латексов с полыми полимерными частицами, являющимися многофункциональными добавками, используемыми при получении полимерных композиций, лакокрасочных материалов, покрытий, в том числе на бумаге, и других областях в качестве белого пигмента, наполнителя, снижающего плотность материала и уменьшающего внутренние напряжения при формировании покрытий или полимерных изделий.

Изобретение относится к термопластическому материалу и к способу его получения

Изобретение относится к амфифильному полимерному материалу, который имеет прямую или разветвленную главную цепь полимера и множество боковых цепей

Изобретение относится к химии полимеров, в частности к составам на основе эпоксидных смол, применяемых для получения покрытий защитного назначения методом ускоренного их формирования. Фотополимеризующаяся композиция включает полисульфон на основе 2,2-бис(4-оксифенил)пропана и 4,4′-дихлордифенилсульфона, полимеризационноспособный растворитель, добавку полимеризационноспособного соединения и фотоинициатор, при этом используют полисульфон с молекулярной массой 25000-40000, в качестве полимеризационноспособного растворителя используют глицидиловый эфир крезола, в качестве полимеризационноспособного соединения - эпоксидную диановую смолу на основе дифенилолпропана и эпихлоргидрина, а в качестве фотоинициатора - гексафторфосфат дифенилйодония. Техническим результатом изобретения является повышение прочности материала покрытия из фотополимеризующейся композиции. 1 ил., 2 табл., 10 пр.
Наверх