Комбинированная мазевая композиция для уменьшения интенсивности локальной гиперпигментации кожи
Владельцы патента RU 2450836:
Закрытое акционерное общество Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды" (RU)
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается комбинированной мазевой композиции для уменьшения интенсивности локальной гиперпигментации кожи, содержащей гидрохинон, 13-цис-ретиноевую кислоту (изотретиноин), антиоксиданты, эмульсионный воск, вазелиновое масло, глицерин, спирт этиловый и воду. 2 ил., 5 табл., 1 пр.
Изобретение относится к медицине и касается создания мазевой композиции, содержащей две активные фармацевтические субстанции с дерматотропным отбеливающим эффектом, предназначенной для ослабления интенсивности очаговых гиперпигментаций кожи - первичных (веснушки, старческие пигментные пятна, актиническая меланодермия и др.) и вторичных, возникающих после воспалительных поражений кожи, таких как: дерматиты (в том числе фотодерматиты), ожоги, пузырные дерматозы, псориаз, атопический дерматит и нейродермит, васкулиты, угри, склеродермия, вторичные сифилиды, фурункулы, чесотка, грибковые заболевания.
Известно, что пигментация кожи обусловлена пигментом меланином, образующимся в меланоцитах кожи из аминокислоты тирозина под действием ключевого фермента синтеза меланина - тирозиназы [1]. Гранулы пигмента (меланосомы, являющиеся специальными клеточными органеллами) передаются окружающим меланоцит кератиноцитам; транспорт меланосом к кератиноцитам является важной, критической, ступенью в пигментации кожи [1]. На представительство меланинсодержащих клеток в коже (меланоцитов и кератиноцитов), функциональную активность меланоцитов, эффективность передачи меланосом в кератиноциты и другие факторы, определяющие интенсивность пигментации кожи, могут влиять инсоляция, кожные и внутренние заболевания, травмы кожи и косметические вмешательства, химические (профессиональные и бытовые), инфекционные, токсические воздействия и др. Таким образом, пигментация кожи (чаще очаговая) может достигать значительной степени, становясь причиной возникновения проблем не только медицинского, но и косметического и в связи с этим психологического характера. Для разрешения этой проблемы издавна предпринимались поиски средств, способных осветлить кожу.
Основными путями уменьшения пигментации кожи являются снижение продукции меланина и отшелушивание рогового слоя. В качестве одного из эффективных дерматотропных отбеливающих соединений известен гидрохинон (1,4-бензендиол). Обнаруженное более 50 лет назад свойство гидрохинона (ГХ) уменьшать пигментацию кожи обусловлено подавлением образования меланина за счет блокирования окисления тирозина до 3,4-дигидроксифенилаланина (ДОФА) и, возможно, ингибирования синтеза ДНК и РНК в меланоцитах [2]. В связи с этим препараты, содержащие ГХ (до 10%), нашли свое применение в дерматологии и косметологии. Позднее обнаружили, что комбинирование в составе одной композиции для наружного применения ГХ с одним из ретиноидов (синтетических аналогов витамина А) - полностью трансретиноевой кислотой (международное непатентованное название - третиноин) - в значительной степени усиливает отбеливающий эффект.
Так, например, известны отбеливающие композиции, содержащие 2-5% гидрохинона, 0,05-0,1% ретиноевой кислоты (третиноина) и около 0,1% дексаметазона [3]. Композиции содержит кортикостероиды, длительное использование которых наружно нежелательно из-за множества реакций (истончение кожи, возможность возникновения повышенного оволосения, угри и др.).
Известен также депигментирующий препарат, содержащий ретиноид адапален и гидрохинон в физиологическом носителе [4].
Наиболее близким по медицинским показаниям и технической сущности к заявляемому составу является препарат, содержащий гидрохинон, ретиноевую кислоту (третиноин) и ацетонид флуоцинолона [5].
Принципиальным отличием заявляемой композиции является использование в ее составе в качестве ретиноида 13-цис-ретиноевой кислоты (международное непатентованное название - изотретиноин). Использование в отбеливающем наружном средстве 13-цис-ретиноевой кислоты (13цРК) предпочтительнее вследствие ее меньшей токсичности. Так, в литературе имеются сведения о том, что она обладает меньшими местно-раздражающими свойствами, чем полностью трансретиноевая кислота, и меньшими (в 4-8 раз) тератогенными эффектами [6].
В соответствии с изобретением описывается комбинированная мазевая композиция, уменьшающая или устраняющая локальные гиперпигментации кожи, содержащая ретиноид-13-цис-ретиноевую кислоту (изотретиноин) и гидрохинон, в качестве жировой фазы мазевой основы - вазелиновое масло, в качестве эмульгатора - эмульсионный воск, а также спирт этиловый, глицерин, воду и антиоксиданты при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гидрохинон | 1,0-2,5 |
| 13-цис-ретиноевая кислота | 0,05-0,1 |
| Пиросульфит натрия | 0,05-0,5 |
| Бутилгидрокситолуол | 0,01-0,1 |
| Бутилгидроксианизол | 0,01-0,1 |
| Воск эмульсионный | 4,0-10,0 |
| Масло вазелиновое | 2,0-10,0 |
| Глицерин | 5,0-15,0 |
| Этанол (спирт этиловый) 95% | 5,0-15,0 |
| Вода очищенная | до 100,0 |
Технология приготовления мази
1. Необходимое количество воды помещают в реактор и нагревают до температуры 80°С. Затем в воду высыпают навеску пиросульфита натрия и растворяют его. После растворения пиросульфита натрия в воду загружают навеску гидрохинона и растворяют его.
2. Параллельно в емкость с отвешенными эмульсионным воском и вазелиновым маслом добавляют навески предварительно измельченных бутилгидрокситолуола (БОТ) и бутилгидроксианизола (БОА) и полностью расплавляют их, нагревая при температуре 75-80°С. После растворения БОТ и БОА в смесь добавляют порошок 13-цис-ретиноевой кислоты и тщательно ее перемешивают с помощью рамной мешалки.
3. В разогретую воду (не ниже 80°С), в которой растворены пиросульфит натрия и гидрохинон, опускают головку гомогенизатора, включают его (8-10 тыс.об/мин) и при активном перемешивании смеси медленно, тонкой струйкой добавляют расплав жировых компонентов мази с БОТ, БОА и 13-цис-ретиноевой кислотой. После смешивания всех компонентов препарата засекают 2-5 минут [в зависимости от объема изготавливаемой мази (от 200 до 1000 г)] и окончательно гомогенизируют мазь. Через 2-5 минут в реактор добавляют смесь этанола и глицерина и дополнительно перемешивают в течение 2 минут.
4. В связи с тем, что мазь содержит неустойчивые ингредиенты (гидрохинон и 13-цис-ретиноевая кислота), разрушение которых усиливается при повышенных температурах, полученную мазь следует принудительно охладить. После охлаждения мази до 35-40°С ее передают на участок фасовки.
Мазь должна храниться в сухом месте при температуре от 2 до 8°С. Замораживание не допускается.
Примеры изготовления конкретных композиций
Пример 1.
В реактор 1 отмеривают 64,55 л очищенной воды, нагревают ее до температуры 70°С. Включают двигатель рамной мешалки и добавляют последовательно 0,2 кг пиросульфита натрия и 1 кг гидрохинона. Перемешивают до растворения при вращении рамной мешалки.
В реактор 2 отвешивают 8 кг эмульсионного воска, 6 кг вазелинового масла, по 0,05 кг бутилгидрокситолуола и бутилгидроксианизола и расплавляют смесь при температуре 78-80°С. В последнюю очередь в разогретую смесь добавляют 0,05 кг 13-цис-ретиноевой кислоты. Перемешивают до полного растворения ингредиентов.
С помощью роторно-пульсационного аппарата проточного типа смешивают компоненты двух реакторов до получения мази, в которую постепенно добавляют смесь 10 кг этилового спирта и 10 кг глицерина. В дальнейшем мазь гомогенизируют, охлаждают до комнатной температуры и фасуют в алюминиевые тубы.
Аналогично получены все мази, состав которых приведен в таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| Составы отбеливающей мази | |||||
| Наименование компонентов | Количество компонента в примере, % | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Гидрохинон | 1,0 | 2,0 | 2,5 | 1,0 | 2,0 |
| 13-цис-ретиноевая кислота | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,1 |
| Пиросульфит натрия | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Бутилгидрокситолуол | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Бутилгидроксианизол | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Воск эмульсионный | 8,0 | 8,0 | 8,0 | 8,0 | 8,0 |
| Масло вазелиновое | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 |
| Глицерин | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Этанол 95% | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Вода очищенная | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 |
Доклинические исследования
Исследования показали, что заявляемый препарат обладает специфической фармакологической дерматотропной активностью. Оценка осветляющего эффекта депигментирующих средств представляет определенные трудности, проводится, в основном, визуально и позволяет характеризовать отбеливающую активность таких препаратов, как «высокую» или «низкую». В настоящей заявке представлены результаты исследований, позволяющих оценить депигментирующий эффект объективно, с применением методов доказательной медицины, на основе оригинальной методики подсчета общей площади пигментных гранул в эпидермисе в пересчете на поле зрения микроскопа [7].
Цель исследования, оценка специфической фармакологической активности снижающих пигментацию кожи мазевых композиций.
Материалы и методы
Эксперимент 1.
Работа выполнена на беспородных морских свинках обоих полов с черными ушами с массой тела 250-300 г и мышах популяции C57BL/6. На наружную сторону обоих ушек и на лишенную волосяного покрова межлопаточную область спины морских свинок, а также на хвост мышей ежедневно в течение 14 суток наносили различные варианты депигментирующих мазей в дозе 0,5 г/сут/жив. Животных каждого вида разделили на 4 группы -3 экспериментальных (в зависимости от состава препарата) и 1 контрольную (табл.2).
| Таблица 2 | ||||
| Эксперимент 1. Распределение животных на группы | ||||
| №№ групп | Группы животных | Пол животных | Кол-во животных в группе | Доза в г/жив. |
| Морские свинки | ||||
| 1 | Интактный контроль | самки | 6 | - |
| самцы | 6 | |||
| 2 | 1%ГХ | самки | 6 | 0,5 |
| самцы | 6 | |||
| 3 | 0,1% 13цРК | самки | 6 | 0,5 |
| самцы | 6 | |||
| 4 | 1%ГХ+0,1%13цРК (по примеру 4) | самки | 6 | 0,5 |
| самцы | 6 | |||
| Мыши | ||||
| 1 | Интактный контроль | самки | 6 | - |
| самцы | 6 | |||
| 2 | 1%ГХ | самки | 6 | 0,5 |
| самцы | 6 | |||
| 3 | 0,1% 13цРК | самки | 6 | 0,5 |
| самцы | 6 | |||
| 4 | 1% ГХ+0,1% 13цРК (по примеру 4) | самки | 6 | 0,5 |
| самцы | 6 |
Эксперимент 2.
Работа выполнена на морских свинках обоих полов с темными ушками с массой тела 250-300 г.На кожу наружной стороны обоих ушек ежедневно в течение 14 суток наносили различные составы предлагаемой комбинированной мазевой композиции в дозе 0,25 г/жив./сут. Животных разделили на 4 группы - 3 экспериментальные (в зависимости от концентраций субстанций в препарате) и 1 контрольную (табл.3).
| Таблица 3 | ||||
| Эксперимент 2. Распределение животных на группы | ||||
| №№ групп | Группы животных | Пол животных | Кол-во животных в группе | Доза в г/жив. |
| 1 | Интактный контроль | самки | 5 | - |
| самцы | 5 | |||
| 4 | 1% ГХ+0,05% 13цРК (по примеру 1) | самки | 5 | 0,25 |
| самцы | 5 | |||
| 5 | 2% ГХ+0,05% 13цРК (по примеру 2) | самки | 5 | 0,25 |
| самцы | 5 | |||
| 6 | 2,5% ГХ+0,05% 13цРК (по примеру 3) | самки | 5 | 0.25 |
| самцы | 5 |
Содержание животных и выведение их из эксперимента осуществляли в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу МЗ СССР от 12.08.1977 г. №755). Взятие участка кожи из зоны аппликаций препарата производили через сутки после окончания нанесения исследуемых вариантов депигментирующих мазей. Фиксацию взятых фрагментов кожи проводили в 10% растворе формалина. Под микроскопом Axiostar 2 (Zeiss) изучали срезы, окрашенные гематоксилином и эозином, и неокрашенные срезы, т.е. заключенные в канадский бальзам сразу после депарафинирования.
Морфометрическому исследованию подвергались неокрашенные гистологические препараты. Измерения проводили на пигментированных участках эпидермиса, в которых все слои содержали пигмент. С помощью цифрового микроскопического комплекса «МИКМЕД-2-1600-3» (Россия) и аппаратно-программного комплекса «ДиаМорф» (Россия) подсчитывали общую площадь пигментных гранул в эпидермисе в поле зрения микроскопа (объектив ×40). Процесс состоял из следующих этапов: получение изображения с помощью цифрового фотоаппарата, проведение бинарной сегментации изображения для выделения пигментных гранул, измерение суммарной площади гранул. Статистическую обработку результатов проводили с помощью параметрических методов вариационной статистики (наименьшие квадраты разностей, t-критерий Стьюдента) с использованием программного обеспечения Microsoft Excel. Статистически значимыми считали результаты с уровнем вероятности не менее 95% (в таблицах обозначены звездочкой).
Результаты исследования
Эксперимент 1.
Проведенные доклинические исследования показали, что все исследованные препараты (1% ГХ, 0,1% 13цРК и 1,0% ГХ+0,1% 13цРК) при ежедневных, в течение 2-х недель аппликациях на окрашенную кожу животных обладают выраженной депигментирующей активностью, приводя к достоверному снижению уровня пигментации кожи лабораторных животных (табл.4, рис.1).
| Таблица 4 | ||
| Степень пигментации кожи лабораторных животных в норме и при воздействии депигментирующих мазей (суммарная площадь гранул пигмента в поле зрения микроскопа, мкм2) | ||
| Кожа ушных раковин морских свинок | ||
| Группы животных | Самки | Самцы |
| Интактный контроль | 3467,20±172,05 | 2646,45±75,69 |
| 1%ГХ | 974,78±35,22* | 1252,08±43,66* |
| 0,1%13цРК | 881,35±33,84* | 638,69±32,68* |
| 1% ГХ+0,1% 13цРК (по примеру 4) | 493,46±22,18* | 200,99±16,01* |
| Кожа межлопаточной области спины морских свинок | ||
| Интактный контроль | 1259,12±84,95 | 919,46±69,37. |
| 1%ГХ | 318,12±14,02* | 244,14±17,06* |
| 0,1%13цРК | 313,03±11,27* | 226,48±17,74* |
| 1% ГХ+0,1% 13цРК (по примеру 4) | 181,27±16,09* | 174,38±28,07* |
| Кожа хвоста мышей | ||
| Интактный контроль | 148,37±13,6 | 121,85±12,7 |
| 1%ГХ | 57,05±4,8* | 63,88±7,1* |
| 0,1%13цРК | 50,35±4,2* | 71,15±10,0* |
| 1% ГХ+0,1% 13цРК (по примеру 4) | 31,12±3,1* | 30,29±3,8* |
| * вероятность различий с интактной группой составляет 95%(р≤0,05). |
Наиболее выраженной активностью в отношении снижения пигментации кожи на всех модельных объектах обладала комбинированная мазевая композиция, содержащая ГХ и 13цРК.
Эффект от применения отбеливающих препаратов на всех изученных моделях оказался соизмеримым, однако, учитывая больший исходный уровень пигментации кожи, легкость нанесения мази и высокую реактивность, кожа ушных раковин беспородных морских свинок может рассматриваться как оптимальная модель для изучения депигментирующих средств.
Эксперимент 2.
Интерфолликулярный эпидермис кожи ушек интактных самцов и самок морских свинок представлен многослойным плоским ороговевающим эпителием, состоящим из четырех слоев (рис.2,а). Аппликации всех использованных мазевых композиций вызывали утолщение клеточного эпидермиса за счет шиповатого и зернистого слоев, разрыхление рогового слоя, в дерме - отек, расширение и полнокровие сосудов, увеличение представительства клеточных элементов (рис.2,б).
Пигментация кожи снизилась под воздействием всех исследованных вариантов комбинированной мазевой композиции, что доказано достоверным снижением суммарной площади гранул пигмента в поле зрения микроскопа по сравнению с показателями интактных животных (табл.5). Морфологические проявления раздражающего воздействия препарата на кожу нарастали пропорционально повышению концентрации ГХ.
Представленные в таблице данные объективно отражают степень депигментирующей дерматотропной активности экспериментальных препаратов. При использовании мазей, содержащих 0,05% 13цРК, доза-эффект отбеливания для гидрохинона наблюдался в диапазоне 1-2% у самок и 1-2,5% у самцов. Принимая во внимание известные раздражающие свойства ГХ и их дозозависимость, сочли целесообразным в заявляемой композиции использовать невысокие концентрации этого соединения, т.к. из таблицы 5 видно, что и при 1% концентрации ГХ в композиции депигментирующий эффект объективно выражен сильно (пигментация кожи уменьшается в 5-6 раз). Меньшее по сравнению с полностью трансретиноевой кислотой раздражающее действие 13цРК, входящей в состав заявляемой композиции, также уменьшает нежелательные проявления воспалительного процесса.
| Таблица 5 | |||
| Общая площадь пигментных гранул эпидермиса кожи ушных раковин морских свинок в поле зрения микроскопа, мкм2 | |||
| №№ групп | Группы животных | Площадь пигментных гранул | |
| Самки | Самцы | ||
| 1 | Интактный контроль | 320,38±13,02 | 431,64±18,25 |
| 4 | 1%ГХ+0,05% 13цРК (по примеру 1) | 52,73±5,08* | 79,25±9,18* |
| 5 | 2%ГХ+0,05%13цРК (по примеру 2) | 28,29±2,09* | 61,57±7,34* |
| 6 | 2,5% ГХ+0,05% 13цРК (по примеру 3) | 35,22±3,1* | 37,56±4,1* |
| * вероятность различий с интактной группой составляет 95% (р≤0,05). |
Таким образом, комбинирование двух веществ-синергистов с отбеливающими свойствами в заявляемой депигментирующей композиции позволяет использовать их в невысоких концентрациях, избежать необходимости вводить в состав препарата стероидный гормон и тем самым снизить риск возникновения нежелательных побочных эффектов без ущерба для эффективности препарата. Использование в составе комбинированных лекарственных и косметических средств ингредиентов, обладающих противоположным фармакологическим действием на структурные компоненты кожи, представляется нецелесообразным во избежание столкновения проявлений их дерматотропной активности (так, 13цРК стимулирует пролиферацию кератиноцитов, кортикостероиды ее подавляют, 13цРК стимулирует иммунологические процессы в коже, кортикостероиды их подавляют).
Клинические исследования
Исследования проводили в Научном дерматологическом центре "Ретиноиды", г.Москва, лицензия №17970/9429.
Комбинированная мазевая композиция описываемого состава обладает отбеливающим действием и предназначена для использования в дерматологической практике с целью ослабления интенсивности или устранения очаговых гиперпигментаций кожи различного генеза - первичных (веснушки, старческие пигментные пятна, актиническая меланодермия и др.) и вторичных, возникающих после воспалительных поражений кожи (дерматиты, ожоги, пузырные дерматозы, псориаз, атопический дерматит, нейродермит, васкулиты, угри, склеродермия и др.).
Примеры
1. Б-ной A.M., 30 лет, д-з: угри узловато-кистозные поздние, вторичная послеугревая пигментация. Болен в течение 3 лет; высыпания в виде плотных, крупных, часто абсцедирующих болезненных узлов располагались преимущественно на спине. Предшествующее лечение: аутогемотерапия №10, аевит, активированный уголь, антибиотики, Роаккутан, наружно спиртовые растворы, мазь Ям, фуцидин, Ретасол®. В результате лечения высыпания разрешились, но остались пигментированные поверхностные рубцы на местах высыпаний. Отбеливающую мазь (по примеру 1) применял 2 раза в день на пятна в течение 4 мес с перерывом в связи с интенсивной инсоляцией на время отпуска (выезжал в Индию). По окончании лечения пятна и рубцы стали едва заметными, новые угревые высыпания не появлялись.
2. Б-ная Г.К., 24 года, д-з: фолликулярный кератоз. С 7-летнего возраста «гусиная кожа» на плечах, предплечьях, бедрах, голенях; затем появились гнойнички, которые часто травмировала; на местах экскориаций возникла пигментация в виде многочисленных темных пятен. Предшествующее лечение - скинорен, ретинола ацетат и пальмитат, антибиотики, флукостат, мезим, наружно целестодерм, базирон, дифферин, гликолевый пилинг без значительного эффекта. Отбеливающую мазь (по примеру 1) применяла 2 раза в день на пятна в течение 3 мес. По окончании лечения пятна исчезли, новые пятна не появлялись.
3. Б-ная А.В., 56 лет, д-з: вторичная пигментация после ожога борщевиком. Больна 3 месяца, после ожога борщевиком были пузыри, затем язвы на голени и стопе; долгое заживление сопровождалось появлением стойких пигментных пятен, существовавших 2 мес без изменений. Отбеливающую мазь (по примеру 1) применяла 2 раза в день на пятна в течение 1,5 мес. По окончании лечения пятна исчезли.
4. Б-ная М.Г., 42 года, д-з: простое лентиго. В течение 2 лет пятно на лице, со временем не менялось. Не лечилась. Отбеливающую мазь (по примеру 1) применяла 2 раза в день на пятно в течение 2 мес. По окончании лечения пятно исчезло.
5. Б-ной П.В., 31 год, д-з: стойкая вторичная пигментация. 3 года назад по совету косметолога проводилась лазерная шлифовка (дермабразия) кожи лица, после чего возникли пятна на лице, которые по прошествии 3 лет не изменились. Отбеливающую мазь (по примеру 1) применял 2 раза в день на пятна в течение 2 нед, после чего пятна исчезли.
Таким образом, комбинированная мазевая отбеливающая композиция, содержащая 13-цис-ретиноевую кислоту и гидрохинон, обладает высокой эффективностью, низкой токсичностью и может использоваться в дерматологической практике.
Рис.1. Меланин (указано стрелками) в эпидермисе (Эп) уха морской свинки (♂) - интактнои (а) и через 14 суток ежедневных аппликаций комбинированной мазевой композиции (б). Д-дерма. Неокрашенные препараты. Ув.: об.: ×63.
Рис.2. Фрагменты кожи ушной раковины морских свинок (♂) - интактнои (а) и через 14 суток ежедневных аппликаций комбинированной мазевой композиции (0,05% 13цРК и 1% ГХ)- (б). Эп - эпидермис; Д-дерма; меланинсодержащие клетки указаны стрелками. Окраска гематоксилином и эозином. Ув.: а) об. 20; б) об. 10.
Литература
1. Алексеев А.Г., Банин В.В., Ноздрин В.И. Меланоциты кожи // Морфология. - 2009. - Т. 136, №5. - С.81-89.
2. Penney K.B., Smith C.J., Allen J.C. Depigmenting action of hydroquinone depends on disruption of fundamental cell processes // J. Invest. Dermatol. - 1984. - Vol.82, N 4. - P.301-317.
3. Патент US 3856934, 24.12.1974.
4. Патент RU 2317066, С2, 18.03.2004.
5. Патент RU 2350313, 06.05.2004.
6. Kochhar D.M., Penner J.D., Tellone C.I. Comparative teratogenic activities of two retinoids: Effects on palate and limb development // Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis. - 2005. - Vol.4, N 4. - P.377-387.
7. Алексеев А.Г., Жучков С.А. Способ оценки содержания меланина в эпидермисе // Бабухинские чтения в Орле. - Альманах «Ретиноиды». - М.: ЗАО "Ретиноиды", 2007. - С.75-76.
Комбинированная мазевая композиция для местного применения, уменьшающая интенсивность локальных гиперпигментаций кожи, на основе ретиноида и гидрохинона, содержащая в качестве ретиноида 13-цис-ретиноевую кислоту, гидрохинон, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, воск эмульсионный, масло вазелиновое, глицерин, этанол и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гидрохинон | 1,0-2,5 |
| 13-цис-ретиноевая кислота | 0,05-0,1 |
| Пиросульфит натрия | 0,05-0,5 |
| Бутилгидрокситолуол | 0,01-0,1 |
| Бутилгидроксианизол | 0,01-0,1 |
| Воск эмульсионный | 4,0-10,0 |
| Масло вазелиновое | 2,0-10,0 |
| Глицерин | 5,0-15,0 |
| Этанол 95% | 5,0-15,0 |
| Вода очищенная | До 100,0 |
