Способ получения -камфоленового спирта



Способ получения  -камфоленового спирта
Способ получения  -камфоленового спирта
Способ получения  -камфоленового спирта
Способ получения  -камфоленового спирта

 


Владельцы патента RU 2461540:

Учреждение Российской академии наук Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения РАН (RU)
Учреждение Российской академии наук Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН (RU)

Настоящее изобретение относится к способу получения α-камфоленового спирта, который обладает ценными органолептическими свойствами и может быть использован в парфюмерной промышленности. Способ заключается в превращении эпоксида α-пинена с применением гетерогенного катализатора в трубчатом реакторе проточного типа в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя СО2 и изопропиловый спирт при температуре 180-200°С и давлении 110-180 атм. Как правило, в качестве гетерогенного катализатора используют [Со(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2]/Аl2O3 или [Zn(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2]/Аl2O3. Способ позволяет эффективно получить целевой продукт в одну препаративную стадию с высокой производительностью за время контакта в несколько минут. 2 з.п. ф-лы, 6 пр., 4 схемы.

 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях с участием гетерогенных катализаторов, выбору условий проведения реакций, в частности превращений терпеновых соединений и их кислородсодержащих производных.

α-Камфоленовый спирт формулы 1 [2-(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)этанол] и его производные обладают ценными органолептическими свойствами и могут использоваться в парфюмерной промышленности [ЕР 0116903, A23L 1/226, 14.09.1988].

Как правило, синтез соединения 1 осуществляют в две стадии из эпоксида α-пинена 2 (схема I): на первой стадии проводится кислотно-катализируемая изомеризация эпоксида 2 в камфоленовый альдегид 3 и выделение индивидуального соединения 3 [US 4052341, А61К 8/34, B01J 23/00, 04.10.1977], на второй стадии альдегид 3 восстанавливается в соединение 1 с использованием гидридов металлов, как правило LiAlH4» в диэтиловом эфире [Chapuis С., Brauchli R. Helv. Chim. Acta, vol.75 (1992) 1527-1546; Lewis J.B., Hedrick G.W. J. Org. Chem., vol.30 (1965) 4271-4275].

Недостатками этого пути получения α-камфоленового спирта 1 являются: двухстадийность процесса с необходимостью очистки промежуточно образующегося камфоленового альдегида 3; использование гомогенных кислотных катализаторов (как правило, кислот Льюиса), что создает проблемы с кислотными стоками; применение дорогостоящих гидридов металлов и взрывоопасных растворителей.

Предложенный недавно [RU 2402522, С07С 47/225, 27.10.2010] способ получения камфоленового альдегида 3 из эпоксида 2 в проточном реакторе в сверхкритических растворителях без использования катализаторов позволяет избежать образования кислотных стоков на первой стадии, но не решает остальные перечисленные выше проблемы.

Известен метод превращений эпоксида α-пинена 2 с целью синтеза α-камфоленого спирта 1, принятый нами за прототип [Joshi V.S., Damodaran N.P., Sukh Dev. Tetrahedron, vol.24 (1968) 5817-5830], в котором превращения эпоксида α-пинена в α-камфоленовый спирт 1 проводят следующим образом. Превращения эпоксида α-пинена в α-камфоленовый спирт 1 проводятся в присутствии активированного гетерогенного Al2O3 в гексане в одну препаративную стадию. В качестве катализатора использовали Al2O3 (60-150 мкм), предварительно промытую кипящей водой до нейтральной реакции, и затем прокаленную в течение 6 ч при 450°С, соотношение катализатор/субстрат (25:1), реакцию проводили в 30 мл гексана при комнатной температуре в течение 24 ч при перемешивании в атмосфере азота. Продукты смывали с катализатора смесью метанол/диэтиловый эфир (800 мл на 1 г эпоксида) и разделяли колоночной хроматографией на SiO2. Получили α-камфоленовый спирт 1 (выход 13%). Соединение 1 является продуктом диспропорционирования в присутствии Al2O3 промежуточно образующегося альдегида 3 на спирт 1 и соответствующую кислоту 4 (реакция Канниццаро, схема 2).

К существенным недостаткам известного способа получения камфоленового спирта 1, при осуществлении химических превращений эпоксида α-пинена, можно отнести следующие: низкий выход α-камфоленового спирта 1, что связано с невысокой селективностью изомеризации эпоксида 2, а также с тем, что половина промежуточно образующегося альдегида 3 расходуется на образование камфоленовой кислоты 4; большое соотношение катализатор/субстрат; длительное время реакции.

Изобретение решает задачу эффективного синтеза α-камфоленового спирта 1 из эпоксида α-пинена 2 с высокой производительностью в непрерывном режиме за времена контакта в несколько минут в одну препаративную стадию.

Для решения этой задачи используют:

1) гетерогенный катализатор, обеспечивающий изомеризацию эпоксида α-пинена 2 в камфоленовый альдегид 3. Катализатор может быть приготовлен нанесением соединения кобальта или цинка на гранулированный Al2O3.

2) сверхкритический двухкомпонентный растворитель, включающий в себя CO2 и изопропиловый спирт;

3) трубчатый реактор проточного типа, что позволяет проводить превращения за короткие времена контакта.

Предложен способ получения α-камфоленового спирта в реакциях превращения эпоксида α-пинена с применением гетерогенного катализатора, в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя CO2 и изопропиловый спирт при температуре не выше 200°С и давлении не выше 180 атм.

Катализатор может представлять собой комплекс кобальта, нанесенный на оксид алюминия Al2O3, а именно [Со(2,6-Me2C5H3N)2Br2]/Al2O3 или комплекс цинка, нанесенный на оксид алюминия Al2O3, а именно [Zn(2,6-Me2C5H3N)2Br2]/Al2O3.

Способ осуществляют в трубчатом реакторе проточного типа

Способ получения α-камфоленового спирта 1 в реакциях превращения эпоксида α-пинена 2 в сверхкритическом растворителе осуществляют с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа, содержащего гранулированный гетерогенный катализатор. Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий CO2 - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, где CO2 нагревают до температуры реакции, в смеситель (расход жидкого CO2 составляет 5.0 мл/мин). Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида α-пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят в интервале температур Т=180-200°С и давления Р=110-200 атм. Время контакта составляет ~4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают. Выделение продукта осуществляют колоночной хроматографией. Получают α-камфоленовый спирт 1 (выход 40%), пинокамфон 5, пинокарвеол 6 и карвеол 7 (схема 3). Общий выход продуктов реакции 1, 5, 6 и 7 превышает 80%.

Очевидно, реакция начинается с изомеризации эпоксида 2 в продукты изомеризации 3, 5-7. Использование выбранного гетерогенного катализатора позволяет проводить изомеризацию соединения 2 со 100%-ной конверсией.

Дальнейшие превращения альдегида 3 связаны с его высокоселективным восстановлением в целевой α-камфоленовый спирт 1, очевидно по реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея в качестве восстановителя выступает изопропиловый спирт, который превращается в ацетон (схема 4). Отметим, что в литературе нет примеров использования реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея для получения соединения 1.

Хотя оптические изомеры соединения 1 обладают почти одинаковыми органолептическими свойствами, для его производных может быть важна энантиомерная чистота. Определение энантиомерного избытка (ее) с помощью ГЖХ-МС на хиральной фазе в исходном эпоксиде 2 и α-камфоленовом спирте 1 показало, что снижение энантиомерного избытка в процессе превращений не происходит, то есть реакция протекает стереоселективно.

Таким образом, предложенный метод позволяет получать α-камфоленовый спирт 1 из эпоксида α-пинена 2 с приемлемым выходом в одну препаративную стадию за времена контакта не более 5 мин без использования дорогостоящих реагентов и взрывоопасных растворителей.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Приготовление катализатора.

К раствору 0.5 г CoBr2 (Alfa-Aesar) в 10 мл этанола прибавляют раствор 0.5 г 2,6-лутидина (Alfa-Aesar, 98%) в 5 мл этанола при 40°С. Выпавший мелкий синий осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячего этанола. Получают комплекс [Со(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2].

Растворяют 0.6 г комплекса [Co(2,6-Me2C5H3N)2Br2] в 8 мл этанола при 40°С, добавляют 5.4 г гранулированного Аl2О3 (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, 50-200 мкм, свободная поверхность по BET ~130 м2/г). Смесь перемешивают при 40°С в течение 10 мин, растворитель отгоняют. Получают {10% [Со(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2]}/Аl2O3.

Пример 2. Приготовление катализатора.

К раствору 0.5 г CoBr2 (Alfa-Aesar) в 10 мл этанола прибавляют раствор 0.5 г 2,6-лутидина (Alfa-Aesar, 98%) в 5 мл этанола при 40°С. Выпавший мелкий синий осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячего этанола. Получают комплекс [Со(2,6-Ме2С5Н3Н)2Вr2].

Растворяют 1 г комплекса [Со(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2] в 10 мл этанола при 40°С, добавляют 5 г гранулированного Аl2О3 (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, 50-200 мкм, свободная поверхность по BET ~130 м2/г). Смесь перемешивают при 40°С в течение 10 мин, растворитель отгоняют. Получают {20% [Со(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2]}/Аl2O3.

Пример 3. Синтез α-камфоленового спирта 1.

Превращение эпоксида α-пинена 2 (ее 70.0%) в α-камфоленовый спирт 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с реактором проточного типа, содержащим 7 см3 гетерогенного катализатора {20% [Со(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2]}/Аl2O3. Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий СO2 - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, в котором СO2 нагревают до температуры реакции, в смеситель, расположенный на входе в реактор. Расход жидкого СO2 составляет 5.0 мл/мин. Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида α-пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят при температуре 184÷194°С и давлении Р=170 атм. Время контакта составляет - 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают.

По данным ГЖХ-МС, реакционная смесь содержит, об.%: 43% α-камфоленового спирта 1, 38% пинокамфона 5, 5% пинокарвеола 6, 2% карвеола 7 и 12% трех не идентифицированных соединений в продуктах реакции.

Растворитель отгоняют, остаток (0.135 г) делят колоночной хроматографией на SiO2, элюент - градиент этилацетата в гексане.

Получают 0.054 г (40 мас.%) α-камфоленового спирта 1 (ее 70.1%), 0.032 г (23 мас.%) пинокамфона 5, 0.016 г (12 мас.%) пинокарвеола 6 и 0.008 г (6 мас.%) карвеола 7 и 19 мас.% трех неидентифицированных соединений в продуктах реакции.

Спектр ЯМР 1Н соединения 1 совпадает с соответствующим спектром, приведенным в литературе [Chapuis С., Brauchli R. Helv. Chim. Acta, vol.75 (1992) 1527-1546].

Пример 4. Синтез α-камфоленового спирта 1.

Превращение эпоксида α-пинена 2 (ее 70.0%) в α-камфоленовый спирт 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с реактором проточного типа, содержащим 7 см3 гетерогенного катализатора {10% [Со(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2]}/Аl2O3. Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий СО2 - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, в котором СО2 нагревают до температуры реакции, в смеситель, расположенный на входе в реактор. Расход жидкого СО2 составляет 5.0 мл/мин. Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида α-пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят при температуре 190÷200°С и давлении Р=180 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают.

По данным ГЖХ-МС, реакционная смесь содержит, об.%: 38% α-камфоленового спирта 1, 26% пинокамфона 5, 21% пинокарвеола 6, 2% карвеола 7 и 13% трех неидентифицированных соединений.

Растворитель отгоняют, остаток (0.132 г) делят колоночной хроматографией на SiO2, элюент - градиент этилацетата в гексане. Получают 0.051 г (38 мас.%) α-камфоленового спирта 1, 0.034 г (26 мас.%) пинокамфона 5, 0.015 г (11 мас.%) пинокарвеола 6 и 0.006 г (мас.5%) карвеола 7 и 20 мас.% трех неидентифицированных соединений.

Пример 5. Приготовление катализатора.

К суспензии 0.5 г ZnBr2 (Acros) в 10 мл этанола прибавляют раствор 0.5 г 2,6-лутидина (Alfa-Aesar, 98%) в 5 мл этанола при 40°С, перемешивают 1 ч при 40°С, охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают. Получают комплекс [Zn(2,6-Me2C5H3N)2Br2].

Растворяют 1 г комплекса [Zn(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2] в 10 мл этанола при 40°С, добавляют 5 г гранулированного Аl2О3 (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, 50-200 мкм, свободная поверхность по BET ~130 м2/г). Смесь перемешивают при 40°С в течение 10 мин, растворитель отгоняют. Получают {17% [Zn(2,6-Me2C5H3N)2Br2]}/Al2O3.

Пример 6. Синтез α-камфоленового спирта 1.

Превращение эпоксида α-пинена 2 (ее 70.0%) в α-камфоленовый спирт 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с реактором проточного типа, содержащим ~ 7 см3 гетерогенного катализатора {17% [Zn(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2]}/Аl2O3. Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий СO2 - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, в котором СO2 нагревают до температуры реакции, в смеситель, расположенный на входе в реактор. Расход жидкого СO2 составляет 5.0 мл/мин. Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида α-пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят при температуре 180°С и давлении Р=170 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают.

Растворитель отгоняют, остаток (0.135 г) делят колоночной хроматографией на SiO2, элюент - градиент этилацетата в гексане.

Получают 0.045 г (33 мас.%) α-камфоленового спирта 1 (ее 70.1%), 0.029 г (21 мас.%) пинокамфона 5, (46 мас.%) двух других неидентифицированных соединений. Спектр ЯМР 1Н соединения 1 совпадает с соответствующим спектром, приведенным в литературе [Chapuis С., Brauchli R. Helv. Chim. Acta, vol. 75 (1992) 1527-1546].

Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого одностадийного получения α-камфоленового спирта в реакциях превращения эпоксида α-пинена в выбранном сверхкритическом растворителе на гетерогенном катализаторе и направлено на получение ценного соединения для парфюмерно-косметического и фармацевтического применения.

Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных и душистых веществ.

1. Способ получения α-камфоленового спирта в реакциях превращения эпоксида α-пинена с применением гетерогенного катализатора, отличающийся тем, что реакцию превращения эпоксида α-пинена осуществляют в трубчатом реакторе проточного типа в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя СО2 и изопропиловый спирт при температуре 180-200°С и давлении 110-180 атм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что катализатор может представлять собой комплекс кобальта, нанесенный на оксид алюминия Аl2О3, а именно [Co(2,6-Me2C5Н3N)2Вr2]/Аl2О3.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что катализатор может представлять собой комплекс цинка, нанесенный на оксид алюминия Аl2О3, а именно [Zn(2,6-Ме2С5Н3N)2Вr2]/Аl2O3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым циклоалкильным производным формулы (I), которые могут быть использованы для получения фармакологически активных соединений, новому твердофазному их синтезу и промежуточным продуктам для получения соединений общих формул (II),(IV),(V).

Изобретение относится к способу получения миртанола, который используется в синтезе металлорганических соединений и биологически активных веществ. .

Изобретение относится к способу получения 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1, обладающего высокой противосудорожной активностью, изомеризацией эпоксида вербенола в присутствии кобальтсодержащих монтмориллонитовых глин.

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, таких как цис/транс-цитрали и (изо)пиперитенол, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях и выбору условий проведения реакций, в частности термической изомеризации терпеновых соединений.

Изобретение относится к области получения кислородсодержащих органических соединений - кетонов, непредельных спиртов и возможно альдегидов путем изомеризации С5-эпоксидов в присутствии гомогенного катализатора.

Изобретение относится к способу получения коpичного спиpта душистого вещества с запахом гиацинта, используемого в качестве отдушек для мыла и составления парфюмерных композиций [1,2] Известен промышленный способ получения коричного спита восстановлением коричного альдегида алкоголятами алюминия и различных спиртов (изопропилового, бензилового и др.) по Меервейну-Пондорфу-Верлею [2] Алкоголяты получают взаимодействием алюминиевых стружек со спиртом в присутствии незначительных количеств ртути в качестве катализатора процесса при температуре 180oС по схеме: Недостаток способа использование ртути и высокая температура реакции.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гераниола и нерола, применяющихся в качестве душистых веществ в составе парфюмерных композиций . .

Изобретение относится к способу получения третичных циклических спиртов ряда 2,2'-битиофена реакцией 5-бром-2,2'-битиофена или 5-йод-2,2'-битиофена и магния в абсолютном диэтиловом эфире с циклоалканоном в мольном соотношении 1:1:1 (для адамантанона 1:1:0.8), при температуре 35-36°С в течение часа. Упрощение технологического процесса достигается за счет использования доступных реагентов, использование приемлемого мольного соотношения реагентов, уменьшения общего времени проведения реакции, уменьшение стоимости производства достигается за счет упрощения схемы реактора. 2 пр.
Наверх