Способ получения цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола

Настоящее изобретение относится к способу получения цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола, которые широко используются в парфюмерии, бытовой химии, для синтеза витаминов. Способ заключается в изомеризации цис-транс-вербенола в сверхкритических низших спиртах-растворителях (C₁-С₃) при температуре не выше 420°С. Как правило, в качестве сверхкритических низших спиртов-растворителей используют сверхкритический метиловый или этиловый спирт, или сверхкритический 1-пропанол. Обычно термическую изомеризацию осуществляют при температуре 280-420°С и давлении 100-120 атм. Способ позволяет получать целевые продукты с высоким выходом при контролируемой селективности и высокой скорости химического процесса. 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, таких как цис/транс-цитрали и (изо)пиперитенол, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях и выбору условий проведения реакций, в частности термической изомеризации терпеновых соединений.

Цис/транс-цитрали и (изо)пиперитенол являются ценнейшими и востребованными органическими соединениями, широко используемыми в парфюмерии, бытовой химии, для синтеза витаминов.

Известно, что многие вещества в сверхкритическом состоянии вблизи критической точки являются эффективными реакционными средами для проведения органических реакций гидратации и дегидратации, гидролиза, конденсации и ретроконденсации, реакций нуклеофильного замещения, гидрирования и окисления большого числа органических веществ, а также других химических превращений [Р.Е.Savage, Organic Chemical Reactions in Supercritical Water. Chem. Rev., 1999, 99, 603-621; P.G.Jessop, W.Leitner (Eds.), Chemical Synthesis Using Supercritical Fluids, Wiley-VCH, July 1999. 478 pages, DM 278, ISBN 3-527-29605-0; D.Broll, C.Kaul, A.Kramer, Chemistry in supercritical water, Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 2998-3014; E.J.Beckman, Supercritical and near-critical CO₂ in green chemical synthesis and processing. J. Supercrit. Fluids, 2004, 28, 2-3, 121-191.}.

Низшие спирты, в частности этиловый спирт, также являются удобными растворителями для проведения реакций органических соединений в сверхкритических условиях.

Сверхкритическое состояние растворителя или реакционной среды изменяет силы сольватации и неспецифическое взаимодействие с молекулами реагирующего вещества, что может приводить к увеличению скорости реакции, изменению ее селективности по целевым продуктам. В окрестности критической точки растворителя происходит также значительное изменение его теплофизических и термодинамических свойств. Экспериментально показано, что, например, теплоемкость и вязкость углекислого газа, как и ряда других индивидуальных веществ, в сверхкритической области вблизи критической точки увеличивается с изменением температуры или давления в десятки раз. Вблизи критической точки воды (374°С, 221 атм) сильно изменяется константа диссоциации K_w, что приводит к резкому увеличению (на несколько порядков) концентрации ионов H⁺ и ОН^-. Это обеспечивает возможность проведения реакций в условиях основного или кислотного катализа без привлечения дополнительных реагентов или кислотно-основных катализаторов.

Химические превращения терпеновых соединений, осуществляемых в сверхкритических растворителях, изучены весьма слабо. Известны лишь единичные примеры каталитического гидрирования в сверхкритическом СО₂ [D.Chouchi, D.Gourgouillon, M.Courel, J.Vital, M.Nunes da Ponte, The influence of phase behavior on reactions at supercritical conditions: the hydrogenation of α-pinene. Ind. Eng. Chem. Res., 2001, 40, 2551-2554} и в докритической воде [J.M.Jennings, Т.A.Bryson, J.M.Gibson, Catalytic reduction in subcritical water. Green Chem., 2000, 87-88}, а также образование сложных эфиров терпеновых спиртов [Y.Ikushima, Supercritical fluids: an interesting medium for chemical and biochemical processes. Adv. Colloid Interface Sci., 1997, 71-72, 259-280}.

Отсутствуют данные по способам термической изомеризации в сверхкритических флюидах терпеновых углеводородов - составных компонентов различных видов скипидаров, являющихся многотоннажными продуктами лесохимической и целлюлозно-бумажной промышленности. Только для α-пинена, основного компонента скипидаров, проведено исследование термолиза в сверхкритических низших спиртах [В.И.Аникеев, А.Ермакова, А.М.Чибиряев, И.В.Кожевников, П.Е.Микенин. Термическая изомеризация терпеновых соединений в сверхкритических спиртах. ЖФХ. 2007, 81, 5, 825-831; A.Yermakova, A.M.Chibiryaev, I.V.Kozhevnikov, P.E.Mikenin, V.I.Anikeev. Thermal isomerization of α-pinene in supercritical ethanol. Chemical Engineering Science. 2007 62, 2414-2421; A.M.Чибиряев, В.И.Аникеев, А.Ермакова, П.Е.Микенин, И.В.Кожевников, О.И.Сальникова, Термолиз в сверхкритических низших спиртах. Изв. АН, сер. химическая, 2006, 6, 951-955].

Вместе с тем известны исследования реакций изомеризации терпеновых соединений в газовой и жидкой фазах при пониженном и атмосферном давлении [см., например, K.J.Crowley, S.G.Traynor, Ground state sigmatropic and electrocyclic rearrangements in some monoterpenes. The pyrolysis of α-pinene. Tetrahedron, 1978, 34, 18, 2783-9; J.J.Gajewski, C.M.Hawkins, Gas-phase pyrolysis of isotopically and stereochemically labeled α-pinene; evidence for a nonrandomized intermediate. J. Amer. Chem. Soc., 1986, 108, 4, 838-9; J.J.Gajewski, I.Kuchuk, C.Hawkins, R.Stine, The kinetics, stereochemistry, and deuterium isotope effects in the α-pinene pyrolysis. Evidence for incursion of multiple conformations of a diradical. Tetrahedron. 2002, 58, 34, 6943-6950.}. При проведении этих исследований температура реакции варьируется от 180 до 500°С. Продуктом некаталитических вариантов изомеризации α-пинена преимущественно является лимонен, который находит широкое применение в парфюмерно-косметической и фармацевтической промышленностях, в товарах бытовой химии, в производстве полимерных и адгезивных материалах [A.F.Thomas, Y.Bessiere, Limonene. Natur. Prod. Rep., 1989, 6, 3, 291-309.].

К основным недостаткам известных способов термической изомеризации терпеновых соединений можно отнести большие времена контакта, которые в некоторых случаях достигали величины десятки часов, требуемых для достижения 90-95% степени их превращения. Другим недостатком описанных способов является низкая селективность реакции по целевым продуктам.

Наиболее близким по достигаемому эффекту является способ термической изомеризации вербенола с целью получения цис/транс-цитралией и (изо)пиперитенола [Maksimchuk N., Simakova I., Semikolenov V. Kinetic study on isomerization of verbenol to isopiperitenol and citral. Reaction Kinetics and Catalysis Letters, 82, 1, 2004, 165-172], в котором процесс изомеризации вербенола в газовой фазе проводят следующим образом. Исходный 5-40 мол.% раствор вербенола в октане подавался в нагреваемый трубчатый реактор, выполненный из нержавеющей стали, в котором и осуществлялась реакция. Температура проведения реакции варьировалась в интервале 460-600°С. Основными продуктами пиролиза вербенола, по данным авторов, являются изопиперитенол-2, нераль (цис-цитраль)-3 и гераниаль (транс-цитраль) - 4 (фиг.1). Причем при низких температурах образуется в основном изопиперитенол, а повышение температуры приводит к увеличению выхода цис- и транс-цитралей. Как следует из чертежа, даже при температуре около 600°С и времени контакта реакционной смеси около 520 с, достигалась лишь 80% степень превращения вербенола.

К существенным недостаткам известного способа получения цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола при осуществлении химических превращений вербенола можно отнести, во-первых, образование большого количества побочных (нецелевых) продуктов реакции в виде ненасыщенных изомерных C₁₀H₁₄, C₁₀H₁₆-углеводородов, а также легких углеводородов в результате пиролиза, поскольку реакция изомеризации в газовой фазе проводится при температурах от 460 до 600°С, что приводит к пиролизу целевых продуктов реакции. Во-вторых, малая скорость реакции, поскольку при температуре проведения реакции 600°С и времени контакта реакционной смеси около 530 с, достигалась низкая степень превращения вербенола.

Изобретение решает задачу эффективной термической изомеризации цис- и транс-вербенола с целью получения узкого спектра целевых продуктов - (изо)пиперитенол, цис- и транс-цитралей с высокой производительностью.

Технический результат - увеличение скорости химического процесса, его контролируемая селективность и повышение выхода целевых продуктов, независимость селективности целевых продуктов от начальной концентрации и скорости подачи реагентов.

Основные идеи практической реализации термической изомеризации вербенола в сверхкритических флюидах-растворителях, с целью получения (изо)пиперитенола и цис- и транс-цитралей, предложенные в настоящем изобретении, заключаются в том, что реакцию осуществляют в низших спиртах-растворителях (C₁-С₃), находящихся в сверхкритических состояниях при температуре не выше 420°С и давлении не выше 120 атм.

Реакцию можно осуществлять в сверхкритическом метиловом спирте, в сверхкритическом этиловом спирте, в сверхкритическом 1-пропаноле.

Способ получения цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола в процессе изомеризации вербенола в сверхкритических низших спиртах осуществляют с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа. Состав продуктов реакции анализируют методом хроматомасс-спектрометрии на газовом хроматографе Hewlett-Packard 5890/II с квадрупольным масс-спектрометром (HP MSD 5971) в качестве детектора. Применяют 30 м кварцевую колонку НР-5 (сополимер 5%-дифенил-95%-диметилсилоксана) с внутренним диаметром 0.25 мм и толщиной пленки неподвижной фазы 0.25 µм. После оптимизации на конкретной установке условий осуществления реакции процессом изомеризации управляют, варьируя длительность времени контакта при фиксированных значениях давления и температуры.

Получение цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола при изомеризации цис- и транс-вербенола в сверхкритических низших спиртах осуществляют при температуре 280-420°С и давлении 100-120 атм.

В ходе проведенных исследований изучают влияние температуры и времени контакта на выход основных продуктов реакции и селективность изомеризации цис- и транс-вербенола в сверхкритическом этилом спирте.

Экспериментальные данные в виде относительных концентраций цис- и транс-вербенола и (изо)пиперитенола, цис- и транс-цитралей в продуктах реакции представлены в таблице. Показано, что концентрация изопиперитенола, цис- и транс-цитралей проходит через максимум при повышении температуры реакции.

		Температура, °С
№	Соединения	278	300	321	340	361	381	400	419	438
1	цис-вербенол	93,45	88,02	74,72	45,62	10,61	0,83	0,00	0,00	0,00
2	транс-вербенол	3,79	3,41	2,69	1,35	0,70	0,16	0,00	0,00	0,00
3	нераль (цис-цитраль)	0,40	1,63	4,58	10,43	15,61	16,12	15,24	11,83	5,64
4	гераниаль (транс-цитраль)	0,07	0,57	2,08	7,05	16,21	20,12	19,61	15,36	7,74
5	изогераниаль	0,12	0,70	2,16	4,72	7,24	7,51	7,88	6,42	3,42
6	изоциклоцитраль	0,00	0,25	0,97	2,87	5,31	6,19	6,53	6,40	6,36
7	изопиперитенол и пиперитенол	1,17	3,46	8,61	17,85	23,08	15,86	10,60	6,98	1,44
8	смолы и легколетучие компоненты	0,00	0,00	0,00	0,00	0,38	5,46	6,65	12,16	38,82
9	другие соединения	1,00	1,96	4,19	10,11	20,86	27,75	33,49	40,85	36,58

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Синтез цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола при проведении реакции изомеризации цис- и транс-вербенола проводят в сверхкритическом растворителе - этиловом спирте в реакторе проточного типа. Реакционная смесь, представляющая собой 0,1 молярный раствор вербенола в 96%-ном этиловом спирте-ректификате (мольный состав потока: вербенол 0,1%, этанол 88,8%, вода 9,5%) подается на вход в реактор. От опыта к опыту изменяют температуру в реакторе в сторону ее увеличения от 280 до 440°С. Давление, равное 120 атм, и расход смеси 6 мл/мин, который обеспечивает время контакта реакционной смеси, равное 70 с, в экспериментах поддерживают постоянными.

Исследуют зависимость степени превращения цис- и транс-вербенола и выхода основных продуктов реакции его изомеризации от температуры при времени контакта 70 сек (фиг.2). Здесь, зависимость 1 - степень превращения цис-транс-вербенола в зависимости от температуры. Основными продуктами превращения являются: 2 - цис-транс-цитрали, 3 - (изо)пиперитенол, 4 - изогераниаль.

Приведенный пример демонстрирует, во-первых, что проведение реакции изомеризации цис-транс-вербенола в сверхкритическом этиловом спирте приводит к значительному увеличению скорости реакции и достижению практически полного превращению цис-транс-вербенола уже при температуре реакции 380°С (в то время как в условиях прототипа при этой температуре еще не наблюдается какого-либо заметного превращения цис-транс-вербенола). Во-вторых, выход (селективность) целевого продукта - цис- и транс-цитралей увеличивается с 8 до 38% по сравнению с условиями реакции прототипа.

Интересно отметить следующий факт в обоснование преимуществ предлагаемого способа по сравнению с прототипом. Из сравнения зависимостей фиг.1 и 2 следует, что выходы (изо)пиперитенола и цис- и транс-цитралей на фиг.1 проходят через максимум уже при 80% степени превращения цис-транс-вербенола вследствие имеющей место их термической деструкции при температуре выше 500°С.

В случае термической изомеризации цис-транс-вербенола в сверхкритическом растворителе, фиг.2, выход цис- и транс-цитралей проходит через максимум только при температуре, при которой достигается полное превращения цис-транс-вербенола.

Пример 2.

Аналогичен примеру 1, но в качестве сверхкритического растворителя используют метиловый спирт.

Пример 3.

Аналогичен примеру 1, но в качестве сверхкритического растворителя используют 1-пропанол.

Как видно из описания, изобретение решает задачу управляемой термической изомеризации вербенола в сверхкритических спиртовых растворителях и направлено на получение ценнейших соединений для фармацевтического применения, таких как (изо)пиперитенол, цис- и транс-цитрали.

Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных и душистых веществ.

1. Способ получения цис/транс-цитралей и (изо)пиперитенола, характеризующийся тем, что реакцию изомеризации цис-транс-вербенола осуществляют в сверхкритических низших спиртах-растворителях (С₁-С₃) при температуре не выше 420°С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в сверхкритическом метиловом спирте.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в сверхкритическом этиловом спирте.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в сверхкритическом 1-пропаноле.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что термическую изомеризацию цис-транс-вербенола проводят при температуре 280-420°С.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что термическую изомеризацию цис-транс-вербенола проводят при давлении 100-120 атм.