Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3н,5н)-диона

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона взаимодействием ацетамидингидрохлорида с малоновым эфиром в среде метилового спирта в присутствии метилата натрия с последующим упариванием раствора, растворением осадка в воде и подкислением. При этом в качестве исходного соединения используют ацетонитрил, который последовательно обрабатывают газообразным хлористым водородом, раствором аммиака в органическом растворителе и без выделения ацетамидингидрохлорида малоновым эфиром. Способ позволяет получать продукт с высоким выходом, используя в качестве исходного соединения ацетонитрил вместо нестабильного кристаллического ацетамидингидрохлорида в кристаллическом виде. 2 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к способу получения гетероциклических соединений пиримидинового ряда, а именно, 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, который находит применение для получения мощного малочувствительного взрывчатого вещества - 1,1-диамино-2,2-динитроэтилена (DADNE, FOX 7), а также может найти применение для синтеза биологически активных веществ.

Известен способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона с выходом 43% [J. Am. Chem. Soc. 62, 606-607, 1940] взаимодействием 1,8 моль ацетамидингидрохлорида с 1,2 моль малонового эфира в растворе 3,5 г металлического натрия в 150 мл абсолютного спирта в течение трех дней, с последующей нейтрализацией концентрированной соляной кислотой и удалением хлорида натрия промывкой водой.

Недостатками способа являются:

- использование труднодоступного, высокотоксичного при обращении и гидролитически нестабильного ацетамидингидрохлорида в кристаллическом виде;

- длительность процесса;

- низкий выход целевого продукта;

- использование концентрированной соляной кислоты, обладающей высокой коррелирующей активностью.

Известен улучшенный способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, обеспечивающий 97%-ный выход [Z.Chylen, S.Cudzilo, J.Bladen, and S.Pietzyk, Optimization of 1,1-diamino-2,2-dinitroethelene synthesis. New Trends in Research of Energetic Materials, Pardubice, Czech Republic, 212-216, 2005], последовательным взаимодействием 2,5 моля метилата натрия в 1300 мл метанола и 1 моля ацетамидингидрохлорида с одним молем малонового эфира при комнатной температуре с последующим нагреванием до 50°С и кипячением реакционной массы с обратным холодильником при перемешивании в течении 2-часов и выдержкой в течение 24 часов при комнатной температуре с последующей нейтрализацией реакционной массы концентрированной соляной кислотой до рН 6, фильтрацией нерастворимого продукта и промывкой его водой для удаления хлорида натрия.

Указанный выше способ принят нами в качестве наиболее близкого аналога.

Недостатками аналога являются:

- использование труднодоступного, высокотоксичного в обращении и гидролитически нестабильного ацетамидингидрохлорида в кристаллическом виде;

- использование концентрированной соляной кислоты для нейтрализации реакционной массы, обладающей высокой коррелирующей активностью.

Кроме того, проверка данного способа показала, что при этом образуется трудно фильтруемый мелкокристаллический осадок целевого продукта.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, лишенного вышеуказанных недостатков.

Технический результат достигается тем, что в качестве исходного соединения используется ацетонитрил, который последовательно обрабатывают газообразным хлористым водородом в среде дихлорэтан - метанол, метанольным раствором аммиака, затем фильтрацией отделяют от выпавшего хлористого аммония, отгоняют растворители (метанол с дихлорэтаном), разбавляют метанолом и образовавшийся в ходе реакции ацетамидингидрохлорид без выделения обрабатывают малоновым эфиром в присутствии метилата натрия при кипячении, отгоняют метанол, осадок растворяют в воде и подкисляют ледяной уксусной кислотой при температуре 50-55°С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и спиртом.

Отличительными признаками изобретения являются:

- использование в качестве исходного соединения ацетонитрила с последующим превращением его в метанольный раствор ацетамидингидрохлорида, вместо нестабильного кристаллического ацетамидина;

- использование уксусной кислоты для нейтрализации раствора продукта в воде вместо соляной кислоты;

- нейтрализация раствора продукта в воде при повышенных температурах для улучшения фильтруемости продукта.

Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона иллюстрируется следующим примером.

В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой с затвором, термометром и капилляром для дозировки хлористого водорода под слой жидкости, загружают 41,0 г (1,0 моль) ацетонитрила, 35,2 г (1,1 моль) метанола и 46 г дихлорэтана. При температуре от минус 5° до плюс 5°С и перемешивании под слой жидкости пропускают газообразный хлористый водород до поглощения около 40,0 г (~1,1 моль) и температуру реакционной массы постепенно повышают до 20±2°С. Выдерживают при данной температуре в течение 20 часов и получают суспензию ацетиминоэфира в дихлорэтане, которую дозируют к насыщенному раствору аммиака в метаноле (180 мл), поддерживая температуру реакционной массы около 20°С и значение рН реакционной массы больше или равно 8. Затем реакционную массу нагревают до кипения, выдерживают при кипении в течение 15÷30 мин и фильтруют от хлористого аммония.

По окончании фильтрации из полученного раствора отгоняют около 75 мл смеси растворителей (дихлорэтан и метанол), добавляют чистый метанол до полного растворения осадка при комнатной температуре и получают около 490 мл раствора, содержащего около 88 г ацетамидингидрохлорида.

В колбу помещают 170 г метанольного раствора метилата натрия, содержащего 46 г (0,85 моль) метилата натрия, к нему при температуре 20÷25°С и перемешивании приливают полученный по выше описанной методике метанольный раствор ацетамидингидрохлорида (130 мл), содержащего 24 г (0,25 моль) продукта. Затем добавляют 48 г (0,30 моль) малонового эфира. Реакционную массу кипятят в течение 4 часов, отгоняют метанол под вакуумом, остаток растворяют в 150 мл воды, раствор нагревают до 50-55°С и подкисляют ледяной уксусной кислотой (80-120 мл) до кислой реакции, массу оставляют медленно охлаждаться до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, спиртом и сушат. Получают 27,93 г (88,7% от теоретического) 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона с чистотой более 95%.

1. Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона взаимодействием ацетамидингидрохлорида с малоновым эфиром в среде метилового спирта в присутствии метилата натрия с последующим упариванием раствора, растворением осадка в воде и подкислением, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используют ацетонитрил, который последовательно обрабатывают газообразным хлористым водородом, раствором аммиака в органическом растворителе и без выделения ацетамидингидрохлорида малоновым эфиром.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя для аммиака используют одноатомный спирт, например метиловый.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что для подкисления раствора соли полученного 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона используют органическую кислоту, например ледяную уксусную.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению - 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид формулы I, проявляющему спазмолитическую и бронхолитическую активность. .

Изобретение относится к новому фунгицидному средству широкого действия, которое представляет собой соль 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилидиен)амино-1,3-пиримидина общей формулы: или ее димеру: ,где Х выбран из ряда: Na+ , K+, Li+, NH4 +.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (1) в свободной форме или форме соли. .

Изобретение относится к способу получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу. .

Изобретение относится к новому средству, обладающему свойствами ингибитора образования полиаминов для снижения скорости пролиферации опухолевых клеток. .

Изобретение относится к улучшенному способу получения 5-амино-6-метилурацила формулы: взаимодействием 5-бром-6-метилурацила с водным аммиаком при предпочтительном мольном соотношении реагентов, предпочтительно, 1:11 и температуре 110-140°С в течение 16-20 ч с последующим выделением продукта.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (Iа) или (Iб) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ММР).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям, к способам их получения, содержащим их композициям и их применению в медицине, в частности, для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист 2-адренорецепторов.

Изобретение относится к новым ненуклеозидным ингибиторам вирусной репродукции, представляющим собой пиримидиновые производные бензофенона: 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]урацилы, соответствующие структурной формуле: где: R1=H, СН3 , F, Br; R2=H, СН3

Изобретение относится к новым производным урацила, обладающим ингибирующей активностью в отношении dUTPase человека. В формуле (I) n равно целому числу от 1 до 3; Х означает связь, атом кислорода, атом серы, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, двухвалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, или двухвалентную 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы; Y означает связь или линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, которая необязательно имеет на одном атоме углерода циклоалкилиденовую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и Z означает -SO2NR1R2 или -NR3SO2-R4, где R4 означает ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая необязательно является замещенной 1-2 заместителями, или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 атом азота или серы, которая необязательно является замещенной 1-2 атомами галогена; значение радикалов R1, R2 и заместители группы R4 приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к ингибитору dUTPase человека и к способу лечения заболевания, связанного с dUTPase человека. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 85 табл., 179 пр.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, который используется в качестве исходного продукта для получения взрывчатого вещества - 1,1-диамино-2,2-динитроэтилена (DADNE, FOX-7), а также может найти применение для синтеза биологически активных веществ. Способ заключается во взаимодействии алкоголята натрия с малондиамидом и этилацетатом в среде спирта, с последующим упариванием раствора, растворением осадка в воде и подкислением. В качестве алкоголята натрия используют сухой метилат натрия, который смешивают с изопропиловым спиртом в качестве спиртовой среды, с получением раствора, который последовательно обрабатывают малондиамидом и этилацетатом при кипячении. Молярное соотношение малондиамида и метилата натрия составляет 1:3,3÷3,5, предпочтительно 1:3,5, и малондиамида и этилацетата составляет 1:1,3÷2, предпочтительно 1:2. Для подкисления используют ледяную уксусную кислоту. При этом подкисление реакционного раствора проводят при температуре 50÷55°С до рН 5-6. Способ позволяет повысить выход целевого продукта, улучшить фильтруемость осадка, а также упростить процесс за счет использования более доступных и безопасных реагентов. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона взаимодействием малонового эфира с производным уксусной кислоты в среде одноатомного спирта в присутствии метилата натрия с последующим подкислением. В качестве производного уксусной кислоты используют ацетамид при молярном соотношении малоновый эфир и ацетамид 1:2,9÷3,2, предпочтительно 1:3,0, и малоновый эфир:метилат натрия 1:3,2÷4,0, предпочтительно 1:4,0. В качестве одноатомного спирта используют изопропиловый спирт и процесс ведут при кипячении. Реакционную массу обычно сначала упаривают, остаток растворяют в воде и подкисляют. Как правило, подкисление раствора соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона проводят при температурах 50÷60°C, используя ледяную уксусную кислоту. Способ позволяет повысить выход целевого продукта и упростить процесс за счет использования в качестве производного уксусной кислоты гидролитически стабильного, нетоксичного и промышленно выпускаемого ацетамида, а также изопропилового спирта. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

Изобретение относится к новому химическому соединению нижеуказанной структурной формулы и может быть использовано для повышения физической работоспособности (выносливости) в спортивной медицине, а также в экологии труда и спорта. Новое химическое соединение - L-аскорбат 1-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиримидин-2-она соответствует формуле: . Согласно испытаниям в условиях многократного (курсового) применения в дозе 20 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения были получены данные, показывающие стимулирование физической работоспособности белых лабораторных крыс. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к способу получения (Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метокси-стирил)фенил) метансульфонамида (соединение I) или его соли, включающий: восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)-метансульфонамида (соединение 6) с использованием по крайней мере одного восстанавливающего агента, выбранного из группы, состоящей из источника водорода, силана и дисилана, в присутствии по крайней мере одного катализатора, основания или растворителя. Также изобретение относится к промежуточным соединениям, применимым для получения соединения I и его солей. Технический результат: разработан новый способ получения соединения I, полезного при лечении вируса гепатита С. 4 н. и 15 з.п. ф-лы. 8 пр.

Изобретение относится новому фунгицидному средству, представляющему собой ассоциат соли, указанной ниже структурной формулы. Средство может быть использовано для уничтожения грибов и при лечении заболеваний, вызванных грибами, а также для предотвращения порчи грибами различных материалов и сельскохозяйственных продуктов. Фунгицидное средство представляет собой ассоциат 5-[3,5-дихлор-2-гидроксибензилиден)амино]-4-гидрокси-1H-пиримидин-2-она с 1,2,3,4,5-пентагидрокси-6-метиламиногексаном и соответствует следующей формуле: Указанное фунгицидное средство обладает широким спектром действия и высокой растворимостью, что повышает эффективность его использования в виде растворов. Соединения были выделены в кристаллическом виде, и их структура доказана спектрами протонного магнитного резонанса в диметилсульфоксиде. 2 табл., 6 пр.

Изобретение относится к новым ингибиторам поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила общей формулы (I), (II), (III) и (IV). Ингибиторы поли(АDР-рибозо)полимераз-ферментов участвуют в репарации ДНК. В общей формуле (I), (II), (III) и (IV) R1=Н, Cl, Br, I, метил, этил, пропил или изопропил; R2, R3, R4, R5=Н, метил, этил, пропил или фенил; R6=(СН2)n, где n=1-4; X=OR2 или NR2R3, R2, R3=Н, метил, этил, пропил, фенил, 3-гидроксипропил. 1 табл., 19 пр.

Изобретение относится к производным пиримидина структурной формулы (I-L0) и их кристаллическим формам, обладающим ингибиторной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита C(HCV). В формуле (I-L0) выбрана из одинарной или двойной углерод-углеродной связи; R1, R2 и R3 представляют собой водород; R4 выбран из гало, C1-C6алкила, C2-C6алкинила, амино, C1-C6алкилсульфонила, C3-C10карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, имеющего гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O и S, где амино необязательно замещен одним или двумя C1-C6алкилсульфонилами и C1-C6алкил и C2-C6алкинил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, оксо, гидрокси, C1-C6алкилокси и триметилсилил, и C3-C10карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно замещены заместителями, выбранными из C1-C6алкила, гало и амино, где амино необязательно замещен одним или двумя C1-C6алкилсульфонилами; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкилокси и гало; R6 представляет собой конденсированный 2-кольцевой C3-C10карбоциклил, необязательно замещенный заместителями, выбранными из RE, RF, RG, RH, RI, RJ и RK, значения которых приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к применению соединений для производства лекарственного средства для лечения гепатита С, к промежуточному соединению для получения соединения структурной формулы (I-L0) и к способу получения указанных соединений и их кристаллических форм. 22 н. и 48 з.п. ф-лы, 23 ил., 9 табл., 83 пр.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и кристаллическим формам, которые обладают свойствами ингибитора HCV полимеразы. В формуле I выбрана из группы, состоящей из одинарной углерод-углеродной связи и двойной углерод-углеродной связи; R1 представляет собой водород; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и гало; R3 представляет собой водород; R4 выбран из группы, состоящей из гало, C1-C6алкила, C1-C6алкилсульфонила и 5-6-членного гетероарила, содержащего гетероатом, выбранный из N, O и S, где алкил необязательно замещен одним или более гидрокси; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-C6алкилокси и гало; L выбран из группы, состоящей из C(RA)=C(RB), этилена и циклопропил-1,2-ена; RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкилокси и гало; R6 представляет собой С6арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из RE, RF, RG, RH, RI и RJ; значения заместителей RE, RF, RG, RH, RI и RJ приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к применению соединений для ингибирования РНК-полимеразы HCV и лечения гепатита С и к способу получения указанных соединений. 18 н. и 22 з.п. ф-лы, 23 ил., 7 табл., 40 пр.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-метилпиримидин-4,6--диона взаимодействием ацетамидингидрохлорида с малоновым эфиром в среде метилового спирта в присутствии метилата натрия с последующим упариванием раствора, растворением осадка в воде и подкислением

Наверх