Способ получения 3,28-дисульфата бетулина



Способ получения 3,28-дисульфата бетулина
Способ получения 3,28-дисульфата бетулина

 


Владельцы патента RU 2461561:

Учреждение Российской академии наук Институт химии и химической технологии Сибирского отделения РАН (ИХХТ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3,28-дисульфата бетулина - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 50-60°C в течение 3-4 часов, затем реакционную смесь охлаждают до 15-20°C, разбавляют 2-кратным объемом 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а дисульфат бетулина выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора. Технический результат изобретения - улучшение экологичности способа за счет замены токсичных реагентов. 1 н.п.ф-лы, 1 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3,28-дисульфата бетулина формулы (I), используемого в медицине в качестве ингибитора комплемента.

Дисульфат бетулина - биологически активное вещество, является ингибитором комплемента и представляет большой интерес для медицины и конкретно иммунологии [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of C1q with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates". // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, №10. - P.3489-3498].

Наиболее близким по назначению к предлагаемому изобретению является способ получения дисульфата бетулина, описанный в патенте RU 2243233, опубл. 27.12.2004. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°C прибавляют бетулин и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы промывают водой и сушат. Выход продуктов 90-97%.

К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.

Задача изобретения - расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза дисульфата бетулина.

Технический результат изобретения - улучшение экологичности способа за счет замены токсичных реагентов пиридина и уксусного ангидрида одним менее токсичным реагентом.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 3,28 - дисульфата бетулина сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 50-60°C в течение 3-4 часов, затем реакционную смесь охлаждают до 15-20°C, разбавляют 2-кратным объемом 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а дисульфат бетулина выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора.

Способ осуществляют следующим образом.

Сначала готовят сульфатирующий комплекс: SO3-диоксан. К 1,4-диоксану при интенсивном перемешивании и охлаждении до температуры 0-5°C прибавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту. Далее в сульфатирующий комплекс вводят бетулин, смесь нагревают до 50-60°C и перемешивают при этой температуре в течение 3-4 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 15-20°C и при перемешивании выливают в 2-кратный объем 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием. Оставшийся раствор концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают дисульфат бетулина в виде натриевой соли. Выход продукта составляет 6,2 г (96%).

Структурная формула и состав натриевой соли 3,28-дисульфата бетулина подтверждены с использованием элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектроскопии. В ИК-спектре снятом в KBr в области 1221 см-1 наблюдается интенсивная полоса поглощения характерная валентным колебаниям S=O. В ЯМР 1H (CD3OD) спектре 3,28-дисульфата бетулина в области 3,95 м.д. присутствуют сигналы протона при C3 атоме углерода, а в области 4,25 м.д. сигналы двух протонов при C28 атоме углерода, в области 4,72 м.д. и 4,60 м.д. присутствуют сигналы двух протонов концевой двойной связи при C29 атоме углерода.

Способ сульфатирования подтверждается конкретным примером.

В трехгорлую колбу объемом 100 мл снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой загружают 50 мл 1,4-диоксана и при интенсивном перемешивании и охлаждении при температуре 5°C прибавляют по каплям 2 мл хлорсульфоновой кислоты. После того, как вся хлорсульфоновая кислота прибавлена, при перемешивании загружают 4,42 г (0,01 моль) бетулина, нагревают колбу на водяной бане до 60°C и поддерживают эту температуру в течение 4-х часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 20°C и при перемешивании выливают в стакан, содержащий 100 мл 75%-ного водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия. Наблюдается выпадение в осадок неорганической соли, ее отделяют фильтрованием, а оставшийся раствор концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают дисульфат бетулина в виде натриевой соли. Выход продукта составляет 6,2 г (96%).

Способ получения 3,28-дисульфата бетулина формулы:

отличающийся тем, что сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 50-60°C в течение 3-4 ч, затем реакционную смесь охлаждают до 15-20°C, разбавляют 2-кратным объемом 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а дисульфат бетулина выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к выделению ценных химических продуктов из отходов переработки древесины, а именно к способу получения бетулина формулы I из бересты березы, используемого в медицинской и парфюмерной отраслях промышленности.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению природных биологических активных веществ, и может быть использовано для получения бетулиновой кислоты.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения 3-О-фталата аллобетулина, который может найти применение как биологически активное средство, путем кипячения бетулина с фталевым ангидридом в 1,4-диоксане в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты в одну стадию с высоким выходом.

Изобретение относится к области биоорганической и медицинской химии, в частности к способу получения нового потенциально биологически активного производного бетулоновой кислоты - метилового эфира 3-оксо-3'-(нитрометил)-4'-(хлорметил)-спиро[лупан-2,1'-циклопентан]-28-овой кислоты.

Изобретение относится к новому ряду химических соединений, а именно к гидрированной бетулоновой кислоте формулы (1) и ее амидам формулы (2-8): NR1R2= которые могут быть использованы в медицине в качестве лекарственных средств, обладающих противоопухолевым действием.

Изобретение относится к органической химии, а именно к улучшенному способу получения 3 ,28-дигидроксилупана формулы (I): Способ получения заключается в восстановлении 3 ,28-дигидрокси-20(29)-лупена до 3 ,28-дигидроксилупана дибораном, получаемым in situ, при мольном соотношении 3 ,28-дигидрокси-20(29)-лупен:диборан, равном 1:5 в тетрагидрофуране при температуре 65°С в течение 4 ч.

Изобретение относится к области синтеза биологически активных веществ, конкретно к синтезу (2RS)-2,5,7,8-тетраметил-2-[(4RS,8RS)-4,8,12-триметилтридецил]-хроман-6-ил-N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-глицината (1) - гибридной молекулы, комбинированной из d,1- -токоферола (витамина Е) (2) и бетулоновой кислоты (3) через мостик, построенный из остатка глицина.

Изобретение относится к производным урсоловой кислоты формулы I: Соединения обладают выраженной антиоксидантной активностью, а также гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами и могут использоваться в медицине в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов. .

Изобретение относится к улучшенному способу получения диацетата бетулинола из бересты (наружного слоя коры березы). .

Изобретение относится к выделению ценных химических продуктов из отходов переработки древесины, а именно к способу получения бетулина формулы I из бересты березы, используемого в медицинской и парфюмерной отраслях промышленности.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению природных биологических активных веществ, и может быть использовано для получения бетулиновой кислоты.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения 3-О-фталата аллобетулина, который может найти применение как биологически активное средство, путем кипячения бетулина с фталевым ангидридом в 1,4-диоксане в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты в одну стадию с высоким выходом.

Изобретение относится к области биоорганической и медицинской химии, в частности к способу получения нового потенциально биологически активного производного бетулоновой кислоты - метилового эфира 3-оксо-3'-(нитрометил)-4'-(хлорметил)-спиро[лупан-2,1'-циклопентан]-28-овой кислоты.

Изобретение относится к новому ряду химических соединений, а именно к гидрированной бетулоновой кислоте формулы (1) и ее амидам формулы (2-8): NR1R2= которые могут быть использованы в медицине в качестве лекарственных средств, обладающих противоопухолевым действием.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N-этилпиперазиламиду бетулоновой кислоты формулы (I): которое может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего противоопухолевым действием.

Изобретение относится к органической химии, а именно к улучшенному способу получения 3 ,28-дигидроксилупана формулы (I): Способ получения заключается в восстановлении 3 ,28-дигидрокси-20(29)-лупена до 3 ,28-дигидроксилупана дибораном, получаемым in situ, при мольном соотношении 3 ,28-дигидрокси-20(29)-лупен:диборан, равном 1:5 в тетрагидрофуране при температуре 65°С в течение 4 ч.

Изобретение относится к области синтеза биологически активных веществ, конкретно к синтезу (2RS)-2,5,7,8-тетраметил-2-[(4RS,8RS)-4,8,12-триметилтридецил]-хроман-6-ил-N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-глицината (1) - гибридной молекулы, комбинированной из d,1- -токоферола (витамина Е) (2) и бетулоновой кислоты (3) через мостик, построенный из остатка глицина.
Наверх