Фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-l-глутамат и способ его получения



Фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-l-глутамат и способ его получения
Фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-l-глутамат и способ его получения
Фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-l-глутамат и способ его получения
Фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-l-глутамат и способ его получения
Фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-l-глутамат и способ его получения
Фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-l-глутамат и способ его получения

 


Владельцы патента RU 2472796:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им. М.В.Ломоносова) (RU)

Изобретение относится к лиганду фолатных рецепторов, представляющему собой фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-L-глутамат формулы, представленной ниже, и способу его получения. Данное соединение проявляет способность направлять наносистемы к клеткам-мишеням и позволяет увеличить эффективность действия транспортных систем противоопухолевых препаратов, поскольку фолатные рецепторы в больших количествах присутствуют на поверхности опухолевых клеток, кроме того, их становится больше на поздних стадиях развития заболевания. Применение подхода, основанного на принципах «click-chemistry», для синтеза фолат-нацеленного производного предоставляет уникальную возможность для быстрой и эффективной модификации наносистем. 2 н.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области биоорганической химии, в частности производным аминокислот и пептидов, принадлежащих к классу алифатических диэфиров и дипептидов, содержащих остаток фолиевой кислоты.

Применение производного фолиевой кислоты в качестве лиганда фолатных рецепторов является перспективным направлением для увеличения эффективности действия противоопухолевых препаратов.

Структурообразующими компонентами фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-L-глутамата являются остатки фолиевой кислоты, полиэтиленгликоля и диэфира L-глутаминовой кислоты.

Известно производное фолиевой кислоты DSPE-ПЭГ-фолат, в котором липидный фрагмент молекулы представлен производным фосфатидилэтаноламина [H.E.J.Hofland, С.Masson, S.Iginla, I.Osetinsky, P.Wils, Molecular Therapy, 2002, V.5, N.6, P.739-744].

Использование DSPE в составе молекулы способствует образованию липидных агрегатов. Недостатком указанного соединения является его достаточно высокая цитотоксичность, низкая эффективность и сложный синтез.

Наиболее близким к заявленному техническому решению является фолат-полиэтиленгликоль-октадециламин [U.A.Budanova, O.O.Koloskova, Yu.L. Sebyakin, Mendeleev Commun., 2010, N20, P.326-328].

В этом соединении полиэтиленгликоль с одной стороны соединен с остатком октадециламина для фиксации полимера в липидном бислое, а с другой стороны - лиганд фолатных рецепторов для придания наносистемам адресной функции. Однако наличие лишь одной гидрофобной цепи в составе молекулы снижает взаимодействие с двуцепочечными липидами в составе бислойных агрегатов.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание нового лиганда фолатных рецепторов, фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-L-глутамата по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.

Дигексадециловый эфир L-глутаминовой кислоты является производным природной аминокислоты, поэтому соединения на его основе обладают низкой токсичностью и высокой биодеградируемостью. Применение принципа «click-chemistry», основанного на реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения позволяет быстро и эффективно модифицировать поверхность наносистем.

Для достижения указанного технического результата разработан способ получения соединения, заключающийся во взаимодействии пропаргилсукцината дигексадецилового эфира L-глутаминовой кислоты с О-(β-азидопропил)-О-(глицин-N-фолат)-полиэтиленгликолем3400, с образованием 1,3-триазольного соединительного кольца.

Реализация данного изобретения подтверждается примером.

Пример получения промежуточных соединений.

К 0,5 г дигексадецилового эфира L-глутаминовой кислоты прибавляли 0,126 г ангидрида янтарной кислоты. После перемешивания в течение 10 ч добавляли 0,061 г пропаргилового спирта в присутствии Вос2О. Пропаргилсукцинат дигексадецилового эфира L-глутаминовой кислоты выделяли колоночной хроматографией в системе толуол-этилацетат, 5:1. Выход 0,350 г (65%), Rf 0,75 (толуол-этилацетат, 3:1). Масс-спектр [М]+: 734,46, (Na+) 756,45, (K+) 774,40.

К 0,175 г N-(трет-бутиолксикарбонил)глицина добавляли 2,273 г полиэтиленгликоля3400 в присутствии DCC. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании при 30°С в течение 36 ч. О-[глицин-N-(трет-бутилоксикарбонил)]-полиэтилгликоль3400 очищали экстракцией метанол-гексан. Выход 2,066 г (86,6%), Rf 0,3 (хлористый метилен-этилацетет-метанол, 7:1:3). 1Н-ЯМР-спектр (δ, м.д.): 1,42 (т, 9Н, СН3), 3,61 (м, ~300Н, СН2СН2О), 3,79 (т, 2Н, СООСН2), 3,99 (м, 2Н, OCOCH2NH), 4,46 (с, 1Н, NH).

К 0,868 г О-[глицин-N-(трет-бутилоксикарбонил)]-полиэтилгликоля3400 прибавляли 0,069 г 3-хлорпропановой кислоты в присутствии DCC. Затем добавляли 0,027 г азида натрия. Затем проводили обрабатку трифторуксусной кислотой. O-(β-азидопропил)-O-(глицин)-полиэтиленгликоль3400 выделяли препаративной хроматографией в системе (хлороформ-метанол-вода, 6:4:1). Выход 0,252 г (85,6%), Rf 0,25 (толуол-этилацетат, 3:1). ИК-спектр (в пленке, νmax, см-1): 3435 (NH), 2870 (СН), 2096 (N3), 1744 (С=О), 1453, 1350, 1298, (СН), 1104 (С-О-С), 952, 843 (СН).

К 0,110 г O-(β-азидопропил)-O-(глицин)-полиэтиленгликолю3400 добавляли 0,057 г фолиевой кислоты в присутствии DCC. Реакционную массу перерастворяли в хлороформе и отфильтровывали от непрореагировавшей фолиевой кислоты. Выход 0,04 г (33,1%), Rf 0,55 (толуол-этилацетат, 3:1). В масс-спектре MALDI присутствовал набор сигналов («гребенка») молекулярных ионов О-(β-азидопропил)-О-(глицин-N-фолат)-полиэтиленгликоля3400 со средним значением (М+) 3899,69.

Пример получения целевого фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-L-глутамата.

К 0,04 г O-(β-азидопропил)-O-(глицин-N-фолат)-полиэтиленгликолюз4оо добавляли 0,008 г дигексадецилового эфира L-глутаминовой кислоты. Реакция проводилась в метаноле в присутствии каталитического количества CuI. Выход 0,048 г (83,4%), Rf 0,35 (хлороформ-метанол, 6:1). В масс-спектре присутствовал набор сигналов («гребенка») молекулярных ионов фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-L-глутамата со средним значением (М+) 4619,15.

Синтезированное соединение встраивается в липосомы на основе дигексадецил-N-(L-орнитил)-L-глутамата в количестве 5%. Частицы имеют размер 30-40 нм, который является оптимальным для транспортных систем. Значение дзета-потенциала превышает 50 мВ, благодаря чему в водных дисперсиях возникает электростатическое отталкивание частиц. Это в свою очередь приводит к тому, что приготовленные коллоидные растворы стабильны в течение недели при хранении при комнатной температуре.

Использование производных полиэтиленгликоля в качестве линкера способствует увеличению гидрофильности наружной поверхности бислоя, что ведет к понижению опсонизации, рецептор-опосредованного фагоцитоза и захвата клетками ретикуло-эндотелиальной системы.

Сконструированная транспортная система обладает направленностью на фолатные рецепторы. Применение подхода, основанного на принципах «click-chemistry», предоставляет возможность для быстрой и эффективной модификации наносистем

Фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-L-глутамат

2. Способ получения фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-L-глутамата по п.1, заключающийся во взаимодействии пропаргилсукцината дигексадецилового эфира L-глутаминовой кислоты с О-(β-азидопропил)-O-(глицин-N-фолат)-полиэтиленгликолем3400.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к N-замещенным мономерам и полимерам, применимым в медицинских устройствах. .

Изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно простых полиэфиров - полигидроксиэфиров, которые можно использовать в качестве термостойких покрытий.

Изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно простых полиэфиров - полигидроксиэфиров, которые можно использовать в качестве термостойких покрытий.

Изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно простых полиэфиров - полигидроксиэфиров, которые можно использовать в качестве термостойких покрытий.

Изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно к простым сополиэфирам - полигидроксиэфирам регулярного строения, которые можно использовать в качестве пленочных материалов с улучшенной термостойкостью.

Изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно к простым сополиэфирам - полигидроксиэфирам регулярного строения, которые можно использовать в качестве пленочных материалов с улучшенной термостойкостью.

Изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно к простым сополиэфирам - полигидроксиэфирам регулярного строения, которые можно использовать в качестве пленочных материалов с улучшенной термостойкостью.

Изобретение относится к химической технологии, в частности оно касается получения водорастворимых производных -токоферола (витамина Е) и может найти применение в косметологии, медицине и пищевой промышленности.

Изобретение относится к химической технологии, в частности оно касается получения водорастворимых производных -токоферола (витамина Е) и может найти применение в косметологии, медицине и пищевой промышленности.

Изобретение относится к химической технологии, в частности оно касается получения водорастворимых производных -токоферола (витамина Е) и может найти применение в косметологии, медицине и пищевой промышленности.

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к группе 2-замещенных 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-онов общей формулы , где R означает водород, линейный или разветвленный (C 1-С4)-алкил; гидроксиалкил, содержащий алкильную цепь с 2-3 С-атомами; фениллалкил, содержащий алкильную цепь с 1-2 С-атомами, при этом фенильное кольцо может содержать одну или две метоксигруппы.

Изобретение относится к средству, обладающему пролонгированной антиоксидантной активностью, которое представляет собой производные пирролидинов, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола, общей формулы: где R1 означает Н, Me, Et; R 2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO 2Ph.

Изобретение относится к 3-ароил-2-арилгидразонопирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H, 5H)-дионам формулы: Технический результат - получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Изобретение относится к соединению формулы обладающему активностью в отношении ВН4 чувствительного состояния. .

Изобретение относится к замещенным тетрагидропироллопиразинам общей формулы , где R1, R2 и R3 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород или группы R1 и R2 или R2 и R3 образуют общий цикл ; R4 и R5 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н; R6 обозначает разветвленный или неразветвленный, насыщенный, незамещенный C1-6 -алкил, или незамещенный гетероарил, где гетероарил является 5- или 6-членным ароматическим остатком, содержащим 1 гетероатом, который выбирают из группы, состоящей из N, О и S, или обозначает фенил, где фенил незамещен или однократно замещен или двукратно замещен 1 или 2 заместителями, которые в каждом случае выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF3, C1-6-алкил, O-C1-6-алкил, и , или обозначает незамещенный фенил, присоединенный через C1-3-алкильную цепь; R4a, R5a и R6a в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н; R7 обозначает (CH2)tC(=O)R 8, где t равно 1, (С=О)(СH2)mNR 11R12, где m равно 1 или 2, С(=O)(СН2 )n(С=O)R8, где n равно 1, 2 или 3, (CH 2)sNHC(=O)R8, где s равно 1 или 2; R8 обозначает NR9R10 или насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный С1-6 -алкил; где R9 и R10 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н, насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный C1-6-алкил, или незамещенный и насыщенный С3-8-циклоалкил, или фенил, или фенил, присоединенный через C1-3-алкил, где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной и где фенил в каждом случае является ненасыщенным или однократно или двукратно замещенным 1 или 2 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF3, C1-6 -алкил, O-C1-6-алкил, пиридил, и , или присоединенный через C1-3-алкил незамещенный гетероарил, где гетероарил является 5-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из О и S, и где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной, или гетероциклил, или гетероциклил, присоединенный через C 1-3-алкил, где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной, и где гетероциклил в каждом случае является насыщенным, незамещенным или однократно замещенным бензилом, и гетероциклил включает циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле, в котором 1 или 2 атома углерода заменены на 1 или 2 гетероатома, которые выбирают из группы, состоящей из N; или обе группы R9 и R10 обозначают (CH 2)3-6, СН2СН2OСН2 СН2 или CH2CH2NR14 CH2CH2; где R14 обозначает фенил или фенил, присоединенный через C1-3-алкил, где фенил в каждом случае является ненасыщенным или однократно замещенным заместителем, который выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, O-C1-6-алкила, и , или R14 обозначает C(=O)R13; где R13 обозначает насыщенный и неразветвленный C 1-6-алкил или обозначает фенил, конденсированный с гетероарилом, где гетероарил является 6-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из N; R11 и R12 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н, насыщенный, разветвленный или неразветвленный C1-6 -алкил, или незамещенный, насыщенный С3-8-циклоалкил, C(=O)R20 или S(=O)2R13; где R20 обозначает NR21NR22, или R20 обозначает насыщенный, разветвленный или неразветвленный C1-6-алкил, или обозначает насыщенный С3-8 -циклоалкил, незамещенный или однократно замещенный фенилом, или обозначает ненасыщенный гетероарил, где гетероарил является 5-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из О, или обозначает фенил, где фенил незамещен или однократно замещен C1-6-алкилом, или обозначает фенил, присоединенный через C1-5-алкил, который незамещен или однократно замещен заместителем, который выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I и СF3, где алкильная цепь является насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной; где R21 и R22 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н или насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный C1-6-алкил; в форме оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.

Изобретение относится к фторсодержащему соединению формулы (I), в которой: D, G и L независимо выбраны из группы, состоящей из: CH, C и N, и J и М независимо выбраны из группы, состоящей из C и N, при условии, что по меньшей мере один из J и М обозначает C, причем по меньшей мере два из D, G, М, J и L обозначают N;X независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH2)n и S;Y отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH и (CH2)n и S; Z выбран из группы, состоящей из: NR1R2 и арила;R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C1-С 10 алкила, C2-С10 алкенила, C 2-С10 алкинила, арила и гетероарила, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: галоген и C1-C6 алкил; или R1 и R2, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 кольцевых членов, которые могут быть замещены одним или более следующих заместителей: галоген и C1-C 6 алкил;R3 выбран из группы, состоящей из: галогена и C1-С10 алкила; E обозначает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или более фтор-заместителем, или одним или более следующих заместителей: C1-C6 алкил, С2-С10 алкенил, C2-С10 алкинил, QC1-С10 алкил, QC2 -С10 алкенил, QC2-С10 алкинил, Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3 или Q(CH2)P-Q-(CH2)q -Q-(CH2)rCH3, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями, и причем p, q и r обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q независимо выбран из группы, состоящей из: NH, O и S; m обозначает число от 0 до 3; n обозначает число от 1 до 4; при условии, что R3 является фтор-заместителем, илигруппа E включает фтор-заместитель, или группа Z включает фтор-заместитель, с дальнейшим условием, что E не может обозначать -PhF.
Наверх