Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола



Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола
Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола
Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола
Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола
Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола
Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола

 


Владельцы патента RU 2473548:

Общество с ограниченной ответственностью "Биопероксид Синтез" (RU)

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к способу получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы (I):

путем взаимодействия ацетилацетона с пероксидом водорода, отличительной особенностью которого является то, что процесс проводят в присутствии кислотного катализатора HClO4 в среде органического растворителя CH3CN при мольном соотношении ацетилацетон:пероксид водорода:HClO4 1:2:0,02-0,04 при комнатной температуре (20-25°C) в течение 3-6 часов. Технический результат - безопасность и технологичность способа при сохранении достаточно высокого выхода целевого продукта (71-75%). Этот способ позволяет получать только один пероксид из ацетилацетона, который в отличие от смесей пероксидов ацетилацетона имеет прогнозируемые и воспроизводимые свойства как инициатор полимеризации, а также может быть использован как индивидуальное вещество в органическом синтезе структур с антипаразитарной активностью и может найти применение в химии полимеров, а также в медицине и фармакологии. 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к способу получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы (I):

который может найти применение в химии полимеров, а также в медицине и фармакологии.

Химия органических пероксидов насчитывает уже более ста лет (Baeyer, A; Villiger, V. Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1899, 32, 3625-3633; Baeyer, A; Villiger, V. Ueber die Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1900, 33, 858-864). На протяжении этого периода времени кетоны являются ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря своей доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы (например, в пероксиде водорода). Пероксиды, полученные из кетонов, производятся в многотоннажном количестве и широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров (Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Elvers, В., Hawkins, S., and Russey, W., Eds., VCH: New York, 1995, 5th ed.).

В последние десятилетия к химии органических пероксидов в особенности циклического строения наблюдается значительный всплеск интереса со стороны медицины и фармакологии, вследствие обнаружения у них высокой антималярийной (Jefford, C.W. Peroxidic antimalarials. Adv. Drug Res. 1997, 29, 271-325; O'Neil, P.M.; Posner, G.H. A medicinal chemistry perspective on artemisinin and related endoperoxides. J. Med. Chem. 2004, 47, 2945-2964; Dong, Y. Synthesis and Antimalarial Activity of 1,2,4,5-Tetraoxanes. Mini-Reviews in Med. Chem. 2002, 2, 113-123) и антигельминтной активности (Keiser, J.; Xiao, S.H.; Tanner, M.; Utzinger, J. Artesunate and artemether are effective fasciolicides in the rat model and in vitro. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 57, 1139-1145; Keiser, J.; Utzinger, J.; Tanner, M.; Dong, Y.; Vennerstrom, J.L. The synthetic peroxide OZ78 is effective against Echinostoma caproni and Fasciola hepatica. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 58, 1193-1197; Keiser, J.; Xiao, S.-H.; Dong, Y.; Utzinger, J.; Vennerstrom, J.L. Clonorchicidal properties of the synthetic trioxolane OZ78. J. Parasitol. 2007, 93, 1208-1213). Интерес к получению инициаторов радикальной полимеризации и лекарственных препаратов стимулирует развитие методов синтеза пероксидов, в которых карбонильные соединения, их производные и пероксид водорода (H2O2) играют ведущую роль как стартовые реагенты.

Известен способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола I, который основан на реакции 50% водного раствора пероксида водорода с ацетилацетоном (II) в отсутствие растворителя (Milas, N.A.; Mageli, О.L.; Golubovic, A.; Arndt, R.W.; Но, J.С.J. Organic peroxides. XXIX. The structure of peroxides derived from 2,4-pentanedione and hydrogen peroxide. JACS, 1963, 85, 222-226). К 40,8 г (0,6 моля) 50% пероксида водорода при 0°C по каплям добавляют при быстром перемешивании 30 г (0,3 моля) ацетилацетона. Перемешивание продолжают при комнатной температуре 4 дня. В результате реакции после обработки с использованием стадий экстракции и перекристаллизации получают 16.6 г, выход 37%, пероксида I с температурой плавления 105°C.

Известен и принят нами за прототип способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола I, взаимодействием ацетилацетона II с пероксидом водорода (Rieche, A.; Bischoff, С. Alkyl peroxides. XXX. Peroxides of diketones. I. Peroxides of acetylacetone. Chem. Ber., 1962, 95, 77-82). 10 г ацетилацетона II (0,1 моль) смешивали с 24 г водного раствора пероксида водорода, содержащего 6,8 г пероксида водорода (0,2 моль), встряхивали до растворения ацетилацетона. Далее концентрировали раствор при 30-45°/12 мм рт.ст и охлаждали до 4°C. Продукт перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Получали 14,6 г 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола I с температурой плавления 110-112°C, выход 97%.

И в прототипе, и в аналоге отмечается, что полученный пероксид I является высоковзрывоопасным соединением; его синтез в концентрированных растворах (без растворителя) делает эти методы промышленно не применимыми и взрывоопасными.

Задачей настоящего изобретения является разработка безопасного и технологически промышленно применимого способа получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3 ола I.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы I:

путем взаимодействия ацетилацетона (II) с пероксидом водорода, отличительной особенностью которого является то, что процесс проводят в присутствии кислотного катализатора HClO4 в среде органического растворителя СН3СN при мольном соотношении ацетилацетон:пероксид водорода:HClO4 1:2:0,02-0,04 по следующей схеме:

Процесс проводят при комнатной температуре (20-25°C) в течение 3-6 часов. В этих условиях достигается выход целевого продукта 91-95%.

Использование растворителя для синтеза пероксида I позволяет сделать процесс безопасным и промышленно применимым, поскольку получение пероксида I без растворителя чрезвычайно опасно, ввиду его сильных взрывчатых свойств.

Технический результат - безопасность и технологичность предлагаемого способа при сохранении достаточно высокого выхода целевого продукта (71-75%).

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение. Предлагаемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как до настоящего времени синтез пероксида I не проводился в разбавленном растворе органического растворителя.

Результат применения растворителя в синтезе органических пероксидов как правило малопредсказуем. Например, в работе (Alexander О. Terent'ev, Dmitry A. Borisov, Vladimir V. Chernyshev, Gennady I. Nikishin. Facile and selective procedure for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes; strong acids as cosolvents and catalysts for addition of hydrogen peroxide to beta-diketones. J. Org. Chem., 2009, 74, 3335-3340) не удалось провести в ацетонитриле пероксидирование бутилзамещенного производного ацетилацетона, в то же время в этаноле эта реакция прошла успешно. В настоящем изобретении ацетонитрил оказался подходящим растворителем для пероксидирования незамещенного ацетилацетона.

В реакции ацетилацетона с пероксидом водорода в растворе может происходить межмолекулярная конденсация с участием карбонильных групп разных молекул с образованием олигомерных и полимерных пероксидов, также может образовываться мостиковый тетраоксан или цикл может не замыкаться вовсе; но в настоящем изобретении этого не происходит, а имеет место образование только одного цикла (через присоединение первой молекулы пероксида водорода) и, затем, после присоединения второй молекулы пероксида водорода образуется пероксид I, как это и показано на представленной ниже схеме:

Таким образом, именно реакционные условия (растворитель ацетонитрил CH3CN и катализатор HClO4) и предложенное соотношение ацетилацетона:пероксида водорода:HClO4 1:2:0,02-0,04 позволяют получить пероксид I, то есть продукт реакции ацетилацетона с двумя молекулами пероксида водорода, а не с одной, тремя или четырьмя.

Изобретение соответствует условию «промышленная применимость», так как 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ол I может найти применение в химии полимеров для получения инициаторов радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также в медицине и фармакологии для получения лекарственных препаратов вследствие обнаружения у родственных классов пероксидов высокой антималярийной и антигельминтной активности. Важно отметить, что неопределенная по составу структурно сложная смесь пероксидов ацетилацетона имеет CAS NO:37187-22-7 (название 2,4-Pentanedione peroxide) и широко производится крупными компаниями - производителями полимеров и пероксидов. Предлагаемый в изобретении селективный синтез позволяет получать только один пероксид из ацетилацетона, который в отличие от смесей пероксидов ацетилацетона имеет прогнозируемые и воспроизводимые свойства как инициатор полимеризации, а также может быть использован как индивидуальное вещество в органическом синтезе структур с антипаразитарной активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1. Пероксидирование ацетилацетона (II). Получение 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола (I).

К раствору ацетилацетона (II) (10,0 г, 0,1 моль) в MeCN (50 мл) при перемешивании и температуре 10-15°C прибавляли 37% водный раствор H2O2 (18,4 г, 0,2 моль) и 60% водный раствор HClO4 ((0,334 г, 0,002 моль) в СН3СN (10 мл). Перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. К реакционной массе добавляли при интенсивном перемешивании NaHCO3 до pH=7,0. Осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили над Na2SO4, осадок отфильтровывали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. 5-Гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ол (I) выделяли хроматографией на SiO2. Получали 10,66 г (0,071 моль) пероксида I, выход 71%. Температура плавления 105-106°C.

Пример 2. Пероксидирование ацетилацетона (II). Получение 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола (I).

К раствору ацетилацетона (II) (10,0 г, 0,1 моль) в MeCN (50 мл) при перемешивании и температуре 10-15°C прибавляли 37% водный раствор H2O2 (18,4 г, 0,2 моль) и 60% водный раствор HClO4 (0,67 г, 0,004 моль) в CH3CN (10 мл). Перемешивали при 20-25°C в течение 6 часов. К реакционной массе добавляли при перемешивании NaHCO3 до pH=7,0. Осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили над Na2SO4, осадок отфильтровывали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. 5-Гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ол (I) выделяли хроматографией на SiO2. Получали 11,26 г (0,075 моль) пероксида I, выход 75%. Температура плавления 105-106°C.

Способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы:

путем взаимодействия ацетилацетона с пероксидом водорода, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии кислотного катализатора HClO4 в среде органического растворителя CH3CN при мольном соотношении ацетилацетон:пероксид водорода:HClO4 1:2:0,02-0,04.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям - аналоги липоксина А4 общей формулы (I) и (II): и где R1, R2, R 3, R4 и R5 имеют указанные выше значения. .

Ени1 // 407882

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению замещенных 1,3-диоксациклоалканов, содержащих в своем составе гем-дихлорциклопропильный заместитель, которые применяют в качестве полупродуктов в синтезе растворителей, ингибиторов, добавок к топливам, маслам и полимерам в промышленности. Способ заключается в том, что при присоединении и внедрении дихлоркарбенов в молекулы замещенных 1,3-диоксациклоалканов в присутствии триэтилбензиламмоний хлорида в качестве катализатора, при температуре 40-50°С, реакцию с 2-(1'-пропенил)-l,3-диоксаном проводят при следующем соотношении компонентов, масс.%: триэтилбензиламмоний хлорида 0,1; 2-(1'-пропенил)-1,3-диоксолана 12,9; хлороформа 87; реакцию с 2-(1'-этенил -2'-фенил)-1,3-диоксоланом проводят при следующем соотношении компонентов, масс.%: триэтилбензиламмоний хлорида 0,5; 2-(1'-этенил-2'-фенил)-1,3-диоксолана 21,5; хлороформа 78; реакцию с 2-(1-пропенил)-5,5-диметил-1,3-диоксаном проводят при следующем соотношении компонентов, масс.%: триэтилбензиламмоний хлорида 0,5; 2-(1-пропенил)-5,5-диметил-1,3-диоксана 25; хлороформа 74,5. Технический результат - увеличение выхода целевого продукта при повышении его качества. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к ветеринарной жидкой наружной композиции для местного трансдермального лечения или профилактики паразитарных инфекций у животных, в особенности жвачных животных, таких как крупный рогатый скот и овцы. Указанная ветеринарная композиция включает эффективное количество клорсулона, макроциклический лактон, выбранный из ивермектина или эприномектина, простой эфир гликоля, дикаприлат/дикапринат пропиленгликоля, стеарилстеарат, пальмитат и миристат, а также усилитель стабильности, представляющий собой глицеролформаль или ПЭГ. Изобретение позволяет получить ветеринарную композицию, которая обладает повышенной стабильностью и обеспечивает улучшенную биодоступность активных веществ при местном нанесении. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 9 ил., 15 табл., 4 пр.
Наверх