Стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин


 


Владельцы патента RU 2493815:

АНТЭ С.А. (CH)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применяемую в косметических или терапевтических целях инъецируемую водную композицию в форме геля на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина, подвергнутую тепловой стерилизации, в результате чего она имеет улучшенные вязкоупругие реологические свойства и улучшенную персистенцию in vivo, в которой концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл, молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 дальтон до 10×106 дальтон, концентрация полиола составляет от 0,0001 до 100 мг/мл, а концентрация лидокаина составляет от 0,0001 до 50 мг/мл. Изобретение обеспечивает повышение физико-химической стабильности гелей на основе гиалуроновой кислоты с целью увеличения длительности эффекта воздействия. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 пр.

 

Изобретение относится к стерилизуемой путем нагрева инъецируемой водной композиции в форме геля на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина, которая обладает улучшенными вязкоупругими реологическими свойствами и высокой персистенцией in vivo, для применения в косметических или терапевтических целях.

Инъецируемые гели на основе гиалуроновой кислоты в течение многих лет применяются в косметических целях для заполнения или замены биологических тканей (заполнения морщин, коррекции лица, увеличения объема губ и т.д.), а также для регидратации кожи путем мезотерапии.

Инъецируемые гели на основе гиалуроновой кислоты также применяются во множестве терапевтических целей. Например:

в ревматологии в качестве средства замены или временного пополнения синовиальной жидкости,

в урологии/гинекологии в качестве средства увеличения объема сфинктера или объема уретры,

в офтальмологии в качестве адъюванта при операциях на катаракте или лечении глаукомы,

в фармацевтике в качестве средства высвобождения действующих веществ,

в хирургии для восстановления костей, увеличения объема голосовых связок или создания хирургических материалов.

Прилагаются значительные усилия для повышения физико-химической стабильности гелей на основе гиалуроновой кислоты с целью увеличения персистенции in vivo (т.е. продолжительности пребывания геля в месте инъекции) и тем самым увеличения длительности эффекта воздействия.

Из уровня техники известно, что увеличение персистенции гелей на основе гиалуроновой кислоты и, следовательно, их устойчивости к различным факторам разложения in vivo осуществляется преимущественно методами сшивания и(или) привитой сополимеризации гиалуроновой кислоты. Например, в WO 2005/012364 описаны содержащие гиалуроновую кислоту гели на основе сшитых и привитых полисахаридов, которые обладают лучшей персистенцией, чем несшитые и(или) непривитые препараты.

В WO 2004/092222 описаны содержащие гиалуроновую кислоту гели на основе полисахаридов, которые включают по меньшей мере один низкомолекулярный полисахарид и по меньшей мере один высокомолекулярный полисахарид, при этом гели обладают более высокой персистенцией, чем препараты, в состав которых не входят ингредиенты с различным молекулярным весом.

В WO 2005/085329 описан способ получения гелей на основе уплотненной сшитой гиалуроновой кислоты, которые обладают высокой персистенцией in vivo.

В WO 2000/0046252 описаны гели на основе гиалуроновой кислоты с высокой "биостойкостью" и высокой степенью сшивания за счет двойного сшивания гиалуроновой кислоты.

Полиолы принадлежат к семейству веществ с химической формулой CxHyOz, в которую входят по меньшей мере две группы спиртов. Специалистам в данной области техники известно, что за счет высокой способности полиолов регулировать осмотическую концентрацию раствора они могут включаться в инъецируемый водный состав с целью получения изоосмотической композиции.

Лидокаин является местным анестетиком, широко применяемым в косметической и медицинской областях. Это вещество, в частности, в течение многих лет применяется в косметических целях, например, в препаратах для заполнения морщин с целью ослабления боли во время и после инъекции (в случае препарата Zyderm®, содержащего коллаген и 0,3% лидокаина).

Из уровня техники известны гели на основе гиалуроновой кислоты, которые могут содержать полиол и(или) лидокаин. Например, в WO 2007/077399 описаны гели на основе гиалуроновой кислоты и вязкого биосовместимого спирта, вязкость которого повышается при стерилизации.

В WO 2004/032943 описаны гели на основе гиалуроновой кислоты, содержащие местные анестетики, включая лидокаин.

В WO 98/41171 описана инъецируемая композиция в форме геля на основе гиалуроновой кислоты, маннита и лидокаина.

В WO 2008/068297 описано применение подкожно или внутрикожно инъецируемого имплантата в форме гидрогеля гиалуроновой кислоты. Также описано применение маннита в качестве ингибитора окисления.

В работе G. WAHL, Journal of Cosmetic Dermatology, том 7, 6, ноябрь 2008, стр.298-303 описан новый наполнитель на основе гиалуроновой кислоты, содержащий лидокаин, представляющий собой состав для применения гиалуроновой кислоты и лидокаина в дерматологии.

Было установлено, что добавление полиола и лидокаина в гель на основе гиалуроновой кислоты независимо от того, является ли она сшитой или несшитой, привитой или непривитой или сшитой и привитой, с последующей тепловой стерилизацией этого состава позволяет обеспечивать (по сравнению с не содержащим полиол и лидокаин гелем):

значительное улучшение реологических свойств геля,

повышение персистенции геля за счет противодействия разложению in vivo трех основных типов (ферментативному разложению под действием гиалуронидаз, свободнорадикальному разложению, термическому разложению при 37°C) геля на основе гиалуроновой кислоты,

повышение реологической устойчивости геля с течением времени и тем самым возможность продления срока годности препарата.

По существу, было доказано, что при добавлении одного или нескольких полиолов и лидокаина в гель на основе гиалуроновой кислоты совершенно неожиданно:

не изменяются реологические свойства геля до тепловой стерилизации,

значительно изменяются реологические свойства геля после тепловой стерилизации (по сравнению с не содержащим полиол и лидокаин гелем).

Иными словами, до тепловой стерилизации вязкоупругие свойства геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин, идентичны свойствам не содержащего полиол и лидокаин геля на основе гиалуроновой кислоты.

После тепловой стерилизации, вязкоупругие свойства геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин, отличаются от свойств не содержащего полиол и лидокаин геля на основе гиалуроновой кислоты. Гель, содержащий полиол и лидокаин, обладает очень высокой эластичностью (большим показателем G') и имеет более эластичный вязкоупругий характер (меньшим показателем Tanδ) по сравнению с не содержащим полиол и лидокаин гелем.

Тепловая стерилизация вызывает глубокие изменения структуры геля и, следовательно, его вязкоупругие свойства (снижение реологических параметров G′ и G′′/увеличение параметра Tanδ). Следует отметить, что под действием полиола и лидокаина в геле на основе гиалуроновой кислоты значительно модифицируется изменение реологических параметров во время тепловой стерилизации (ограничивается изменение реологических параметров: значительно меньше снижаются G′ и G′′/значительно меньше увеличивается Tanδ).

За счет ограничения разложения во время тепловой стерилизации структура геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин, отличается от получаемой структуры не содержащего полиол и лидокаин геля на основе гиалуроновой кислоты. Эта структура, в частности, отличается повышенной эластичностью (улучшенной способностью геля создавать объем).

Эта повышенная стойкость геля к термическому разложению, в частности, придает более высокую устойчивость препарату при комнатной температуре с течением времени. Таким образом, препарат, получаемый согласно настоящему изобретению, обладает более длительным сроком годности по сравнению с препаратом, не содержащим полиол и лидокаин.

Также было доказано, что гель на основе гиалуроновой кислоты, содержащий полиол и лидокаин, обладает более высокой устойчивостью к трем факторам разложения in vivo, чем не содержащий полиол и лидокаин гель:

более высокой устойчивостью к ферментативному разложению,

более высокой устойчивостью к свободнорадикальному разложению,

более высокой устойчивостью к термическому разложению.

В частности, особого внимания заслуживает повышение устойчивости к термическому и свободнорадикальному разложению.

Не желая быть связанными каким-либо теоретическим обоснованием противодействия полиола и лидокаина разложению геля на основе гиалуроновой кислоты, авторы предполагают, что лидокаин значительно повышает способность полиола защищать гель на основе гиалуроновой кислоты.

Кроме того, полиол(-ы), включаемый в гель на основе гиалуроновой кислоты может мигрировать из геля.

Вне геля полиол(-ы) способен диффундировать в ткани и играть важную роль, например, при гидратации тканей или иную роль за счет участия в механизмах на клеточном или биохимическом уровнях.

Наконец, применение лидокаина в геле имеет большое значение с точки зрения повышения комфорта пациента во время и после инъекции.

Соответственно, предложенная в изобретении инъецируемая водная композиция на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина обладает следующими преимуществами при косметическом или терапевтическом применении:

улучшенными вязкоупругими реологическими свойствами геля (в частности, улучшенной способностью создавать объем) за счет значительно меньшего разложения при стерилизации,

более высокой персистенцией in vivo геля и, следовательно, более длительным эффектом воздействия за счет противодействия полиола(-ов) и лидокаина разложению геля in vivo трех основных типов,

улучшенной реологической устойчивостью геля на протяжении его срока годности,

положительным действием полиолов на организм (например, гидратацией тканей),

повышением комфорта пациента за счет анестезирующего действия лидокаина во время и после инъекции.

Таким образом, в изобретении предложена стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая гель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина.

Эта композиция применяется:

в косметических целях для заполнения биологических тканей или регидратации кожи путем мезотерапии,

в терапевтических целях, таких как, например:

а) в ревматологии в качестве средства замены или временного пополнения синовиальной жидкости,

б) в урологии/гинекологии в качестве средства увеличения объема сфинктера или объема уретры,

в) в офтальмологии в качестве адъюванта при операциях на катаракте или лечении глаукомы,

г) в фармацевтике в качестве средства высвобождения действующих веществ,

д) в хирургии для восстановления костей, увеличения объема голосовых связок или создания хирургических материалов.

Согласно вариантам осуществления изобретения гель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей является несшитым или сшитым.

Согласно вариантам осуществления изобретения концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл, а молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 дальтон до 10×106 дальтон.

Согласно одному из частных вариантов осуществления изобретения осуществляют сшивание двухфункциональных или полифункциональных веществ, выбранных из эпоксидов, эпигалогенгидринов и дивинилсульфона, с гиалуроновой кислотой, несшитой или уже сшитой с одним или несколькими другими полисахаридами природного происхождения.

Из уровня техники известны гели на основе гиалуроновой кислоты различных типов известны, при этом сшитые и привитые гели описаны, например, в WO 2005/012364.

Согласно одному из частных вариантов осуществления изобретения гель также может содержать другие биосовместимые полимеры (такие как полисахариды природного происхождения) и(или) другие действующие или недействующие вещества, положительно влияющие на организм или гель.

Согласно одной из особенностей изобретения эти гели содержат один или несколько полиол(-ов), выбранных, например, из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, ксилита, маннита, эритрита, мальтита или лактита.

Согласно вариантам осуществления изобретения концентрация полиола в геле составляет от 0,0001 до 500 мг/мл, более точно от 0,0001 до 100 мг/мл.

Согласно вариантам осуществления изобретения концентрация лидокаина в геле составляет от 0,0001 до 500 мг/мл, более точно от 0,001 до 50 мг/мл.

Согласно вариантам осуществления изобретения стерилизациию осуществляют сухим или влажным теплом, предпочтительно влажным теплом. Специалисты в данной области техники смогут выбрать цикл тепловой стерилизации (температуру и длительность цикла стерилизации), применимый для стерилизации соответствующего препарата. Например, могут использоваться следующие циклы стерилизации влажным теплом: 131°C, 1 мин/130°C, 3 мин/125°C, 7 мин/121°C, 20 мин/121°C, 10 мин/100°C, 2 часа.

Примеры

С целью иллюстрации изобретения предложены примеры, которые однако никоим образом не ограничивают изобретение. Составы, полученные в следующих далее примерах, представляют собой гели на основе сшитого гиалуроната натрия (NaHA), содержащие или не содержащие полиол и лидокаин в буферизованном водном растворе с рН=7.

Сшитые гели были получены методами, известными специалистам в данной области техники. Гиалуронат натрия, использованный для получения этих гелей, имел молекулярный вес 2,5×106 дальтон. В качестве сшивающего агента использовали диглицидиловый эфир бутандиола (ДГЭБД), а показателем степени сшивания являлось весовое соотношение ДГЭБД и сухого NaHA.

Полиол вводили в гель путем добавления необходимого количества полиола (в процентах по весу) к гелю и перемешивания штапелем в течение 10 минут (для получения 50 г готового геля).

Лидокаин вводили в гель путем добавления необходимого количества лидокаина в процентах по весу) к гелю и перемешивания штапелем в течение 10 минут (для получения 50 г готового геля).

С целью обеспечения строго идентичных условий получения гелей, содержащих и не содержащих полиол и лидокаин, не содержащий полиол и лидокаин сшитый гель также получали путем перемешивания штапелем в течение 10 минут (для получения 50 г готового геля).

Полученные гели поместили в стеклянный шприц и затем стерилизовали путем нагрева (121°C, 10 мин).

Для определения реологических характеристик использовали реометр AR2000 (производства компании ТА Instruments) с пластинкой размером 40 мм, зазором 1000 дм и температурой анализа 37°C.

Пример 1

Демонстрация различий в реологической структуре гелей на основе гиалуроновой кислоты, содержащих и не содержащих полиол/лидокаин, после тепловой стерилизации

Получили образец A, гель на основе сшитого NaHA (молярная масса NaHA=2,5×106 дальтон, концентрация NaHA=22,5 мг/мл, степень сшивания=9%). Затем гель очистили путем диализа в течение 24 часов (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молярная масса=60 килодальтон). 150 граммов очищенного геля перемешивали штапелем в течение 10 минут.

Полученный гель разделили на три фракции равного веса (50 г).

Образец B, фракция №1. В эту фракцию добавили 1% глицерина, 1,5% сорбита и 0,3% лидокаина. Гель перемешивали штапелем в течение 10 минут.

Образец C, фракция №2. В эту фракцию добавили 1% глицерина и 1,5% сорбита. Гель перемешивали штапелем в течение 10 минут.

Образец D, фракция №3. Добавили раствор NaCl с соответствующей концентрацией, чтобы гиалуроновая кислота имела концентрацию и осмотическую концентрацию раствора, эквивалентные гелям B и C. Гель перемешивали штапелем в течение 10 минут.

Получили образцы B, C и D геля из фракций B, C и D, соответственно.

Полученные гели имели pH, близкий к 7,00, осмотическую концентрацию раствора, близкую к 300 мОсм/кг и эквивалентную концентрацию гиалуроновой кислоты.

У каждого из гелей B, C и D осуществили измерение реологических свойств до стерилизации (качание частоты - от 0,01 до 100 Гц).

Сравнили значения G' (=модуль упругости), G'' (=модуль вязкости) и Tanδ=G''/G' на частоте 1 Гц.

Состав G′ (1 Гц) (Па) G′′ (1 Гц) (Па) Tanδ (1 Гц)
Гель B (до стерилизации) 316 94 0,297
Гель C (до стерилизации) 314 93 0,296
Гель D (до стерилизации) 318 94 0,296

Между тремя гелями B, C и D до стерилизации не наблюдалось различий в реологических свойствах и, следовательно, различий в структуре.

Гели B, C и D поместили в 1-мл стеклянный шприц и затем стерилизовали влажным теплом при 121°C в течение 10 минут.

Осуществили измерение реологических свойств (качание частоты - от 0,01 до 100 Гц) каждого из гелей B, C и D после стерилизации.

Сравнили значения G' (=модуль упругости), G'' (=модуль вязкости) и Tanδ=G''/G' на частоте 1 Гц.

Состав G′ (1 Гц) (Па) G′′ (1 Гц) (Па) Tanδ (1 Гц)
Гель B (после стерилизации) согласно изобретению 128 62 0,484
Гель C (после стерилизации) 91 47 0,516
Гель D (после стерилизации) 75 50 0,667

Между тремя гелями B, C и D после тепловой стерилизации наблюдались значительные различия в реологических свойствах и, следовательно, различия в структуре.

После тепловой стерилизации гель согласно изобретению (= гель B) имел значительно более высокую эластичность (больший показатель G′) и упругость (меньший показатель Tanδ) по сравнению с не содержащим полиол и лидокаин гелем (= гель D).

Присутствие полиолов и лидокаина позволило значительно ограничить термическое разложение геля на основе гиалуроновой кислоты во время тепловой стерилизации.

Состав Изменение G′ (1 Гц)
до/после стерилизации
Гель B согласно изобретению -59%
Гель C -71%
Гель D -76%

Пример 2

Демонстрация более высокой устойчивости к ферментативному разложению геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин

Сравнили устойчивость к ферментативному разложению геля B согласно изобретению (смотри Пример 1) с устойчивостью геля D (смотри Пример 1).

Для испытания на разложения использовали реометр AR2000 (ТА Instruments) с пластинкой размером 40 мм и зазором 1000 µм.

При испытании на разложение добавили в испытываемый гель раствор гиалуронидазы, гомогенизировали штапелем в течение 1 минуты, нагрели полученную смесь до температуры и 37°C и внесли деформацию 0,3%. Измерили значение параметра G' на частоте 1 Гц для времени t=5 мин и t=40 мин.

Состав G′ (1 Гц) (Па)
Время t=5 мин
G′ (1 Гц) (Па)
Время t=40 мин
ΔG′ (1 Гц)
Гель B (стерильный) согласно изобретению 115 52 -55%
Гель D (стерильный) 60 24 -60%

Следует отметить, что гель согласно изобретению обладал более высокой устойчивостью к ферментативному разложению.

Пример 3

Демонстрация более высокой устойчивости к свободнорадикальному разложению геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин

Сравнили устойчивость к свободнорадикальному разложению геля B согласно изобретению (смотри Пример 1), геля C (смотри Пример 1) и геля D (смотри Пример 1).

Для испытания на разложения использовали реометр AR2000 (ТА Instruments) с пластинкой размером 40 мм и зазором 1000 им.

При испытании на разложение добавили в испытываемый гель окислитель, гомогенизировали штапелем в течение 1 минуты, нагрели полученную смесь до температуры и 37°C и внесли деформацию 0,3%. Измерили значение параметра G′ на частоте 1 Гц для времени t=5 мин и t=40 мин.

Состав G′ (1 Гц) (Па)
Время t=5 мин
G′ (1 Гц) (Па)
Время t=40 мин
ΔG′ (1 Гц)
Гель B (стерильный) согласно изобретению 122 98 -20%
Гель C (стерильный) 80 38 -53%
Гель D (стерильный) 58 20 -66%

Следует отметить, что гель согласно изобретению обладал значительно более высокой устойчивостью к свободнорадикальному разложению.

Пример 4

Демонстрация более высокой устойчивости к термическому разложению геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин.

Сравнили устойчивость к термическому разложению геля B согласно изобретению (смотри Пример 1) и геля D (смотри Пример 1).

При испытании на разложение испытываемый гель на 8 часов поместили в инкубатор с температурой 80°C и измерили значение параметра G′ (1 Гц) для времени t=0 t=8 суток.

Состав G' (1 Гц) (Па)
Время t=0
G' (1 Гц) (Па)
Время t=8 суток
ΔG' (1 Гц)
Гель B (стерильный) согласно изобретению 128 66 -48%
Гель D (стерильный) 75 29 -61%

Следует отметить, что гель согласно изобретению обладал более высокой устойчивостью к термическому разложению.

Пример 5

Демонстрация более высокой реологической устойчивости при комнатной температуре с течением времени геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего полиол и лидокаин.

Гель B согласно изобретению (смотри Пример 1) и гель D (смотри Пример D) в течение 8 месяцев хранили при комнатной температуре (25°C).

Измерили значение параметра G' (1 Гц) для времени t=0, t=4 месяца и t=8 месяцев.

Состав Гель B (стерильный)
согласно изобретению
Гель D (стерильный)
G′ (1 Гц) (Па) Время t=0 128 75
G′ (1 Гц) (Па) Время t=4 месяцев 126 68
G′ (1 Гц) (Па) Время t=8 месяцев 120 66
ΔG′ (1 Гц) (0-8 месяцев) -6% -12%

Следует отметить, что гель согласно изобретению обладал более высокой реологической устойчивостью при комнатной температуре с течением времени.

1. Применяемая в косметических целях инъецируемая водная композиция в форме геля на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина, подвергнутая тепловой стерилизации, в результате чего она имеет улучшенные вязкоупругие реологические свойства и улучшенную персистенцию in vivo, в которой концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл, молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 Да до 10·106 Да, концентрация полиола составляет от 0,0001 до 100 мг/мл, а концентрация лидокаина составляет от 0,0001 до 50 мг/мл.

2. Применяемая в терапевтических целях инъецируемая водная композиция в форме геля на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей, одного или нескольких полиолов и лидокаина, подвергнутая тепловой стерилизации, в результате чего она имеет улучшенные вязкоупругие реологические свойства и улучшенную персистенцию in vivo, в которой концентрация гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл, молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 Да до 10·106 Да, концентрация полиола составляет от 0,0001 до 100 мг/мл, а концентрация лидокаина составляет от 0,0001 до 50 мг/мл.

3. Инъецируемая водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что стерилизацию осуществляют влажным теплом.

4. Инъецируемая водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что молекулярный вес гиалуроновой кислоты или одной из ее солей составляет от 1000 Да до 10·106 Да.

5. Инъецируемая водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что гель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей является несшитым.

6. Инъецируемая водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что гель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей является сшитым.

7. Инъецируемая водная композиция по п.6, отличающаяся тем, что гель на основе гиалуроновой кислоты или одной из ее солей сшит с двухфункциональными или полифункциональными веществами, выбранными из эпоксидов, эпигалогенгидринов и дивинилсульфона.

8. Инъецируемая водная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что полиол выбирают, например, из глицерина, сорбита, маннита, пропиленгликоля, эритрита, ксилита, мальтита и лактита.

9. Инъецируемая водная композиция по п.2, применяемая для заполнения или замены биологических тканей.

10. Инъецируемая водная композиция по п.1, применяемая для заполнения морщин, коррекции лица или увеличения объема губ.

11. Инъецируемая водная композиция по п.1, применяемая для регидратации кожи путем мезотерапии.

12. Инъецируемая водная композиция по п.2, применяемая для отделения, замены или заполнения биологической ткани или увеличения объема биологической ткани.

13. Инъецируемая водная композиция по п.2, применяемая:
в ревматологии в качестве средства замены или временного пополнения синовиальной жидкости,
в урологии/гинекологии в качестве средства увеличения объема сфинктера или объема уретры,
в офтальмологии в качестве адъюванта при операциях на катаракте или лечении глаукомы,
в фармацевтике в качестве средства высвобождения действующих веществ,
в хирургии для восстановления костей, увеличения объема голосовых связок или создания хирургических материалов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к косметической промышленности, а именно к составу для окрашивания волос. Предлагаемые составы содержат высокомолекулярный спирт, моностеарат глицерина, эмульгаторы, органические растворители, красящие компоненты, восстановители, кондиционирующие добавки, консерванты, комплексон, парфюмерную композицию, окислитель, воду, а в качестве щелочного агента - буфер, состоящий из аминометилпропанола в смеси с сульфатом аммония, поддерживающий постоянную щелочность состава рН 10-10,5.
Группа изобретений относится к зубным герметикам и способам их использования. Состав зубного герметика в виде лака включает аргинин в свободной форме или в форме соли, канифоль, белый пчелиный воск, мастику, шеллак и источник фторид-ионов, который присутствует в составе в концентрации, по меньшей мере, 12 вес.% и выбран из группы, включающей фторид олова, натрия монофторфосфат, натрия фторсиликат, аммония фторсиликат, амина фторид, алюминия фторид, натрия гидрофторид, натрия фторид, кальция фторид, магния фторид и калия фторид.

Изобретение относится к косметической промышленности, а именно к средству для роста фибробластов. Средство для роста фибробластов, содержащее дрожжевой экстракт и экстракт цветков сафлора в качестве эффективных компонентов, где дрожжевой экстракт получен из дрожжей, которые культивируют в питательной культуральной среде, содержащей гликозаминогликан, и которые подвергают ультрафиолетовому облучению и обработке пероксидом водорода.
Изобретение относится к красителям растительного происхождения, получаемым из окрашенной части растительных видов, клеточные ткани которой содержат иридисомы, ответственные за окрашивание указанной части.
Изобретение относится к красителям растительного происхождения, получаемым из окрашенной части растительных видов, клеточные ткани которой содержат иридисомы, ответственные за окрашивание указанной части.
Изобретение относится к красителям растительного происхождения, получаемым из окрашенной части растительных видов, клеточные ткани которой содержат иридисомы, ответственные за окрашивание указанной части.
Изобретение относится к красителям растительного происхождения, получаемым из окрашенной части растительных видов, клеточные ткани которой содержат иридисомы, ответственные за окрашивание указанной части.

Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для ухода за кожей, содержащую по меньшей мере один полиуретан, который может быть получен взаимодействием одного или нескольких нерастворимых в воде, не способных диспергироваться в воде полиуретановых форполимеров с изоцианатными функциональными группами А) с одним или несколькими соединениями В), содержащими аминофункциональные группы, которые выбираются из первичных и/или вторичных аминов, и/или диаминов и добавки.
Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для применения алендроната в качестве средства для лечения низкообменного варианта заболевания скелета (НОЗС) у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства для лечения суставов и снятия боли мышечного характера. .
Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для применения ибандроната в качестве средства для лечения низкообменного варианта заболевания скелета (НОЗС) у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 6-фенил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбонитрила формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R 1 представляет собой H; R2 представляет собой (C1-3)алкил; R3 представляет собой (C 1-4)алкил, необязательно замещенный тремя атомами галогена; R4 представляет собой H; Х представляет собой O; n равно 1 или 2 или 3; Y выбран из OH, NR5R6 и Z, где Z представляет собой насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из NR7, где кольцо может быть замещено оксо, (C1-3)алкилом, гидрокси(C1-3)алкилом; или где Z представляет собой ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, где кольцо может быть замещено (C1-3)алкилом; R5 и R6 независимо представляют собой H, (C3-8)циклоалкил или (C 1-6)алкил, необязательно замещенный 1-2 раза галогеном, ОН, (C1-6)алкилокси, CONR14R15 , NR14R15 или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из NR8; или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее 1, 3 гетероатома, выбранных из NR9, причем кольцо необязательно замещено OH, оксо, (C1-4)алкилом, гидрокси(C1-3)алкилом, CONR10R11 или NR10R11 ; R7 представляет собой H; R8 представляет собой (C1-3)алкил; R9 представляет собой H, (C1-3)алкил, гидрокси(C1-3)алкил, (C 1-3)алкокси(C1-3)алкил, (C1-6)алкилкарбонил, (C1-6)алкилоксикарбонил, CONR12R13 или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из N; R10 и R11 независимо представляют собой H или (C1-3)алкил; R12 и R13 независимо представляют собой (C1-3)алкил; или R 14 и R15 независимо представляют собой (С 1-3)алкил.

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. .

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 означает Н, ОН, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси, галогенС1-С6алкил, галогенС 1-С6алкокси, фенил; R2a и R2b , одинаковые или отличные и означают Н, галоген, C1 -С6алкил, С1-С6алкокси, галогенС 1-С6алкил, галогенС1-С6 алкокси; R3 означает С1-С6алкил; А означает простую связь, виниленовую группу; В означает простую связь; Аr означает фенил, который необязательно замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из галогена, CN, С1 -С6алкила, С1-С6алкокси, галогенС 1-С6алкила, галогенС1-С6 алкокси; Z означает -СООН, тетразолил; m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; n равно 0 или 1.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению модифицированных белков IGF-1, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к соединению, представляющему собой N3-1H-индол-5-ил-5-пиридин-4-илпиразин-2,3-диамин, или к его фармацевтически приемлемой соли, которые могут действовать как ингибиторы протеинкиназ, особенно киназы типа FLT3-тирозинкиназы.
Наверх