Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения

Изобретение раскрывает соединение, имеющее формулу I

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R1 представляет собой Cl или F; R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, EtO-, HOCH2CH2O-, НОСН2С(Ме)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-НОСН2СН(ОН)CH2O-, циклопропил-CH2O-, НОСН2СН2-, , , , , или ; R7 представляет собой циклопропил-СН2- или С14алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F; R8 представляет собой Br, I или SMe; и R9 представляет собой СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или Cl. Также изобретение раскрывает применение указанного выше соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния, а также фармацевтическую композицию, которая ингибирует МЕК. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые являются ингибиторами МЕК и которые могут быть полезны в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих и воспалительных состояний. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 25 пр., 8 табл., 15 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде

1. Соединение, имеющее формулу I

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой Cl или F;
R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, EtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C(Me)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, циклопропил-СН2О-, НОСН2СН2-,
, , , , или ;
R7 представляет собой циклопропил-СН2- или С14алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F;
R8 представляет собой Br, I или SMe; и
R9 представляет собой СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или Cl.

2. Соединение, имеющее формулу IA:

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой Cl или F;
R3 представляет собой Н, Me, ОН, МеО, EtO, HOCH2CH2O, MeOCH2CH2O, НОСН2СН2СН2,
, , , , , или ;
R7 представляет собой циклопропил-СН2- или С14алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F;
R8 представляет собой Br, I или SMe; и
R9 представляет собой СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или Cl.

3. Соединение по п.1 или 2, где R7 представляет собой циклопропил-СН2-или Me.

4. Соединение по п.1 или 2, где R9 представляет собой СН3, F или Cl.

5. Соединение, имеющее формулу II:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R3 представляет собой Н, МеО, НОСН2СН2О, МеОСН2СН2О, HOCH2CH2CH2,
, или ; и
R9 представляет собой Н, СН3, F или Cl.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
N-(циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-метоксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-5-фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-хлор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-5-хлор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида; и
(S)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида.

7. Соединение, имеющее формулу III:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой Cl или F;
R3 представляет собой Н, Me, MeO, НОСН2СН2О, HOCH2CH2CH2, НОСН2СН2,
, , , , , или ;
R8 представляет собой Br или I; и R9 представляет собой СН3, F, Cl или Br.

8. Соединение по п.7, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из:
5-бром-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(циклопропилметокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(R)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
N-(циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-4-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(4-бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-4-(4-бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(R)-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(4-бром-2-фторфениламино)-5-фтор-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N,1,5-триметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
N-(циклопропилметил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-фтор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
5-хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида;
(S)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида; и
(S)-5-хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида.

9. Соединение по п.1 или 7 или его фармацевтически приемлемая соль,
где соединение выбрано из:
4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида; и
(S)-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида.

10. Соединение по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 для применения в качестве лекарственного средства.

11. Соединение по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 для применения в качестве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

12. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

13. Фармацевтическая композиция, которая ингибирует МЕК (киназа митоген-активируемых ERK (киназ, регулируемых внеклеточными сигналами)), содержащая соединение по любому из пп.1, 2, 5, 7 и 9 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается улучшенного способа получения производных сульфохлоридов ряда 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов общей формулой VIII из соответствующих 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов общей формулой VII путем взаимодействия их с хлорсульфоновой кислотой при температуре 0-5°С с последующим проведением реакции в начале при 20-50°С в течение 1-4 часов, а затем при температуре 90-140°С с последующим выдерживанием реакционной смеси при этой температуре в течение 3-4 часов при перемешивании.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу IV: где R1 представляет собой С1 или F; R3 представляет собой H, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН2CH2О-, HOCH2C(Me) 2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-НОСН2 СН(ОН)СН2O-, циклопропил-СН2O-, НОСН 2СН2-, , , , , или R7 представляет собой метил или этил, которые возможно замещены одним или более чем одним F; R8 представляет собой Вr, 1 или SMe; и R9 представляет собой Н, С1-С4алкил, С1 или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что когда а) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R7 представляет собой либо Me, либо Et, тогда R3 не может представлять собой HOCH2CH2O; б) R1 представляет собой F, R8 представляет собой I, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой МеО, тогда R7 не может представлять собой Me; в) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Me, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой НОСH2СН2 О, тогда R7 не может представлять собой Me; и г) R 1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой циклопропил-СН2O, тогда R7 не может представлять собой Me, а также к применению этого соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния и к фармацевтической композиции, которая ингибирует МЕК.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где: А представляет собой О, СН2, S, SO или SO 2; Х и Y выбраны из Br, Cl и -СН3; R1 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n COOH, -NHC(=O)COOH, -NHCH2COOH, Z представляет собой Н или -C N; R2 - низший алкил; R3 - Н или низший алкил; n означает 1, 2 или 3; р означает 1 или 2; или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам.

Изобретение относится к производному фенилпиридазина формулы (I), где: R1 представляет собой С 1-С12алкил, необязательно содержащий С3-С6 циклические алкильные структуры или необязательно замещенный фенилом, который может быть замещен 1-2 атомами галогена или С 1-С12алкенил, замещенный фенилом, который может быть замещен атомом галогена; R 2 и R3, каждый независимо, представляет водород или С1-С12 алкил, C1-С12гидроксиалкил, С1-С12дигидроксиалкил или С3-С12алкинил, или R2 и R3, соединенные вместе со смежным атомом азота, образуют 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота и необязательно содержащую атом кислорода, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена С1-С 12алкильной, C1-С 12алкоксикарбонильной или фенилС1 -С7алкильной группой; X, Y и Z, каждый независимо, представляет водород или галоген, С 1-С12алкил, который может быть замещен атомом(ами) галогена, С1-С 12алкокси, С1-С12 алкилтио, С1-С12алкилсульфинил или С1-С12алкилсульфонил, или фенил; и n означает число от 1 до 5; при условии, что R 2 и R3 одновременно не являются водородом или одинаковыми C1-С3 алкильными группами, когда R1 представляет собой бензильную группу или C1-С 3 алкильную группу; или его соли.

Изобретение относится к производным пиридазина общей формулы I, в которой R1 представляет фенильную или пиридильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена и низших алкоксигрупп; R2 представляет фенильную группу, которая может быть замещена в 4-м положении низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой, низшей алкилсульфинильной или низшей алкилсульфонильной группой и в других положениях 1 или 2 заместителями, выбранными из атомов галогена, низших алкоксильных групп, низших алкилтиогрупп, низших алкилсульфинильных групп и низших алкилсульфонильных групп; 3 представляет атом водорода; низшую алкоксильную группу; галогенированную низшую алкильную группу; низшую циклоалкильную группу; фенильную, пиридильную или фенилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогена, низших алкильных групп, низших алкоксильных групп, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп, нитрогруппы, аминогруппы, низших алкиламиногрупп и низших алкилтиогрупп; незамещенную или замещенную низшей алкильной группой пиперидино, пиперидинильную, пиперазино или морфолиногруппу; незамещенную или замещенную бензильной группой аминокарбонильную группу; низшую алкилкарбонильную группу или незамещенную или замещенную низшей алкилильной группой пиперазинокарбонильную группу; А представляет линейную или разветвленную низшую алкиленовую или низшую алкениленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода; или А может означать одинарную связь, когда R3 представляет низшую циклоалкильную или галогенированную низшую алкильную группу; Х представляет атом кислорода или атом серы; при условии, что исключаются следующие комбинации: R1 и R2 представляют 4-метоксифенильную, Х представляет атом кислорода, А представляет одинарную связь и R3 представляет атом водорода или 2-хлорэтильную группу; или их соли.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу IV: где R1 представляет собой С1 или F; R3 представляет собой H, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН2CH2О-, HOCH2C(Me) 2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-НОСН2 СН(ОН)СН2O-, циклопропил-СН2O-, НОСН 2СН2-, , , , , или R7 представляет собой метил или этил, которые возможно замещены одним или более чем одним F; R8 представляет собой Вr, 1 или SMe; и R9 представляет собой Н, С1-С4алкил, С1 или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что когда а) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R7 представляет собой либо Me, либо Et, тогда R3 не может представлять собой HOCH2CH2O; б) R1 представляет собой F, R8 представляет собой I, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой МеО, тогда R7 не может представлять собой Me; в) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Me, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой НОСH2СН2 О, тогда R7 не может представлять собой Me; и г) R 1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой циклопропил-СН2O, тогда R7 не может представлять собой Me, а также к применению этого соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния и к фармацевтической композиции, которая ингибирует МЕК.

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым солям, в котором: R обозначает фенил, замещенный 1-2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбирают из галоида; R1 обозначает C1-4 алкил; R2 обозначает H или C1-4 алкил; и "Het", который прикреплен к смежному атому углерода кольцевым атомом углерода, выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, при этом "Het" необязательно замещается C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галоидом, CN, NH2, или -NHCO2(C1-C4) алкилом.

Изобретение относится к технологии получения замещенных производных пиразола, в частности к способу получения производных 3(5)-метилпиразола. .

Изобретение относится к улучшенному способу получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, общей формулы I-III I где Ia 4-Сl; 2-o-HOC6H6; R = 6-CH3 Iб 4-Сl; 2-o-HOC6H4; R = 6-CF3 Iв 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 6-C6H5 Iг 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 5-CN Iд 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 5-COOC2H5 Ie 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 5-C6H5 Iж 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = H Iз 4-Cl; 6-o-HOC6H4; R = H Iи 2-Cl; 4-o-HOC6H4; R = H Iк 2-Cl; 4-o-HOC6H4; R = 6-C6H5 IIa R = H IIб R = 4' -OC3H7 IIв R = 5' -Br IIг R = 5' -NO2 IIд R = 3' , 5' -Cl2 IIIa R = H используемых в качестве промежуточных продуктов при синтезе универсальных стабилизаторов для полиэтилена, т.е.
Изобретение относится к офтальмологии и может быть использовано для лечения дегенеративных и дистрофических заболеваний сетчатки. Для этого подкожно в объеме по 0,5 мл в область сосцевидных отростков вводят препарат «Коэнзим композитум», в область височной ямки - препарат «Лимфомиозот», парабульбарно - препарат «Плацента композитум».

Изобретение раскрывает соединение, имеющее формулу Iили его фармацевтически приемлемую соль, где:R1 представляет собой Cl или F; R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, EtO-, HOCH2CH2O-, НОСН2С2O-, -MeCHCH2O-, -НОСН2СНCH2O-, циклопропил-CH2O-, НОСН2СН2-,,,,, или ; R7 представляет собой циклопропил-СН2- или С1-С4алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F; R8 представляет собой Br, I или SMe; и R9 представляет собой СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или Cl. Также изобретение раскрывает применение указанного выше соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния, а также фармацевтическую композицию, которая ингибирует МЕК. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые являются ингибиторами МЕК и которые могут быть полезны в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих и воспалительных состояний. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 25 пр., 8 табл., 15 ил.

Наверх