Способ получения нерастворимого в воде серосодержащего биополимера на основе хитозана

Авторы патента:

Анпилогова Галина Рудольфовна (RU)

Ахметова Внира Рахимовна (RU)

Миннебаев Азамат Бареевич (RU)

Рахимова Елена Борисовна (RU)

Абдуллин Марат Ибрагимович (RU)

C08B37/08 - хитин, хондроитинсульфат, гиалуроновая кислота; их производные

Владельцы патента RU 2520493:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к области органического синтеза. Способ получения не растворимого в воде серосодержащего биополимера на основе хитозана включает взаимодействие хитозана с тиометилирующим агентом, предварительно полученным насыщением раствора формальдегида газообразным H₂S, при мольном соотношении хитозан : формальдегид : сероводород 1:6:4, при температуре 60°С в течение 20-25 часов. Изобретение обеспечивает получение нерастворимого в воде серосодержащего биополимера на основе хитозана, обладающего комплексообразующей активностью к ионам благородных металлов (Pd, Pt). 1 пр., 1 табл.

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения сшитого серосодержащего производного хитозана (1), имеющего структурную формулу:

Серосодержащие производные хитозана могут представлять интерес как высокоэффективные сорбенты тяжелых металлов для очистки сточных вод, экстрагенты для разделения редких и драгоценных металлов, а также как селективные комплексообразователи.

Известно, что хитозан, а также его производные являются перспективными полисахаридными материалами для создания ионообменных мембран, применяемых при ультрафильтрации и диализе, а их комплексообразующая способность может использоваться для селективного извлечения ряда металлов из морской воды (Э.В.Прут, Л.Н.Зелепецкий // Успехи химии, 2001, т.70, №1, с.72-87.). Хитозан и его фосфорсодержащие производные, в частности фосфат хитозана, могут использоваться в качестве биосовместимых материалов (Wang X., Ма J., Wang Y., He B. // Biomaterials, 2001, V.22, No.16, P.2247), сорбентов для извлечения урана (Sakaguchi Т., Hirokoshi Т., Nakajima А. // Agric. Biol. Chem., 1981, V.45, No.10, P.2191), хиральных матриц для создания металлокомплексных катализаторов (Guibal Е. // Prog. Polym. Sci., 2005, V.30, No.1, P.71).

Согласно литературным данным химическая модификация хитозана может осуществляться по всем функциональным группам. Так, известен способ получения N,O-карбоксиметил-N,O-сульфопроизводного хитозана (Zhao Xia, LV Zhihua, XU Jiamin, YU Guangli // Journal of Ocean University of Qingdao, 2003, V.2, No.1, P.69-74), обладающего ингибирующим действием по отношению к тромбоцитам крови:

Существуют способы модификации хитозана исключительно по первичной аминогруппе полисахарида с получением N-алкилпроизводных хитозана. Способ основан на взаимодействии хитозана с алифатическими альдегидами путем введения алкильных заместителей по аминогруппе исходного полимера через основания Шиффа (Keisuke Kurita, Satoko Mori, Yasuhiro Nishiyama, Manabu Harata // Polymer Bulletin, 2002, 48, 159-166). Было показано, что с увеличением алкильного радикала возрастает антибактериальная активность производных хитозана (Chun Но Kim, Jang Won Choi, Heung Jae Chun, Kyu Suk Choi // Polymer Bulletin, 1997, V.38, No.4, P.387-393).

Известен способ получения серосодержащего биополимера путем модификации хитозана двухкомпонентным серосодержащим агентом с получением N-тиокарбамоилхитозана [А.В.Пестов, С.Ю.Братская, А.Б.Слободюк, В.А.Авраменко, Ю.Г.Ятлук. Тиокарбамоилхитозан - новый сорбент с высокой емкостью и селективностью к ионам золота (III), платины (IV) и палладия (II). Изв. АН. Серия химическая, 2010, №7, с.1273-1276]. В качестве двухкомпонентного серосодержащего агента используют смесь роданида аммония и тиомочевины, модификацию хитозана проводят при температуре 130°С в течение не менее 4 часов. Продукт подвергают холодной экстракции водой до отрицательной реакции на роданид-ион.

Недостатком способа является необходимость проведения процесса модификации хитозана при высокой температуре, применение в качестве серосодержащего реагента тиомочевины и роданида аммония - дефицитных реагентов.

Известен способ получения серосодержащего биополимера путем модификации хитозана формальдегидом и серосодержащим реагентом с получением N-метиленсульфидного привитого производного хитозапа (D.J.Macquarria, J.J.E. Hardy // Ind. Eng. Chem. Res., 2005, Vol.44, No. 23, P. 8499-8520).

В качестве серосодержащего реагента используют тиол-меркаптоуксусную кислоту HSCH₂COOH.

Данным способом не может быть получено сшитое серосодержащее производное хитозана (1).

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ получения серосодержащего биополимера, заключающийся в реакции хитозана с формальдегидом и H₂S в соотношении хитозан : формальдегид : сероводород, равном 1:2:1, приводящей к гетероциклическому производному хитозана, образующего устойчивый гель с водой [Джемилев У.М., Рахимова Е.Б., Миннебаев А.Б., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В. Заявка №2010122540/04.22.09.2010].

Известным способом не может быть получено нерастворимое в воде серосодержащее производное хитозана, обдающее свойством сорбента ионов металлов.

Цель изобретения заключается в получении нерастворимого в воде серосодержащего биополимера на основе хитозана, обладающего комплексообразующей активностью к ионам благородных металлов (Pd, Pt).

Поставленная цель достигается путем модификации хитозана тиометилирующим агентом, полученного насыщением водного раствора формальдегида газообразным H₂S. Модификацию проводят путем взаимодействия солянокислого раствора хитозана и тиометилирующего агента при мольном соотношении хитозан : формальдегид : сероводород, равном 1:6:4, при температуре 0-60°С течение 20-25 часов.

Реакция модификации хитозана протекает по схеме:

с получением нерастворимого в воде сшитого серосодержащего производного хитозана (1), где n=300-1800.

Способ поясняется примером.

Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и барботером, термостатированную при температуре 20°C, загружали рассчитанное количество 37%-ного формалина (0,03 моля), 30 минут барботировали сероводород (получен из расчетного количества Na₂S и HCl), с образованием тиометилирующей смеси «CH₂O и H₂S». Затем к реакционной массе прибавляли по каплям 0,005 моль хитозана (0,8 г), растворенного в разбавленной соляной кислоте (0,365 г HCl в 8 мл H₂O) при заданной температуре (0, 20, 60°C). Смесь перемешивали при заданной температуре (0, 20, 60°C) в течение 24 часов. Реакционную массу нейтрализовали разбавленным раствором NaOH до pH=7. Модифицированный хитозан из реакционной массы осаждали путем ее обработки 70%-ным этанолом в объеме 150 мл, при этом добавляли несколько капель концентрированного раствора NaCl для коагуляции полимера. Осажденный биополимер центрифугировали и трехкратно промывали 70%-ным спиртом. В результате получили 1.26 г при 0°C, 1.32 г при 20°C и 1.38 г при 60°C серосодержащего производного хитозана (1).

Характеристики серосодержащего производного хитозана (1)

Элементный состав. Найдено (%): C, 40.54; H, 5.86; N, 6.3; S, 23.54. Вычислено (%): C, 41.95; H, 5.59; N, 4.89; S, 22.37. ИК-спектр, ν, см^-1: 529 сл, 588 сл и 639 сл (C-S) 750, 1050, 1170, 1650, 2166, 2900, 3400.

ИК-спектры получали на спектрофотометре «Specord 75IR» в суспензии в вазелиновом масле. Элементный анализ соединения (1) (C, H, N, S, O) определяли на анализаторе фирмы Karlo Erba, модель 1106.

Оптимальными условиями проведения процесса модификации являются: поддержание мольного соотношения хитозан : формальдегид : сероводород равным 1:6:4; температура 60°C, продолжительность процесса 20-25 часов.

Уменьшение количества тиометилирующей смеси меньше, чем мольное соотношение хитозан : формальдегид : сероводород, равное 1:6:4, не приводит к образованию целевого продукта. Увеличение количества тиометилирующей смеси выше, чем мольное соотношение хитозан : сероводород, равное 1:4, приводит к образованию побочных циклических соединений серы. Снижение температуры процесса ниже 60°С приводит к снижению выхода серосодержащего производного хитозана (1). Повышение температуры процесса выше 60°С существенно не влияет на выход (1). Уменьшение продолжительности процесса менее чем 20 часов приводит к снижению степени функционализации биополимера. Увеличение продолжительности процесса более чем 25 часов нецелесообразно.

Предложенный способ позволяет получать нерастворимый в воде серосодержащий биополимер на основе хитозана, обладающий комплексообразующей активностью к ионам благородных металлов (Pd, Pt).

Для соединения (1) были изучены сорбционные свойства по извлечению ионов Pd (II) и Pt (IV) из солянокислых растворов. В таблице представлена зависимость коэффициентов распределения (K_d) и степени извлечения (R) ионов Pd (II) и Pt (IV) образцом (1) от кислотности исходного раствора при концентрации [K₂PdCl₄]₀=0.0237 M, [H₂RtCl₆]0=0.0185 М и соотношении твердое : жидкость=1:300, τ=24 ч. Установлено, что наиболее эффективно сорбент извлекает Pt(IV) из слабокислых растворов. С увеличением кислотности водной фазы до 5 М HCl емкость сорбента уменьшается.

Зависимость коэффициентов распределения и степени извлечения Pd (II) и Pt (IV) образцом (8) от кислотности исходного раствора при [K₂PdCl₄]₀=0.0237 М, [H₂PtCl₆]₀=0.0188 M, т:ж=1:300, τ=24 ч
C_HCl, М	Pd (II)	Pt( IV)
K_d, мл/г	R,%	K_d, мл/г	R,%
pH ~4	334	52.7
0.024			1555	83.8
0.1	2675	89.9	735	71.0
0.5	2218	88.1	502	62.6
1.0	1436	82.7	361	54.6
2.0	158	34.5	241	44.5
3.0	39	11.5	221	42.5
4.0	32	9.6	82	21.5
5.0	21	6.4	106	26.0

Способ получения нерастворимого в воде серосодержащего биополимера (1) на основе хитозана, заключающийся во взаимодействии хитозана с тиометилирующим агентом, предварительно полученным насыщением раствора формальдегида газообразным H₂S, отличающийся тем, что реакцию проводят при мольном соотношении хитозан : формальдегид : сероводород 1:6:4, при температуре 60°С в течение 20-25 часов.

Изобретение относится к биотехнологии, в частности к способам переработки шкур рыб для получения гиалуроновой кислоты и коллагена. Способ предусматривает следующее.

Способ получения глюкан-хитозанового комплекса из дрожжевой биомассы отходов пивоваренного производства // 2499836

Способ получения глюкан-хитозанового комплекса из дрожжевой биомассы отходов пивоваренного производства включает механическую и ультразвуковую обработку дрожжевой биомассы, разрушение белков обработкой полученной суспензии щелочными реагентами с последующим выделением целевого продукта.

Способ получения 2,3-дигидроксипропилхитозана // 2496793

Изобретение относится к получению гидроксиалькильных производных полисахаридов. Способ получения 2,3-дигидроксипропилхитозана предусматривает взаимодействие хитозана с глицидолом в присутствии соляной кислоты при соотношении глицидол:хитозан:соляная кислота=(2-6):1:1 при комнатной температуре до образования геля.

Противоопухолевые средства с бензофенантридиновой структурой и содержащие их препараты // 2492862

Предложены: применение солей бензофенантридиновых алкалоидов для получения лекарственных средств для лечения опухолей, где алкалоид находится в форме соли лютеовой, гиалуроновой или фосфатидной кислоты, соль бензофенантридиновых алкалоидов с фосфатидной кислотой или гиалуроновой кислотой и фармацевтическая композиция для лечения опухолей на ее основе.

Имидированный биополимерный адгезив и гидрогель // 2486907

Изобретение относится к выделенному имидированному биологически совместимому полимеру, функционализированному имидной группой. .

Способ получения хитозан-нуклеинового гидролизата // 2483110

Изобретение относится к области биохимии. .

Способ получения водорастворимых олигомерных гомологов хитозана в гетерогенной системе // 2479590

Изобретение относится к области химии биополимеров и может быть использовано в медицине, ветеринарии и космецевтике. .

Электрохимический способ очистки хондроитина сульфата // 2478652

Изобретение относится к способу очистки хондроитина сульфата и может быть использовано в пищевой и косметической промышленности и медицине. .

Способ получения n,s-содержащего полимера на основе хитозана // 2478651

Конъюгат гиалуроновой кислоты с новокаином с амфотерными свойствами // 2473351

Изобретение относится к области биохимии. .

Стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения // 2529179

Изобретение относится к стабилизатору для липосомальных суспензий для осуществления направленной транспортировки физиологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности лекарственных препаратов. Предложенный стабилизатор включает модифицированный хитозан, который получают путем модификации частиц хитозана, находящихся в эмульсии органический растворитель - вода с рН 6,0-6,5, путем воздействия сначала смесью, состоящей из карбоновой кислоты в органическом растворителе и конденсирующего агента, а затем органическим основанием, при этом в качестве карбоновых кислот используют или пальмитиновую, или стеариновую, или додекановую кислоту, в качестве конденсирующего агента - смесь из гидроксисукцинимида и алифатического карбодиимида или формальдегида и алифатического изоцианида, а в качестве органического основания - триэтиламин. Предложен эффективный стабилизатор липосомальных композиций, который может быть получен упрощенным способом. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 пр., 7 ил.

Твердофазный способ получения водорастворимого биоактивного нанокомпозита на основе модифицированной меланином соли гиалуроновой кислоты и наночастиц золота // 2532032

Изобретение относится к природным полимерам полисахаридов и может быть использовано в медицине. Получаемый водорастворимый биоактивный нанокомпозит включает модифицированную соединением из ряда меланинов соль гиалуроновой кислоты в качестве матрицы и наночастицы золота как наполнитель. Способ предусматривает химическое взаимодействие твердофазных порошков соли гиалуроновой кислоты, соединения из ряда меланинов, золотохлористоводородной кислоты или соли золота в условиях одновременного воздействия давления в пределах от 50 до 1000 МПа и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от -18° до 110°С. Изобретение позволяет получать водорастворимый биоактивный нанокомпозит с высоким выходом целевого продукта и высоким содержанием золота в нем. 13 з.п. ф-лы, 18 пр.

Твердофазный способ получения водорастворимого биоактивного нанокомпозита на основе модифицированной лимонной кислотой гиалуроновой кислоты и наночастиц золота // 2534789

Изобретение относится к природным полимерам из класса полисахаридов и может найти применение в медицине, в частности фотон захватной терапии (ФЗТ), фототермической терапии, фото- и радиосенсибилизации, химиотерапии, лечении ревматоидного артрита, антиВИЧ терапии, косметологии, эстетической дерматологии и пластической хирургии. Способ получения водорастворимого биоактивного нанокомпозита, включающего модифицированную лимонной кислотой или солью лимонной кислоты соль гиалуроновой кислоты в качестве матрицы и наночастицы золота как наполнитель осуществляют путем химического взаимодействия твердофазных порошков соли гиалуроновой кислоты, лимонной кислоты или соли лимонной кислоты и золотохлористоводородной кислоты или соли золота при температуре от -18° до 125°C, в условиях одновременного воздействия давления от 50 до 1000 МПа и деформации сдвига в механохимическом реакторе. Изобретение позволяет получать водорастворимый биоактивный нанокомпозит с надежно предсказуемыми характеристиками, а именно высоким выходом целевого продукта, высоким содержанием золота, контролируемым размером наночастиц золота, узким распределением по размеру наночастиц золота. Также достигается значительное увеличение стойкости композита при длительном хранении. Перечисленные выше параметры композита сохраняются не меньше года. Способ осуществляется в отсутствие жидкой среды и не требует стадии очистки и концентрирования. 19 з.п. ф-лы, 18 пр.

Полимерные композиции модифицированной гиалуроновой кислоты и способы их применения // 2539395

Группа изобретений относится к медицине. Описаны композиции, включающие гиалуроновую кислоту с низкой степенью модификации функциональных групп, и смеси, получаемые в результате регулируемой реакции такой слегка модифицированной гиалуроновой кислоты с подходящими дифункциональными или многофункциональными сшивающими реагентами. Композиции обладают низкими противовоспалительными свойствами при инъекции in vivo и могут быть использованы в качестве медицинских устройств, биомедицинских адгезивов и герметиков, а также для доставки в строго определенное место биоактивных веществ. 10 н. и 39 з.п. ф-лы, 14 ил., 24 табл., 45 пр.

Способ получения хитозана // 2539933

Изобретение относится к получению хитозана из хитина и может найти применение в медицине, химической, текстильной, бумажной и пищевой промышленности. Способ предусматривает предварительное измельчение хитина до размеров 1-2×2-3 мм. Далее проводят деацетилирование хитина в двугорлом реакторе в 40% растворе NaOH при соотношении к хитину (1-3):(20-60) при 100°C, давлении 300 мм рт.ст. в течение 1-2 ч. Причем двугорлый реактор снабжен обратным холодильником и подключен к вакуумному водоструйному насосу. Изобретение позволяет увеличить степень деацетилирования хитозана и сохранить природную структуру готового продукта. 2 табл., 1 ил.

N,o-(2,3-дигидроксипропил)хитозанил-борат, обладающий антибактериальным, иммуномодулирующим и антитоксическим действием // 2547843

Изобретение относится к новому соединению - N,O-(2,3-дигидроксипропил)хитозанил-борату, имеющему формулу , где m=500-3000. Соединение обладает антибактериальным, иммуномодулирующим и антитоксическим действием. 1 табл., 6 пр.

Способ получения хитозана // 2548178

Изобретение относится к получению хитозана. Способ предусматривает предварительную обработку природного хитинсодержащего сырья для удаления из него необогащенного хитином материала путем обработки слабым раствором гидроксида натрия с последующим отделением и промывкой хитинсодержащего сырья. Затем хитинсодержащее сырье деминерализуют путем погружения в 0,5-2 М раствор соляной кислоты при температуре от 20°C до 30°C в течение 0,5-2 часов, отделяют сырье, промывают в течение 0,5-2 часов и затем отделяют от промывочной воды. Далее подвергают депротеинированию деминерализованное хитинсодержащее сырье путем обработки в 1-10%-ном растворе гидроксида натрия в течение 4-24 часов при температуре от 60°C до 80°C, отделяют депротеинированное сырье, промывают в течение 0,5-2 часов и отделяют от промывочной воды. После чего отделяют остаточную воду из хитинового сырья и погружают хитиновое сырье в деацетилирующий 40-50%-ный раствор гидроксида натрия и ведут деацетилирование при температуре от 90°C до 110°C в течение 1-3 часов. Затем отделяют полученный биополимер хитозана от деацетилирующего раствора, промывают и отделяют от промывочной воды. Отделяют остаточную воду от биополимера хитозана. Биополимер сушат на воздухе при температуре не более 65°C до снижения содержания влаги в биополимере хитозана менее 10% по массе. Полученный хитозан характеризуется степенью деацетилирования 80% или более, содержанием белка менее 0.3%, содержанием золы менее 0.2% и содержанием влаги менее 10%. Изобретение позволяет получить хитозан медицинской степени очистки и не требует дополнительных стадий отбеливания. 11 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 1 пр.

Способ восстановления тканей зубочелюстной системы // 2551312

Изобретение относится к медицине, а именно к терапевтической стоматологии, и предназначено для восстановления мягких и костных тканей пародонта и костных тканей челюстей. После окончания курса антибактериальной терапии однократно вводят гиалуронат натрия в форме геля шприцем с иглой, длиной от 2 см, под слизистую оболочку полости рта по переходной складке в точки в области проекций верхушек корней зубов 1.4, 2.4, 3.6, 4.6 и в точку на средней линии области проекций верхушек корней передней группы зубов верхней и нижней челюстей, соответственно. На нижней челюсти иглу проводят под слизистую оболочку, пересекая проекции линий альвеолярного контрфорса. На верхней челюсти - пересекая проекции линий контрфорсов верхней челюсти. При постепенном удалении иглы из слизистой оболочки, выдавливают содержимое шприца. Гиалуронат натрия вводят из расчета на обе челюсти в диапазоне от 3,0 до 4,4 мл. Способ, за счет инъекционного использования гиалуроната натрия, позволяет увеличить плотность костной ткани челюстей в области контрфорсов, а также мягкие и костные ткани пародонта. 4 табл., 16 ил., 3 пр.

Способ получения гидрогелеобразователя на основе хитозана // 2559429

Изобретение относится к способу поперечной ковалентной сшивки макромолекул хитозана с получением продукта, образующего при смешивании с водой высоковязкие гидрогели, применяемые в качестве перспективных материалов биотехнологического, биомедицинского и фармакологического назначения. Способ предусматривает реакцию порошка хитозана с диглицидиловым эфиром 1,4-бутандиола или диэтиленгликоля в среде водно-спиртового раствора муравьиной, уксусной, лимонной, щавелевой, янтарной, гликолевой либо молочной кислоты при содержании хитозана в дисперсионной среде 15÷25 мас.%. Содержание воды в спирте поддерживают на уровне от 10 до 30 мас.%. Причем выдерживают молярное соотношение хитозан:кислота от 1:0,7 до 1:1,5 и молярное соотношение хитозан:диглицидиловый эфир от 10:1 до 100:1. После чего выделяют гидрогелеобразователь фильтрованием, промывают этиловым спиртом и сушат. Изобретение позволяет получить хитозановый гидрогелеобразователь, способный образовывать высоковязкие гели при смешивании с водой, простым способом в одну стадию при повышенном содержании готовой продукции в реакционной среде. 2 табл., 2 пр.

Способ получения окисленного производного гиалуроновой кислоты и способ его модификации // 2559447

Изобретение относится к новому способу получения производного гиалуроновой кислоты, содержащего альдегидную группу в положении (6) гликозаминного полисахаридного фрагмента. В способе получения окисленного производного гиалуроновой кислоты гиалуроновая кислота взаимодействует с 4-R-TEMPO и соокислителем в протонном растворителе, где R - водород или ацетамидо. В качестве соокислителя используется гипохлорит натрия или ТСС (трихлорциануровая кислота), при этом гиалуроновая кислота находится в форме свободной кислоты или соли. Протонный растворитель представляет собой воду или водные растворы солей общей формулы MX, где М - щелочной металл, а X выбирается из группы, включающей HCO3 -, CO3 2-, PO4 3-, HPO4 2-, H2PO4 - и галогены. Реакцию гиалуроновой кислоты с 4-R-TEMPO и соокислителем проводят при температуре в интервале от -10 до 20°C, предпочтительно при 0°C, в течение от 5 минут до 24 часов, предпочтительно в течение 10 часов. Полученное производное может служить для связывания аминов, диаминов, аминокислот, пептидов и других соединений, содержащих аминогруппу, например, путем восстановительного аминирования под воздействием NaBH3CN в водном или водно-органическом растворителе. При использовании диаминов или соединений с тремя или более аминогруппами можно получить сшитые производные гиалуронана. Сшитые производные можно получить также по реакции альдегида с гиалуронаном, замещенным аминоалкильной группой ГК-алкил-НH2. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 22 пр.