Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида

Авторы патента:


Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида
Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида
Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида
Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида
Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида
Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида
Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-l-пролин-n,n-диметиламида

 


Владельцы патента RU 2594164:

ВАНТИЯ ЛИМИТЕД (GB)

Изобретение относится к способу получения кристаллического полиморфа 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида и включает стадии: i) добавления 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида к органическому растворителю, где органическим растворителем является водный органический растворитель; ii) нагревания полученной смеси до получения эмульсии до температуры 40-60°С; iii) охлаждения полученной эмульсии до получения прозрачного раствора до температуры 20-35°С; iv) перемешивания полученного прозрачного раствора до получения суспензии; и v) выделения полученной кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида. Способ подходит для осуществления в промышленном масштабе. Способ обеспечивает хорошую воспроизводимость и стабильное получение продукта, который можно использовать для приготовления лекарственного средства. 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 1 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новому способу получения кристаллического полиморфа агониста вазопрессина V2, 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида [CAS 347887-36-9],

При изготовлении фармацевтических лекарственных форм важно, чтобы активное соединение было в такой форме, в которой было бы удобно ею манипулировать и обрабатывать ее с целью получения подходящего с коммерческой точки зрения процесса изготовления. Соответственно, химическая стабильность и физическая стабильность активного соединения являются важными факторами. Активное соединение и содержащие его лекарственные средства должны эффективно храниться в течение приемлемых промежутков времени без каких-либо заметных изменений в физико-химических характеристиках (например, в химическом составе, плотности, гигроскопичности и растворимости) активного соединения. Кроме того, если активное соединение должно быть включено в дозовую форму для перорального введения, такую как таблетки, желательно, чтобы указанное активное соединение можно было легко тонко измельчать, получая порошок, который обладал бы хорошими свойствами текучести для облегчения процесса изготовления.

Что касается способа получения указанного соединения, то он должен быть стабильным, воспроизводимым и должен быть подходящим для осуществления в промышленном масштабе. Кроме того, указанный способ должен быть эффективным (например, требовать использования минимальных количеств растворителей/реагентов и энергетических затрат) для того, чтобы быть приемлемым с экономической точки зрения.

Известно, что на изготовление конкретной твердой формы фармацевтического ингредиента может влиять множество характеристик его твердого состояния и предлагаемых преимуществ с точки зрения растворимости, скорости растворения, химической стабильности, механических характеристик, технической осуществимости, технологичности, фармакокинетики и биодоступности. Некоторые из них раскрыты в "Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich). Способы изготовления твердых форм раскрыты также в "Practical Process Research and Development", Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego) и в "Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry", Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH). Полиморфизм фармацевтических кристаллов раскрыт Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain, H.G., "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) или Bernstein (Bernstein, J., "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002).

1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид вначале был описан в международной патентной заявке WO 2001/049682 (PCT/GB2001/000023). Однако способ получения, раскрытый в PCT/GB2001/000023, приводит к получению аморфного твердого вещества, которое, как было обнаружено, является гигроскопичным по данным гравиметрического анализа сорбции паров (Gravimetric Vapour Sorption Analysis (GVA)). Кроме того, электрономикрофотографии (полученные на сканирующем электронном микрографе) (SEM) указанной аморфной формы показывают, что она состоит из нерегулярных, преимущественно крупных (>5 мкм в диаметре) агрегатов. Указанные характеристик аморфной формы делают ее менее подходящей для использования в процессе изготовления.

Различные способы, раскрытые в известной литературе (WO 2001/049682, WO 2002/000626 и в Yea et al, "New Benzylureas as a Novel Series of Potent, Non-peptidic Vasopressin V2 Receptor Agonists", Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(24), 8124-8134), были использованы заявителем для синтеза 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида, но все они приводили к получению аморфного твердого вещества (именуемого здесь и далее как "аморфная форма"). В свете указанных исследований было вовсе не похоже, что когда-либо будет обнаружена кристаллическая форма 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.

Однако неожиданно было обнаружено, что возможно получать стабильную кристаллическую твердую форму 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида (именуемую в описании как "кристаллическая форма"), которая обладает выгодными физико-химическими свойствами, например, в отношении химической стабильности, гигроскопичности, технологичности, морфологии и технической осуществимости. Указанная кристаллическая форма раскрыта заявителем в находящейся на одновременном рассмотрении патентной заявке.

Указанный способ, вначале адаптированный для получения указанной кристаллической формы, включает суспендирование аморфной формы в воде и перемешивание в течение длительного промежутка времени. При осуществлении в небольших масштабах (~15 г аморфного материала) промежуток времени до полного превращения занимает 12 дней. Таким образом, при увеличении масштаба превращение может занять гораздо больше времени, что составляло бы с экономической точки зрения существенный недостаток при производстве.

Соответственно, хотя рассматриваемый способ, вначале адаптированный для получения указанной кристаллической формы, предлагает адекватный способ получения указанной кристаллической формы в лабораторном масштабе, существует настоятельная необходимость в создании надежного способа, который был бы более применим для производства указанного соединения в промышленном масштабе. В ответ на указанную необходимость заявитель разработал новый и необычный способ получения указанной кристаллической формы, который применим для использования в промышленном масштабе. Кроме того, указанный способ обеспечивает надежное и стабильное получение продукта, который можно использовать для приготовления лекарственного средства.

При разработке указанного нового способа было обнаружено, что если 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид растворяют в системе растворителя, из которой его следует кристаллизовать, например, из системы ацетон/вода, он демонстрирует неожиданное и удивительное поведение, которое было бы обычно связано с поведением неионного поверхностно-активного агента. Поведение неионного поверхностно-активного агента обычно наблюдается у молекул, которые окружены гидратной оболочкой при более низких температурах, что обеспечивает их полную растворимость. Повышение температуры вызывает разрушение водородных связей, и растворимость соединения быстро снижается, что приводит к выделению соединения из раствора в виде масла. Используя терминологию поверхностно-активных агентов, такая фаза выделения и неожиданного помутнения при повышении температуры известна как "точка помутнения".

Несмотря на тот факт, что структура 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида значительно отличается от хорошо известных неионных поверхностно-активных агентов, таких как, например, Тритон X-100, "точка помутнения" приблизительно при 38°C наблюдается, если нагревают раствор 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида в смеси ацетон/вода (20/80). По аналогии с прецедентом для поверхностно-активных агентов, но не связываясь с какой-либо конкретной теорией, предполагают, что окружающая соединение гидратная оболочка существует ниже точки помутнения, и предполагают, что такой повышенный порядок молекулярной организации является важной структурной прелюдией к кристаллизации образовавшегося гидрата. Утрата гидратной оболочки способствует фазовому разделению и нарушению молекулярной организации, что мешает образованию кристаллического гидрата. Такое поведение является необычным и не было ожидаемым для такого соединения, как 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид. Типичное поведение неионных поверхностно-активных агентов раскрыто в таких публикациях, как M. Alauddin, T. Parvin & T. Begum, Journal of Applied Sciences, (2009), 9, 2301-2306; P. Huibers, D, Shah & A. Katritzky, Journal of Colloid and Interface Science, (1997), 193, 132-136; T. Inoue, H. Ohmura & D. Murata, Journal of Colloid and Interface Science, (2003), 258, 374-382; T. Iwanaga & H. Kunieday, Journal of Colloid and Interface Science, (2000), 227, 349-355; H. Schott, Colloids and Surfaces A, (2001), 186, 129-136; и D. Myers, 2005, Surfactant Science and Technology, 3rd Edition, Oxford University Press, New York, ISBN:978-0-471-68024-6.

В соответствии с настоящим изобретением предложен способ получения кристаллического полиморфа 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида, включающий стадии

i) добавления 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида к органическому растворителю;

ii) нагревания полученной смеси до образования эмульсии;

iii) охлаждения полученной эмульсии до получения прозрачного раствора;

iv) перемешивания прозрачного раствора до образования суспензии; и

v) выделения полученной кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.

Подходящие органические растворители включают этилацетат, гептантетрагидрофуран, изобутилацетат, н-бутилацетат, этанол, изоамиловый спирт, 2-метилтетрагидрофуран, метилизобутилкетон, 2-гексанон, 2-пентанон, ацетон, н-пропилацетат, метилэтилкетон и изопропанол.

Предпочтительно осуществлять способ настоящего изобретения в органическом растворителе в присутствии воды. В контексте настоящего изобретения термин "водный органический растворитель" используют для описания систем растворителей, в которых вода добавлена к органическому растворителю, вода присутствует в поставляемом органическом растворителе (т.е. в не безводном растворителе), или вода присутствует в исходном материале (т.е. в 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламиде).

Подходящие водные органические растворители включают смеси этилацетата, гептана и воды; тетрагидрофурана и воды; изобутилацетата и воды; н-бутилацетата и воды; этанола и воды; изоамилового спирта и воды; 2-метилтетрагидрофурана и воды; метилизобутилкетона и воды; 2-гексанона и воды; 2-пентанона и воды; ацетона и воды; н-пропилацетата и воды; метилэтилкетона и воды; и изопропанола и воды. н-Гептан можно, необязательно, добавить к смеси органического растворителя и воды.

В аспекте настоящего изобретения водный органический растворитель выбирают из ацетона и воды; н-пропилацетата и воды; метилэтилкетона и воды; и изопропанола и воды. н-Гептан можно, необязательно, добавлять к смеси органического растворителя и воды.

В аспекте настоящего изобретения водный органический растворитель представляет собой смесь ацетона и воды. н-Гептан можно, необязательно, добавлять к указанной смеси.

В аспекте настоящего изобретения водный органический растворитель представляет собой смесь ацетон/вода (20:80). н-Гептан можно, необязательно, добавлять к полученной смеси.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения на стадии ii) процесса смесь 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида и водного органического растворителя нагревают до температуры приблизительно 40-60°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 45-55°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 60°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 55°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 50°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 45°C. В аспекте настоящего изобретения полученную смесь нагревают до температуры приблизительно 40°C.

В соответствии с аспектом настоящего изобретения на стадии iii) процесса полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 20-35°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 24-30°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 34°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 32°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 30°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 28°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 26°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 25°C. В аспекте настоящего изобретения полученную эмульсию охлаждают до температуры приблизительно 24°C.

В соответствии с аспектом настоящего изобретения способ далее включает добавление кристаллической затравки 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида после стадии iii) процесса.

В соответствии с аспектом настоящего изобретения на стадии iv) процесса прозрачный раствор перемешивают в течение 10-100 часов. В аспекте настоящего изобретения полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 20-90 часов. В аспекте настоящего изобретения полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 30-90 часов. В аспекте настоящего изобретения полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 40-90 часов. В аспекте настоящего изобретения полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 50-90 часов.

В соответствии с аспектом настоящего изобретения на стадии v) процесса указанную кристаллическую форму выделяют фильтрованием.

В соответствии с аспектом настоящего изобретения после стадии v) процесса указанную кристаллическую форму сушат. В аспекте настоящего изобретения указанную кристаллическую форму сушат на воздухе. В аспекте настоящего изобретения указанную кристаллическую форму сушат в вакууме.

В одном аспекте в настоящем изобретении предложена кристаллическая форма настоящего изобретения, полученная по способу настоящего изобретения.

Указанная кристаллическая форма настоящего изобретения имеет ряд терапевтических применений, в частности при лечении заболеваний или состояний, опосредованных вазопрессином V2. Такие заболевания или состояния включают ночной энурез, ноктурию, полиурию, возникающие из-за центрального несахарного диабета, недержание мочи, и нарушения, связанные с повышенной кровоточивостью.

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. В указанных примерах представлены следующие фигуры:

Фиг.1: Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.

Фиг.2: SEM-микрофотография кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.

Фиг.3: ИК спектр кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.

Общие экспериментальные детали

Все растворители и коммерческие реагенты используют в том виде, в котором они получены.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC):

Приблизительно от 1 до 3 мг образца тщательно взвешивают в алюминиевом DSC контейнере и закрывают, используя негерметичную крышку. Затем образец помещают в прибор Mettler 12E DSC, снабженный охлаждающим блоком Julabo F25. Образцы нагревают от 50 до 200°C при 10°C/мин и регистрируют изменения в теплопередаче. Предварительно прибор калибруют, используя двойную калибровку по сравнительным стандартам индия и свинца при необходимости.

Гипердифференциальная сканирующая калориметрия: Приблизительно от 1 до 3 мг образца тщательно взвешивают в алюминиевый DSC контейнер и закрывают, используя негерметичную крышку. Затем образец помещают в прибор Diamond DSC (Perkin-Elmer Instruments, US), снабженный охлаждающим блоком с жидким азотом, и охлаждают до 0°C. После достижения стабильной базовой линии образцы нагревают с 0 до 200°C при 200°C/мин и регистрируют изменения в теплопередаче. Продувают газообразным гелием со скоростью 20 мл/мин с целью улучшения процесса теплопередачи от образца к термопарам, и в итоге повышают чувствительность. До проведения анализов прибор калибруют по температуре и теплопередаче, используя индиевый эталонный стандарт.

Инфракрасные спектры записывают, используя систему с конфигурацией, приспособленной для измерения диффузного отражения, причем образцы приготавливают в бромистом калии и сканируют в диапазоне 4000 см-1 - 400 см-1.

Порошковые дифракционные рентгенограммы (XRPD) получают, используя образец массой приблизительно 2-10 мг, который осторожно прессуют на держателе образца XRPD с нулевым фоном косо срезанного кристалла диоксида кремния. Затем образец помещают в дифрактометр Philips X-Pert MPD и анализируют, используя следующие условия эксперимента:

Трубчатый анод: Cu

Напряжение генератора: 40 кВ

Ток в трубке: 40 мА

Длина волны альфа1: 1,5406 Å

Длина волны альфа2: 1,5444 Å

Начальный угол [2θ]: 5

Конечный угол [2θ]: 50

Время за стадию: 2,5 секунды (X-Pert MPD) или 31 секунда (X-Pert Pro).

Микрофотограммы на сканирующем электронном микрографе получают, покрывая исследуемый материал тонким слоем золота (методом ионно-лучевого распыления) и исследуют, используя электронный микроскоп FEI-Philips XL30 Scanning S. Ускоряющее напряжение для электронов составляет 10 кВ. Все изображения получают, используя компьютеризованную приставку CCD камеру.

1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-1-пролин-N,N-диметиламид (кристаллическая форма)

Способ A (Сравнительный пример)

1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид (15,0 г; полученный способом, раскрытым в PCT/GB2001/000023) суспендируют в воде (1000 мл) и перемешивают в течение 12 дней. Полученную смесь фильтруют и твердое вещество промывают ледяной водой. Твердое вещество сушат при 60°C до постоянного веса, получая кристаллическую твердую форму в виде порошка белого цвета.

Способ B

1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид (300 мг; полученный способом, раскрытым в PCT/GB2001/000023) суспендируют в смеси ацетон/вода 20/80 (1 мл) и нагревают до 50°C, получая эмульсию. Полученную смесь охлаждают до 30°C и перемешивают, получая непрозрачный раствор при 30°C. Температуру снижают до 28°C, получая прозрачный раствор. Перемешивание продолжают в течение 18 часов, получая суспензию, которую перемешивают дополнительно в течение 30 часов. Твердую часть удаляют фильтрованием, промывают смесью ацетон/вода 20/80, сушат на воздухе в течение 10 минут и далее сушат в эксикаторе в течение 1 часа до получения кристаллической твердой формы в виде порошка белого цвета (76% выход).

Способ C

1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид (200 г; полученный способом, раскрытым в PCT/GB2001/000023) добавляют к смеси ацетон/вода (20/80) (500 мл) и перемешивают при 15°C в течение 5 минут. Полученную смесь нагревают до 50°C в течение 15 минут, получая эмульсию, которую перемешивают при 50°C в течение 10 минут и охлаждают до 27°C в течение 38 минут, получая прозрачный раствор. "Точка помутнения" наблюдается приблизительно при 38°C во время охлаждения. Затравку кристаллического 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида (форма 1) (10 г) суспендируют в смеси ацетон/вода (20/80) (25 мл) и добавляют к реакционной смеси. Дополнительное количество смеси ацетон/вода (20/80) (25 мл) используют для смывки остатков суспензии затравочных кристаллов в смесь. Полученную суспензию оставляют при перемешивании при 27°C до достижения полного времени эксперимента 46 часов. Полученную суспензию охлаждают до 20°C в течение 1 часа и перемешивают далее в течение 42 часов при 20°C. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество сушат на воздухе в течение приблизительно 30 минут. Твердое вещество промывают смесью ацетон/вода (5/95, 3×100 мл) и сушат на воздухе приблизительно 3 часа. Твердое вещество далее сушат при 45°C в вакууме, получая кристаллическую твердую форму в виде порошка белого цвета, выход 166 г (76%).

XRPD дифрактограмма 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида (кристаллическая форма) представлена на фиг.1.

Таблица положения пиков:

SEM анализ:

SEM-микрофотографии демонстрируют, что кристаллы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида характеризуются прямоугольной морфологией (см. фиг.2).

Инфракрасная спектроскопия: на спектре присутствуют пики, соответствующие длинам волн приблизительно 3525, 3425, 2932, 2873, 2135, 1958, 1925, 1631, 1529, 1489, 1439, 1377, 1355, 1311, 1260, 770, 743 см-1. Спектр представлен на фиг.3.

DSC: начало приблизительно при 109,9°C.

Гипер DSC: начало приблизительно при 114°C.

Биологическая активность

Способность указанной кристаллической формы настоящего изобретения блокировать рецепторы вазопрессина V2 можно определить, используя in vivo анализ, раскрытый в PCT/GB2001/000023.

При тестировании по способу указанного анализа 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид демонстрирует 82% ингибирования диуреза (за 1 час) при введении в дозе 1 мг/кг.

1. Способ получения 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида, включающий стадии:
i) добавления 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида к органическому растворителю, где органическим растворителем является водный органический растворитель;
ii) нагревания полученной смеси до получения эмульсии до температуры 40-60°С;
iii) охлаждения полученной эмульсии до получения прозрачного раствора до температуры 20-35°С;
iv) перемешивания полученного прозрачного раствора до получения суспензии; и
v) выделения полученной кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида.

2. Способ по п. 1, где водный органический растворитель выбирают из смеси ацетона и воды; н-пропилацетата и воды; метилэтилкетона и воды; и изопропанола и воды.

3. Способ по п. 1, где на стадии процесса iv) полученный прозрачный раствор перемешивают в течение промежутка времени 20-90 часов.

4. Способ по п. 1, где указанный способ включает далее добавление кристаллической затравки 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-
тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида после стадии процесса iii).

5. Способ по п. 1, где на стадии процесса v) указанную кристаллическую форму выделяют фильтрованием.

6. Способ по п. 1, где указанную кристаллическую форму сушат на воздухе после выделения на стадии процесса v).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы 10 и способу их получения. Соединения обладают свойствами ингибиторов рецепторной тирозинкиназы типа I и могут быть использованы при лечении гиперпролиферативных нарушений.

Изобретение относится к новым замещенным фенилсодержащим соединениям формулы (VI), которые используют в качестве промежуточных продуктов для получения 6-замещенных производных 1-(2H)-изохинолинона.

Изобретение относится к новому соединению формулы 32 и к способу получения соединения формулы XLV с использованием соединения формулы 32 в качестве исходного соединения.

Изобретение относится к соединению формулы (IC) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами модуляторов рецептора CRTH2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли и энантиомеру, где R1 представляет собой атом водорода, фенил, линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-5 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 5-6 атомов углерода, или линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода, замещенную циклоалкильной группой, включающей 3 атома углерода; R2 представляет собой атом водорода, гидроксил, линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода, замещенную циклоалкильной группой, включающей 3-7 атомов углерода, атом кислорода, замещенный линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, атом кислорода, замещенный карбонилом, замещенным линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, карбонил, замещенный линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, или циклоалкилом, содержащим 6 атомов углерода, карбонил, замещенный атомом кислорода, замещенный линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1-4 атомов углерода, карбонил, замещенный моноалкиламино, алкил которого представляет собой линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 атом углерода, карбоксильную группу, цианогруппу или аминогруппу, дизамещенную фенилом или линейной углеводородной цепью, содержащей от 1-4 атомов углерода; R3 представляет собой линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 атом углерода, замещенную фенилом, возможно, замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена и кислорода, замещенного линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1 атом углерода; R4 представляет собой линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода, замещенную имидазолом, незамещенным или замещенным линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1 атом углерода; R5 представляет собой атом водорода или линейную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода; X представляет собой атом кислорода или атом серы; n, m равны 1 или 2.

Настоящее изобретение относится к новому производному диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих свойствами агониста 5-НТ4 рецепторов.

Настоящее изобретение относится к новому производному диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих свойствами агониста 5-НТ4 рецепторов.

Изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой N-[(5-пиримидинил)метил]-2-пиридинамин и N-(5-пиримидинилметилен)-2-пиридинамин. Соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы 1, обладающих активностью при борьбе с беспозвоночным вредителем или для увеличения силы роста возделываемого растения.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы V-A или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов активности PI3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы).

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которая приведена ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим фармакологической активностью в отношении сигма рецептора, к способам получения таких соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения и/или профилактики заболевания, в которое вовлечен сигма рецептор.

Изобретение относится к кристаллической форме метилового эфира 3-(7-((N-п-толилацетамидо)метил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбоксамидо)тиофен-2-карбоновой кислоты формулы 1, обладающего свойствами агониста рецепторов TGR5, а также активному компоненту, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам на ее основе, которые стимулируют секрецию инкретиновых гормонов, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с метаболизмом глюкозы.

Изобретение относится к фармацевтике. Описано противосудорожное и транквилизированное средство с общей формулой: где R=CH2CH2NH2 HBr (производное 1); R=CH2CH2CH2NH2 HBr (производное 2); R=CH2(CH2)4NH2 HBr (производное 3); R=p-CH2NEt2 HCl (производное 4); R=m-CH2NEt2 HCl (производное 5). Изобретение обеспечивает значительное сокращение времени наступления фармакологического эффекта, а также снижение отрицательных побочных явлений.

Изобретение относится к соединению формулы I или его таутомеру, энантиомеру или фармацевтически приемлемой соли, где в указанной формуле Y представляет собой -(О)х(СН2)yR11; х выбирают из 0 и 1; у выбирают из 0, 1, 2 и 3; R11 выбирают из фенила, пиридила, морфолинила, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуранила и 2-оксо-тетрагидрофуранила, при этом когда х равен 0, указанный фенил или пиридинил замещен -C(O)NR1R2 или Т; R1 и R2 выбирают независимо из водорода и С1-6алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен -С(О)О(СН2)tR12, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; t выбирают из 0, 1, 2 и 3; R12 выбирают из С3-6циклоалкила и фенила; Т выбирают из 2-оксо-1,3-диоксолана, 2-оксотетрагидрофурана, -(CHR7)zOR9, -(О)u(СН2)sC(О)R8, -OSO2R13 и -СН(ОН)СН2ОН; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой -OR10; R9 представляет собой Н; R10 выбирают из С1-6алкила, -(CH2)R12 и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном или диС1-6алкиламином; R13 представляет собой CF3; u выбирают из 0 и 1; z выбирают из 1, 2 и 3; s выбирают из 1 и 2; R5 выбирают из -NR3R4 и -OR10; R3 и R4 выбирают независимо из Н, С1-12алкила, -(О)q(СН2)rP; при этом указанный алкил необязательно замещен -ОН; q выбирают из 0 и 1; r выбирают из 0, 1, 2 и 3; Р выбирают из фенила, -SO2R6, пиперидинила и пирролидинила; и R6 представляет собой -NH2, при условии, что когда R11 представляет собой фенил или пиридил, тогда a) х+у≥1; или b) R11 замещен Т; или c) R5 представляет собой NR3R4, и по меньшей мере один из R3 или R4 представляет собой -(О)q(СН2)rP-, и q+r≥1; или d) по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой алкил, замещенный -С(О)О(СН2)R12.

Изобретение относится к способу получения норибогаина. Способ включает: a) преобразование воакангина в сложный эфир 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты, где индольный азот необязательно защищен аминозащитной группой; b) необязательное выделение сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного; c) преобразование сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного, полученных на стадии а) или b), в норибогаин; и d) выделение полученного норибогаина.

Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы II для лечения и/или профилактики заболевания печени, опосредованного IBAT, выбранного из синдрома Алажилля (ALGS), прогрессирующего семейного внутрипеченочого холестаза (PFIC), первичного биллиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (PSC), неалкогольного жирового стеатогепатита (NASH) и зуда, вызванного холестатической болезнью печени, а также к фармацевтической композиции на их основе и способу лечения указанных выше заболеваний.

Настоящее изобретение относится к комплексному соединению железа(III). Соединение содержит по меньшей мере один лиганд формулы (I): где стрелки означают координационную связь с одним или разными атомами железа, R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-8-алкила, который может быть замещен C1-6-алкокси (RO-), где R означает незамещенный алкил, или C1-8-алкоксикарбонила (RO-CO-), где R означает незамещенный алкил; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, незамещенного С1-8-алкила, атома галогена и цианогруппы, или R1 и R2, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют незамещенный 5- или 6-членный цикл, R3 и R4 соответственно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, морфолинила, С3-6-циклоалкила и линейного или разветвленного C1-8-алкила, который может быть замещен гидрокси, алкокси, циклоалкилом, C1-8-алкоксикарбонилом (RO-CO-), где R означает незамещенный алкил, или R3 и R4, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 3-6-членный цикл, который необязательно может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из N и О, или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использована для стимулирования родов у субъекта женского пола. Для этого интравагинально вводят вкладыш, содержащий поперечно-сшитый продукт реакции диизоцианата, триола и полиэтиленгликоля, где этот вкладыш содержит 200 мкг мизопростола.

Настоящее изобретение относится к способу лечения аллергического заболевания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества агониста TLR8-рецептора бензо[b]азепина VTX-378 - (1Е,4Е)-2-амино-N,N-дипропил-8-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-3Н-бензо[b]азепин-4-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения повышенного внутриглазного давления (ВГД). Для этого в глаз нуждающегося в указанном лечении пациента помещают биоразлагаемый внутриглазной имплантат.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз. Лекарственное средство для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз в виде геля или гелеобразных капель содержит антигистаминный препарат, выбранный из группы азеластин, левокабастин, лоратадин, рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон, борную кислоту, гиалуроновую кислоту и воду. Компоненты используются в заявленном соотношении. Использование изобретения позволяет повысить терапевтическую эффективность лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз за счет пролонгированного действия при увеличенном времени контакта лекарственного средства на роговицу глаза. 6 пр.
Наверх