Замещенные фенилсодержащие соединения



Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения
Замещенные фенилсодержащие соединения

 


Владельцы патента RU 2592696:

САНОФИ (FR)

Изобретение относится к новым замещенным фенилсодержащим соединениям формулы (VI), которые используют в качестве промежуточных продуктов для получения 6-замещенных производных 1-(2H)-изохинолинона. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

 

Настоящее изобретение относится к соединению формулы:

,

в которой

n равно 1, 2, 3 или 4 и R1 означает H или защитную группу. Настоящее изобретение также относится к новому способу получения такого соединения. Оно также относится к применению указанного соединения в качестве промежуточного продукта для получения 6-замещенного производного 1-(2H)-изохинолинона формулы (I):

.

Соединения формулы (I) являются ингибиторами фермента ро-киназы или их можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения других ингибиторов фермента ро-киназы, которые полезны для лечения, в частности, гипертензии. Такие производные описаны, например, в WO 2007/012421, WO 2007/065916 и WO 2008/077550.

Другой путь синтеза для получения соединения формулы (I) описан в WO 2009/080335. В описанном пути используют производные алкокси-бис(диалкиламино)метана в качестве реагента для получения другого промежуточного продукта, в частности, путем использования трет-бутилокси-бис(диметиламино)метана. Однако эти реагенты являются дорогостоящими, в особенности в случае применения в крупном масштабе, и в случае трет-бутилокси-бис(диметиламино)метана реагент не является хорошо охарактеризованным.

В соответствии с этим задачей настоящего изобретения является разработка альтернативного пути получения соединения (I), который легче и дешевле осуществлять, в особенности в крупном масштабе, и который предпочтительно дает продукт с более высоким выходом. Эта задача решена с помощью настоящего изобретения, и разработан новый путь синтеза, который позволяет получать соединения формулы (I) за небольшое количество стадий химической реакции при описанных условиях проведения реакции с высоким выходом с использованием легко доступных исходных веществ и реагентов. Сами эти производные можно использовать в качестве ингибиторов ро-киназы или можно использовать в качестве промежуточного продукта синтеза других ингибиторов посредством модификации аминогруппы, содержащейся в этих соединениях, путем добавления других заместителей атома N или посредством модификации любого другого положения в изохинолиноновой системе.

Определения

Термин алкильные и соответствующие алкиленовые заместители при использовании в настоящем изобретении означает углеводородный остаток, который может быть линейным, т.е. обладать линейной цепью, или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода соответственно, как это указано, например, для (C1-C6)алкила, или (C1-C4)алкила, или (C1-C2)алкила. Это также относится к случаю, когда алкильная группа является заместителем другой группы, например, в алкоксигруппе (O-алкил) или алкоксикарбонильной группе, или арилалкильной группе. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил (амил) или гексил, н-изомеры всех этих групп или разветвленные изомеры изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил (1,1-диметилэтил) или трет-пентил (1,1-диметилпропил, трет-амил). Соответствующими алкиленовыми группами являются метилен, этилен, пропилен и т.п.

Галоген означает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I).

Арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил, незамещенный или содержащий 1, 2 или 3, предпочтительно 1, заместителя, независимо выбранные из группы, включающей (C1-C4)алкил, O(C1-C4)алкил или галоген. В алкиленарильной группе, такой как -(C1-C4)алкиленарил или метиленарил, алкилен может быть один, два или три раза замещен арилом по одному и тому же или разным атомам углерода. Алкиленарил включает, например, фенилметилен (также называющийся бензилом), (трифенил)метилен (также называющийся тритилом), (дифенил)метилен (также называющийся бензгидрилом) или (4-метоксифенил)-дифенилметилен.

Подробное описание изобретения

Все стадии способа получения новых соединений и их применение в качестве промежуточных продуктов для получения соединения формулы (I) представлены на схеме 1. В связи с этим соединение (VI) и стадия реакции (B) и также стадия (C) на приведенной ниже схеме являются вариантами осуществления настоящего изобретения.

Стадии способа более подробно описаны ниже.

Получение соединения (VI)

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (VI):

,

в которой

n равно 1, 2, 3 или 4 и

R1 означает H или защитную группу,

включающему

(B) реакцию соединения формулы (IV):

,

в которой

R1 означает защитную группу и

n равно 1, 2, 3 или 4,

с реагентом формулы (R2O)2HC-N(CH3)2 (V), в которой R2 означает (C1-C6)алкил, и пирролидином,

где реагент (V) используют в молярном избытке, составляющем 1,5 или большее количество эквивалентов, и

пирролидин используют в молярном избытке, составляющем 4,0 или большее количество эквивалентов в пересчете на соединение формулы (IV), и

необязательно удаление защитной группы из соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (VI), в которой R1 означает H.

В одном варианте осуществления способа R1 означает H. В другом варианте осуществления R1 означает защитную группу.

Формилирование 2-метилнитробензола и его производных ацеталями диметилформамида является известной исходной реакцией для так называемого синтеза индола по Леймгруберу-Батчо (Leimgruber, W.; Batcho, A. D. US Patent № 3732245), в котором сильно электроноакцепторную нитрогруппу используют для подкисления метильной группы, находящейся в орто-положении. Мягкое формилирование диметилацеталем N,N-диметилформамида (DMFDMA, (CH3O)2CH-N(CH3)2) превращает метильную группу в бета-диметиламиностирол, который циклизуется в индол после восстановления нитрогруппы в аминогруппу (схема 2).

В WO 2009/080335 (схема 2) исследована реакция фенилсодержащих соединений, содержащих группу CN вместо нитрогруппы. На стр. 13 указано, что использование диалкоксиацеталей диметилформамида в соответствии с патентом US № 3732245 приводит к неудаче. Соответствующие неудовлетворительные результаты, полученные по реакции соединения формулы (IVa) в соответствии со схемой 3, в которой R1 означает трет-бутилоксикарбонил и n равно 3, с различными диалкоксиацеталями DMF, представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1
Позиция Условия Продукт
a) Диизопропилацеталь DMF, DMF, 130°C, пиридин, триэтиламин исходное вещество (IVa)
b) Диметилацеталь DMF, DMF, 130°C, DABCO, DBU, NaH исходное вещество (IVa)
c) Диметилацеталь DMF, 130°C исходное вещество (IVa)

Другие авторы также сообщали, что эта реакция протекает при добавлении пирролидина или пиперидина к реакционной смеси. Однако не сообщали, что для этой реакции применимы и могут использоваться какие-либо заместители кроме нитрогруппы, находящейся в орто-положении по отношению к метильной группе. Нитрогруппу постоянно используют, поскольку известно, что она сильно активирует метильную группу.

В литературе описана эта реакция, в которой обычно используют примерно стехиометрические количества (1-1,5 экв.) DMFDMA и пирролидина, например, описанная в публикациях

a) Repke в J. Heterocycle Chem. (1992, 19, 845-848), где отношение нитросоединение (40)/DMFDMA/пирролидин составляет 20,6/22,7/24,0 ммоль;

b) Boini в Organic Process Research & Development (2006, 10, 1205-1211), где отношение 2-нитротолуол/DMFDMA/пирролидин составляет 2,19/2,63/2,63 моль;

c) Leonardi в Eur. J. Med. Chem. (1994, 29, 551-559), где отношение нитросоединение 17/DMFDMA/пирролидин составляет 0,077/0,115/0,115 ммоль с использованием до 3 экв., как, например, использует Ohkubo в Tetrahedron (1996, 52, 24, 8099-8112), где отношение нитросоединение 12a/DMFDMA/пирролидин составляет 3,09/9,27/9,27 моль (773 мл).

Кроме того, как отмечено выше, в предшествующем уровне техники не содержится ничего, приводящего к тому, чтобы специалист в данной области техники увеличил количество реагента-ацеталя (V) и/или использовал некоторые количества пирролидина для обеспечения превращения намного менее реакционноспособного замещенного группой CN фенильного субстрата.

В действительности, если пирролидин добавляли в количествах, обычно описанных в литературе, таких как 0,1-3,0 мол.экв. в пересчете на соединение (IVa), реакция получения соединения (VIb) не протекала или давала (VIb) лишь с низким выходом (схема 4; таблица 2 - позиции a), b) и c)).

Таблица 2
Позиция Условия Степень превращения в (VIb)
a) DMFDMA (1 экв.)/пирролидин (1 экв.) 9%
b) DMFDMA (2,2 экв.)/пирролидин (1 экв.) 7%
c) DMFDMA (6 экв.)/пирролидин (0,1 экв.) 0%

В соответствии с этим предполагается, что на таком субстрате реакция с реагентом (V) протекать не будет. Однако, в отличие от этого предположения, установлено, что в действительности реакцию можно провести при условиях, указанных в настоящем изобретении, и получить продукт с высоким выходом и высокой чистотой (см. схему 4; таблица 3 - позиции d), e) и f)).

Таблица 3
Позиция Условия Степень превращения в (VIb)
d) DMFDMA (2 экв.)/пирролидин (6 экв.) 90%
e) DMFDMA (6 экв.)/пирролидин (6 экв.) 100%
f) DMFDMA (3 экв.)/пирролидин (6 экв.) 100%

Суммарная реакция, протекающая на этой стадии, представлена на схеме 5, где в качестве примера указано соединение формулы (IV), в которой n равно 3.

В одном варианте осуществления R2 означает (C1-C4)алкил. В другом варианте осуществления R2 означает метил и реагентом (R2O)2CH-N(CH3)2 является диметилацеталь N,N-диметилформамида (DMFDMA). В другом варианте осуществления реагента (V) R2 означает н-бутил и реагентом является дибутилацеталь N,N-диметилформамида. Другими подходящими ацеталями формамида являются диэтилацеталь N,N-диметилформамида, дипропилацеталь N,N-диметилформамида или диизопропилацеталь N,N-диметилформамида.

Относительные количества реагента (V) и пирролидина, использующиеся в пересчете на соединение (IV), являются частью настоящего изобретения. Хотя для проведения реакции существуют минимальные количества реагентов, в принципе, отсутствует максимальный избыток реагента (V) или пирролидина. Однако по практическим соображениям использующиеся количества реагента (V) и пирролидина не превышают необходимых для проведения реакции.

Поэтому в одном варианте осуществления настоящего изобретения количество реагента (V), такого как DMFDMA, в пересчете на соединение (IV) находится в диапазоне от 2,0 до 7,0 мол.экв. В другом варианте осуществления диапазон составляет 2,0-4,0 мол.экв. В другом варианте осуществления он составляет 2,0-3,0 мол.экв. В еще одном варианте осуществления количество DMFDMA составляет 2,2 мол.экв.

В одном варианте осуществления количество пирролидина находится в диапазоне от 4,0 до 9,0 мол.экв. в пересчете на соединение (IV). В другом варианте осуществления пирролидин используют в количестве, находящемся в диапазоне от 4,0 до 7,0 мол.экв. В еще одном варианте осуществления пирролидин используют в количестве, находящемся в диапазоне от 5,0 до 7,0 мол.экв. в пересчете на соединение (IV). В другом варианте осуществления пирролидин используют в количестве, составляющем примерно 6,6 мол.экв. При использовании этой смеси реагентов обеспечивается практически полное превращение соединения формулы (IV) в (VI).

Не установлено, что в этой реакции применимо другое соединение, кроме пирролидина. Аналогичные соединения, такие как пиперидин, морфолин, диметиламин или третичный амин, такой как триметиламин, описанные в данной области техники (см. обзорную статью Heterocycles, 22, 1, (1984), p. 195-221, в особенности стр. 198-200, и цитированную в ней литературу), неэффективны при использовании для этой цели.

В другом варианте осуществления стадии B), соответствующей настоящему изобретению, к реакционной смеси необязательно можно добавлять DMF (диметилформамид). Установлено, что добавление к реакционной смеси некоторого количества DMF дополнительно катализирует реакцию и дополнительно повышает выход соединения (VI). На добавляемое количество DMF не налагаются ограничения. Однако по практическим соображениям количество DMF, которое можно добавить, ограничено и не превышает необходимого. В одном варианте осуществления количество может меняться в диапазоне примерно 0,1-4,0 мол.экв., предпочтительно примерно 2,0-3,0 мол.экв. в пересчете на соединение (IV). Дополнительное увеличение количества DMF не приводит к повышению суммарного выхода. Другим преимуществом использования DMF является то, что можно уменьшить количество пирролидина и оно находится в диапазоне от 4,0 до 6,0 мол.экв. При использовании DMF длительность проведения реакции и/или температуру, при которой проводят реакцию, можно снизить и таким образом обеспечить более высокий выход и намного более чистый продукт. При отсутствии DMF выход соединения формулы (VI) равен примерно 70-85% (пример 2a), тогда как при использовании DMF выход после обработки превышает 90% (примеры 2b, 2c).

В настоящем изобретении обеспечен выход промежуточного продукта (VI), значительно превышающий суммарный выход промежуточных продуктов, полученных при реакциях, описанных в данной области техники. Настоящее изобретение также относится к более экономичному синтезу нового промежуточного продукта (VI) за счет использования легко доступных реагентов.

Соединение формулы (IV) можно добавлять непосредственно без предварительного разбавления в растворителе к смеси реагента (V) и пирролидина и необязательно DMF. Альтернативно, соединение формулы (IV) можно растворить в подходящем растворителе, таком как DMF, в соответствующем количестве, указанном выше, и затем добавить реагент (V) и пирролидин. В другом альтернативном варианте в качестве растворителя можно использовать низкокипящий простой эфир, такой как MTBE (метил-трет-бутиловый эфир). Этот растворитель предпочтительно непрерывно в значительной степени удалять путем отгонки до прибавления реагента (V) и пирролидина и необязательно DMF. Смесь нагревают и при этом удаляются оставшийся простой эфир, а также продукты, образовавшиеся по реакции соединения (V), такие как метанол или бутанол и диметиламин.

Температура, использующаяся для проведения реакции, находится в диапазоне 80°-200°C, предпочтительно 90°-180°C, более предпочтительно 120-170°C. Путем добавления DMF можно снизить температуру и подходящий диапазон температуры составляет примерно 100°C-120°C. Использующаяся длительность проведения реакции существенна для обеспечения превращения соединения (IV) в соединение (VI) и равна, например, от 2 до 27 часов. При добавлении DMF длительность проведения реакции может быть меньшей, и подходящий диапазон составляет от 2 до 10 ч.

Полученный продукт можно выделить и дополнительно очистить с помощью стандартных синтетических методик. Например, выделение можно провести путем выпаривания реакционной смеси с последующей стандартной обработкой водой и последующей кристаллизацией продукта. Альтернативно, продукт, содержащийся в реакционной смеси, также можно осадить непосредственно из реакционной смеси путем добавления подходящего антирастворителя, такого как вода и/или спирты.

Ацетали DMF общей формулы (R2O)2CH-N(CH3)2 (V), включая DMFDMA, можно получить, как это описал Brederck в Chemische Berichte 1968, 101, 41-50, или можно приобрести у различных поставщиков.

Хотя стереохимическая конфигурация енамина в формуле (VI) изображена в виде E-изомера, он может существовать в виде и E-, и Z-изомера, которые синтетически эквивалентны.

Защитную группу R1 можно выбрать из группы, указанной ниже в разделе "Защитная группа".

Получение соединения (I)

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

или его соли, в которой

n равно 1, 2, 3 или 4 и

R1 означает H или защитную группу,

включающему стадии

(B) получения соединения формулы (VI), как показано на схеме 1:

,

в которой

n равно 1, 2, 3 или 4 и

R1 означает защитную группу;

в соответствии со способом, описанным выше,

и

(C) циклизации соединения формулы (VI) в подходящем растворителе и в присутствии галогенводородной кислоты и тем самым необязательно удаления защитной группы с получением соединения формулы (I):

,

в которой R1 означает H или защитную группу;

(D) необязательно удаления защитной группы из полученного на стадии (C) соединения формулы (I), в которой R1 означает защитную группу, с получением соединения формулы (I), в которой R1 означает H; и

(E) необязательно превращения соединения формулы (I) в его соль.

Превращение 4-гетероциклоалкокси-2-(2'-пирролидинилвинил)бензонитрилов формулы (VI) в 6-гетероциклоалкокси-1-(2H)-изохинолиноны формулы (I) не описано в литературе. В WO 2009/080335 описана циклизация диметиламинопроизводного. Установлены условия и реагенты для циклизации, что давало искомый 6-гетероциклоалкокси-1-(2H)-изохинолинон (I). Эти условия и реагенты для циклизации, применяющиеся в настоящем изобретении, являются частью настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления реакцию циклизации 4-гетероциклоалкокси-2-(2'-пирролидинилвинил)бензонитрилов формулы (VI) с получением соединения формулы (I) можно провести по реакции соединения формулы (VI) в присутствии сильной кислоты в качестве циклизирующего реагента, т.е. провести реакцию в кислой среде. Следует понимать, что в кислой среде реакцию циклизации проводят в присутствии галогенводородной кислоты, такой как HCl, HBr или HI, предпочтительно HCl, в подходящем растворителе, таком как спирт, предпочтительно с использованием в качестве растворителя (C1-C6)-алканола, такого как метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол. Можно использовать н-спирты, а также изомеры. Реакцию предпочтительно проводят в метаноле, этаноле, н-пропаноле или н-бутаноле, и н-бутанол является наиболее предпочтительным.

В качестве источника галогенводородной кислоты можно использовать газообразный HCl, или HBr, или HI и его добавляют к спирту. В качестве альтернативы использованию газообразного HCl также можно использовать другие реагенты, такие как TMSCl или AcCl (ацетилхлорид), которые взаимодействуют со спиртом с образованием безводного спиртового раствора HCl. Предпочтительный набор условий проведения реакции циклизации включает использование газообразного HCl в (C1-C6)-алканоле, таком как н-бутанол, в качестве растворителя.

Реакцию проводят при температуре, находящейся в диапазоне от 40°C до 140°C, более предпочтительный диапазон температуры составляет от 60°C до 120°C в зависимости от температуры кипения использующегося спирта.

Реакцию проводят с использованием от 2 до 30 мол.экв. галогенводородной кислоты, такой как газообразный HCl, более предпочтительно с использованием от 3 до 15 мол.экв. В промышленном масштабе избыток галогенводородной кислоты, такой как HCl, можно легко нейтрализовывать в щелочном скруббере.

При реакции циклизации защитную группу необязательно также можно удалить одновременно с получением соединения формулы (I), в которой R1 означает H. О выборе защитной группы в R1 с получением соединения формулы (I), в которой R1 означает H или защитную группу, см. раздел "Защитная группа".

Получение соединения (IV)

Соединение формулы (IV), применяющееся в связи со способом, предлагаемым в настоящем изобретении, для получения соединения формулы (VI), можно получить с помощью нуклеофильного ароматического замещения. Реакция получения соединения формулы (IV) описана в WO 2009/080335.

Соединение формулы (IV) получают с помощью

(A) реакции соединения формулы (II):

,

в которой X означает галоген,

в подходящем растворителе и в присутствии основания, выбранного из группы, включающей алкоксид щелочного металла, гидрид щелочного металла или щелочной металл, с соединением формулы (III):

,

в которой

R1 означает H или защитную группу и

n равно 1, 2, 3 или 4,

с получением соединения формулы (IV):

,

и если R1 означает H, то аминогруппу в соединении формулы (IV) защищают с получением соединения формулы (IV), в которой R1 означает защитную группу.

В одном варианте осуществления соединение (III) защищают до его реакции с соединением (II). Подходящим защищенным спиртом формулы (III) является 1-бензил-3-пирролидинол, трет-бутиловый эфир 3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты, 1-бензгидрилазетидин-3-ол или трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты.

Условия, при которых можно получить соединение (IV), являются следующими.

В одном варианте осуществления основание выбрано из группы, включающей трет-бутоксид натрия или калия (KOtBu), трет-амилат натрия или калия. В другом варианте осуществления основанием является NaH. В более предпочтительном варианте осуществления в качестве оснований используют трет-бутоксид калия или трет-амилат калия, наиболее предпочтительно использовать трет-бутоксид калия.

Растворителями, которые можно использовать на этой стадии реакции, включая варианты a) и b), описанные выше на схеме 6, являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF), 2-метил-THF, метил-трет-бутиловый эфир (MTBE), диоксан, диметоксиэтан (DME) или диметоксиметан, а также диполярные апротонные растворители, такие как диметилсульфоксид (DMSO), N-метилпирролидон (NMP), N-этилпирролидон, диметилформамид (DMF) или диметилацетамид. В одном варианте осуществления смесью основание/растворитель является трет-бутоксид калия с MTBE.

Использующаяся температура обычно находится в диапазоне от 4°C до 220°C, предпочтительно в диапазоне от 80°C до 200°C и более предпочтительно в диапазоне от 40°C до 140°C. При использовании растворителей, обладающих более низкими температурами кипения, реакцию можно провести под давлением в автоклаве. Длительность проведения реакции не является критически важной и может меняться в зависимости от использующихся растворителя и температуры. Реакцию проводят, пока не прореагирует большая часть или все предшественники (II) и (III), что обычно происходит за несколько часов и обычно завершается не более чем за 12 ч.

Получение соединения формулы (IV) также является объектом настоящего изобретения, если затем соединение (IV) превращают в соединение (VI) в соответствии со способом, предлагаемым в настоящем изобретении.

Защитная группа

Защитную группу, применимую на одной из указанных выше стадий реакции A), B) и C) и в соответствующих промежуточных продуктах, можно выбрать из множества групп, например, перечисленных в следующей публикации, но не ограничиваясь только ими: T.W. Greene and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, New York, 1999 Chapter 7, page 494. Кроме того, дается ссылка на WO 2009/080335, где описаны группы, подходящие для синтеза соединений формулы (IV), и (VI), и (I).

Защитной группой R1 предпочтительно является такая, которая стабильна при условиях проведения реакции в щелочной среде, использующихся на стадиях A) и B). Подходящие стабильные защитные группы R1, применимые на стадии A) и также на стадиях B) и C) и в промежуточных продуктах (III), (IV) и (VI), можно выбрать из группы, включающей карбаматы, такие как трет-бутилоксикарбонил и бензилоксикарбонил или п-метоксибензилкарбонил, амиды, такие как формил или ацетил, N-алкиленарилы, такие как бензил, (дифенил)метилен, тритил или (4-метоксифенил)дифенилметилен, или N-P и N-сульфонильные защитные группы, такие как диалкилфосфорамидаты и п-толуолсульфонил.

Защитную группу можно ввести по методикам, известным в данной области техники, когда N-гетероциклоалкиловый спирт формулы (III), в которой R1 означает H, взаимодействует с соответствующей защитной группой с образованием реагента для получения защищенного амина. В другом варианте осуществления защитную группу можно ввести в соединение формулы (IV), если R1 означает H, получаемое по указанной выше реакции. Подходящие реагенты, использующиеся для введения защитной группы, известны в данной области техники и имеются в продаже. Например, для введения трет-бутилоксикарбонильной группы можно использовать ди-трет-бутилдикарбонат.

Предпочтительно, если во всем синтезе используют одну и ту же защитную группу. В соответствии с этим на стадиях A), B) и C) предпочтительно использовать защитную группу, стабильную при условиях проведения реакции в щелочной среде. Наиболее подходящими являются стабильные в щелочи, но нестабильные в кислоте защитные группы, которые можно одновременно отщепить на одной и той же стадии реакции, когда протекает реакция циклизации и на стадии C) получают соединение формулы (I), в которой R1 означает H.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения нестабильную в кислоте защитную группу используют в качестве защитной группы для R1 в соединении формулы (III), (IV) и (VI). В одном варианте осуществления для R1 используют такую нестабильную в кислоте трет-бутилоксикарбонильную группу, которая также стабильна при реакциях получения соединения (IV) в щелочной среде. При использовании нестабильной в кислоте группы реакция циклизации соединения формулы (VI) с галогенводородной кислотой прямо дает соединение формулы (I), в которой R1 означает H. При использовании нестабильной в кислоте группы можно исключить отдельную стадию (D) удаления защитной группы.

Когда желательно удалить защитную группу после стадии реакции (C), удаление защитной группы можно провести на отдельной стадии (D) с предварительным выделением промежуточного продукта, содержащего защитную группу, или реакционную смесь, полученную после реакции циклизации, можно непосредственно использовать на стадии удаления защитной группы.

В одном варианте осуществления способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получают соединение формулы (I), в которой R1 означает H. В другом варианте осуществления соединение формулы (I), в которой R1 означает H, непосредственно получают на стадии (C) путем удаления защитной группы.

Соединение формулы (I), в которой R1 означает H или защитную группу, предпочтительно H, необязательно превращают в его соль. Соединение (I) можно прямо получить в виде соли, если кислоту не удаляют на стадии циклизации для получения свободного основания. Кислоту, использующуюся на стадии циклизации, также можно удалить и заменить другой кислотой по известным методикам и получить соответствующую соль соединения формулы (I).

Соли соединения формулы (I), включая фармацевтически приемлемые соли, можно получить из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота, и органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, молочная, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислота, по методикам, известным в данной области техники.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), в которой R1 означает H, полученное способом, предлагаемым в настоящем изобретении, можно использовать в качестве промежуточного продукта для синтеза других его производных, содержащих заместители R1, не представляющие собой H, для получения ингибиторов ро-киназы. Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), в которой R1 означает H, и на второй стадии получают соединение формулы (I´), в которой R1 превращается в R7 по реакции подходящего химического эквивалента группы R7 с соединением формулы (I). Например, подходящий альдегид R7-C(O)H, в котором R7 означает, например, (C1-C6)алкил или другую замещенную (C1-C6)алкильную группу, можно ввести в реакцию восстановительного аминирования, как это описано в WO 2007/012421, с соединением формулы (I), в которой R1 означает H, с получением (C1-C6)алкилзамещенного 6-гетероциклоалкокси-1-(2H)-изохинолинона (I´).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

или его соли,

в которой

n равно 1, 2, 3 или 4 и R1 означает H или защитную группу,

включающему стадии

(C) циклизации соединения формулы (VI):

,

в которой R1 означает защитную группу и

n равно 1, 2, 3 или 4,

в подходящем растворителе и в присутствии галогенводородной кислоты и тем самым необязательно удаления защитной группы с получением соединения формулы (I):

,

в которой R1 означает H или защитную группу;

(D) необязательно удаления защитной группы из соединения формулы (I), если R1 означает защитную группу, с получением соединения формулы (I), в которой R1 означает H; и

(E) необязательно превращения соединения формулы (I) в его соль.

Этот способ соответствует стадии циклизации (C) в описанном выше синтезе соединения формулы (I). В соответствии с этим формулировки и варианты осуществления, указанные выше в связи со стадией (C), (D) и (E), также применимы к этому варианту осуществления способа.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VI):

,

в которой R1 означает H или защитную группу и n равно 1, 2, 3 или 4. В одном варианте осуществления R1 означает защитную группу. В другом варианте осуществления R1 означает H.

В одном варианте осуществления соединения формулы (VI) R1 означает защитную группу, обладающую характеристиками, указанными выше для защитной группы, включая то, что она представляет собой нестабильную в кислоте защитную группу, предпочтительно выбранную из группы, включающей карбамат, такой как трет-бутилоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу или п-метоксибензилкарбонил.

В одном варианте осуществления защитной группой является трет-бутилоксикарбонил и таким образом в другом варианте осуществления соединением формулы (VI) является трет-бутиловый эфир 4-[4-циано-3-((E)-2-пирролидин-1-илвинил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (VIb), описывающийся формулой

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в любом из соединений формулы (I), (III), (IV) или (VI) n равно 2. В другом варианте осуществления этих соединений n равно 3.

Кислород (O) может быть связан с N-содержащим кольцом в любом из соединений формулы (I), (III), (IV) или (VI) в любом положении через кольцевой атом углерода. В одном варианте осуществления n равно 3 и O присоединен в положении 4 получающегося в результате пиперидинового кольца с образованием соединения формулы (Ic):

,

или, в другом варианте осуществления, O присоединен в положении 3 пиперидинового кольца с образованием соединения формулы (Id):

,

во всех его стереоизомерных формах.

В другом варианте осуществления O присоединен в положении 3 пирролидинового кольца с образованием соединения формулы (Ie) во всех его стереоизомерных формах:

Кроме того, в данной области техники известно, что 2H-изохинолин-1-оны формулы (I), приведенные на схемах, также могут существовать в своей таутомерной форме в виде 1-гидроксиизохинолинов и эти таутомеры входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединение формул (I), (IV) или (VI) может содержать хиральный атом углерода. Соответственно, эти соединения существуют в стереизомерных формах, включая энантиомеры или диастереоизомеры. Эти стереизомерные формы и смеси стереизомерных форм во всех соотношениях входят в объем настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, получают 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-он или его соль. В другом варианте осуществления получают 6-(пиперидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он или его соль. В другом варианте осуществления получают 6-(пирролидин-3-илокси)-2H-изохинолин-1-он или его соль. В одном варианте осуществления солью всех этих соединений является гидрохлорид.

Соединение формулы (VI) можно использовать в качестве промежуточного продукта для получения ингибиторов ро-киназы. Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (VI):

,

в которой R1 означает H или защитную группу, предпочтительно R1 означает защитную группу, и

n равно 1, 2, 3 или 4,

для получения соединения формулы (I):

,

в которой

n равно 1, 2, 3 или 4 и

R1 означает H или защитную группу, предпочтительно R1 означает H.

ПРИМЕРЫ

В приведенных ниже примерах более подробно описаны способы и промежуточные продукты, предлагаемые в настоящем изобретении. Соответственно, приведенные ниже примеры являются частью и вариантами осуществления настоящего изобретения. Кроме того, они предназначены для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения.

Аббревиатуры

КТ комнатная температура
DABCO 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DMF диметилформамид
DMFDMA диметилацеталь диметилформамида
г грамм
мл миллилитр
ч час

Примеры

1) Трет-бутиловый эфир 4-(4-циано-3-метилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (ММ (молекулярная масса)=316,40 г/мол.)

a) 1,35 г 4-Фтор-2-метилбензонитрила, растворенного в DMF, добавляли к 2,11 г трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты и 0,6 г гидрида натрия в 30 мл DMF. Смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) до завершения реакции. Реакцию останавливали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (AcOEt) или метил-трет-бутиловым эфиром (MTB-эфиром). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением 2,6 г (выход 81%) трет-бутилового эфира 4-(4-циано-3-метилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Масс-спектр: (C18H24N2O3): рассчитано 316, найдено 261 [M+H-t(C4H9)]+.

b) 22,6 г Трет-бутоксида калия, 33,2 г трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты и 300 мл MTB-эфира перемешивали в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. К суспензии за 20 мин добавляли раствор 20,3 г 4-фтор-2-метилбензонитрила в 250 мл MTB-эфира и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 7 ч. Реакцию останавливали водой. Органический слой отделяли и промывали водой и концентрировали с получением 54,8 г (выход 92%) трет-бутилового эфира 4-(4-циано-3-метилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, d6-DMSO) δ 1,40 (с, 9H), 1,47-1,55 (м, 2H), 1,88-1,95 (м, 2H), 2,43 (с, 3H), 3,13-3,22 (м, 2H), 3,63-3,70 (м, 2H), 4,66-4,73 (м, 1H), 6,96 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 1H).

2) Трет-бутиловый эфир 4-[4-циано-3-((E)-2-пирролидин-1-илвинил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (ММ=397,52 г/мол.)

a) 47,3 г (0,15 моль) Трет-бутилового эфира 4-(4-циано-3-метилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 43,8 мл (0,33 моль) диметилацеталя N,N-диметилформамида и 81,9 мл пирролидина (0,99 моль) смешивали и за 30 мин смесь нагревали до 90°C и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Все летучие компоненты отгоняли. Температуру повышали до 120°C и выдерживали при этой температуре в течение 27 ч. Нагревание прекращали и темный высоковязкий остаток растворяли в 400 мл MTB-эфира, дважды промывали с помощью 200 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и один раз с помощью 200 мл воды. Органический слой концентрировали и перекристаллизовывали из смеси изопропанол/вода (245 мл/105 мл), собирали и сушили с получением 49,5 г (выход 83%, чистота 96,4%) трет-бутилового эфира 4-[4-циано-3-((E)-2-пирролидин-1-илвинил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

b) 94,6 г Трет-бутилового эфира (0,3 моль) 4-(4-циано-3-метилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 87,6 мл (0,66 моль) диметилацеталя N,N-диметилформамида, 109 мл (1,32 моль) пирролидина и 60,4 мл DMF (0,78 моль) смешивали и смесь за 30 мин нагревали до 90°C и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Все летучие компоненты отгоняли. Температуру повышали до 110°C и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Температуру устанавливали равной 120°C и выдерживали при этой температуре в течение 7,5 ч. Нагревание прекращали и смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Затем добавляли 200 мл воды и 400 мл изопропанола. Смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды и в течение 1 ч при 5°C для осаждения продукта. Твердое вещество собирали, промывали смесью изопропанол/вода (70/30), собирали и сушили с получением 113,7 г (выход 95,5%, чистота 93,3%) трет-бутилового эфира 4-[4-циано-3-((E)-2-пирролидин-1-илвинил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

c) 47,3 г (0,15 моль) Трет-бутилового эфира 4-(4-циано-3-метилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 43,8 мл (0,33 моль) диметилацеталя N,N-диметилформамида, 54,6 мл (0,66 моль) пирролидина и 30,2 мл DMF (0,39 моль) смешивали и смесь за 30 мин нагревали до 90°C и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Все летучие компоненты отгоняли. Температуру повышали до 110°C и выдерживали при этой температуре в течение 2,5 ч. Температуру устанавливали равной 120°C и выдерживали при этой температуре в течение 5 ч. Нагревание прекращали и смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью 400 мл MTB-эфира и дважды промывали с помощью 200 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и один раз с помощью 200 мл воды. Органический слой концентрировали и перекристаллизовывали из смеси изопропанол/вода (245 мл/105 мл), собирали и сушили с получением 55,5 г (выход 93%, чистота 100%) трет-бутилового эфира 4-[4-циано-3-((E)-2-пирролидин-1-илвинил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Почти белое кристаллическое твердое вещество, температура плавления 115-117°C, 1H ЯМР (500 МГц, d6-DMSO) δ 1,40 (с, 9H), 1,46-1,55 (м, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H), 2,49-2,52 (м, 4H), 3,17-3,26 (м, 2H), 3,26-3,30 (м, 4H), 3,62-3,70 (м, 2H), 4,67-4,76 (м, 1H), 5,09 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=13,7 Гц, 1H).

3) Гидрохлорид 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она (ММ=280,80 г/мол.)

42 г Трет-бутилового эфира 4-[4-циано-3-((E)-2-пирролидин-1-илвинил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты при 15°C порциями добавляли к 135 мл 1-бутанола, насыщенного с помощью 48 г газообразного HCl. Смесь нагревали при 63°C в течение 1 ч и перемешивали при 63-65°C до завершения реакции. Содержащий HCl растворитель заменяли с помощью последующей отгонки и добавления свежего 1-бутанола и осадок собирали, промывали 1-бутанолом и сушили с получением 31,2 г (выход 106%, чистота 96,5%) гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она.

1H ЯМР (500 МГц, d6-DMSO) δ 1,85-1,95 (м, 2H), 2,13-2,22 (м, 2H), 3,04-3,14 (м, 2H), 3,20-3,29 (м, 2H), 4,79-4,86 (м, 1H), 6,44 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=7,2, 6,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,97-9,13 (уш.с, 2H), 11,09 (уш.д, J=5 Гц, 1H).

1. Способ получения соединения формулы:
,
в которой
n равно 1, 2, 3 или 4 и
R1 означает H или защитную группу,
включающий
(B) реакцию соединения формулы (IV):
,
в которой R1 означает защитную группу,
со смесью реагента формулы (R2O)2HC-N(CH3)2 (V), в которой R2 означает (C1-C6)алкил, и пирролидина,
где реагент (V) используют в молярном избытке, составляющем 1,5 или большее количество эквивалентов, и пирролидин используют в молярном избытке, составляющем 4,0 или большее количество эквивалентов в пересчете на соединение формулы (IV); и
необязательно удаление защитной группы из соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (VI), в которой R1 означает H.

2. Способ по п. 1, в котором используют от 2,0 до 7,0 экв. реагента (V) в пересчете на соединение формулы (IV).

3. Способ по п. 1 или 2, в котором реагентом (V) является диметилацеталь N,N-диметилформамида.

4. Способ по п. 1 или 2, в котором используют от 4,0 до 9,0 экв. пирролидина в пересчете на соединение формулы (IV).

5. Способ по п. 1 или 2, в котором добавляют DMF.

6. Способ по п. 1 или 2, в котором n равно 2 или 3.

7. Способ по п. 1 или 2, в котором защитная группа является нестабильной в кислоте.

8. Способ по п. 1 или 2, в котором защитной группой в R1 является трет-бутоксикарбонил.

9. Способ получения соединения формулы (I):

или его соли, в которой
n равно 1, 2, 3 или 4 и
R1 означает H или защитную группу,
включающий стадии
(B) получения соединения формулы (VI):
,
в которой R1 означает защитную группу и
n равно 1, 2, 3 или 4;
(C) циклизации соединения формулы (VI) в присутствии галогенводородной кислоты в подходящем растворителе и тем самым необязательно удаления защитной группы с получением соединения формулы (I), в которой R1 означает H или защитную группу;
(D) необязательно удаления защитной группы из соединения формулы (I), если R1 означает защитную группу, с получением соединения формулы (I), в которой R1 означает H; и
(E) необязательно превращение соединения формулы (I) в его соль.

10. Способ по п. 9, в котором галогенводородной кислотой, использующейся на стадии циклизации, является HCl.

11. Способ по п. 9, в котором n равно 2 или 3.

12. Способ по п. 9, в котором защитная группа является нестабильной в кислоте.

13. Способ по любому из пп. 9-12, в котором защитной группой в R1 является трет-бутоксикарбонил.

14. Способ по п. 1, в котором соединение формулы (IV) получают по реакции соединения формулы (II)
,
в которой X означает галоген,
в подходящем растворителе и в присутствии основания, выбранного из группы, включающей алкоксид щелочного металла, гидрид щелочного металла или щелочной металл, с соединением формулы (III)
,
в которой
R1 означает H или защитную группу и
n равно 1, 2, 3 или 4,
и если R1 означает H, то аминогруппу в соединении формулы (IV) защищают с получением соединения формулы (IV), в которой R1 означает защитную группу.

15. Соединение формулы (VI):
,
в которой R1 означает H или защитную группу и
n равно 1, 2, 3 или 4.

16. Соединение по п. 15, в котором защитная группа является нестабильной в кислоте защитной группой.

17. Соединение по п. 16, в котором нестабильной в кислоте защитной группой является трет-бутилоксикарбонил.

18. Соединение по любому из пп. 15-17, в котором n равно 2 или 3.

19. Соединение по п. 15, которым является трет-бутиловый эфир 4-[4-циано-3-((E)-2-пирролидин-1-илвинил)фенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

20. Применение соединения по любому из пп. 15-19 для получения соединения формулы (I):

или его соли,
в которой
n равно 1, 2, 3 или 4 и R1 означает H или защитную группу.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению формулы 32 и к способу получения соединения формулы XLV с использованием соединения формулы 32 в качестве исходного соединения.

Изобретение относится к соединению формулы (IC) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами модуляторов рецептора CRTH2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли и энантиомеру, где R1 представляет собой атом водорода, фенил, линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-5 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 5-6 атомов углерода, или линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода, замещенную циклоалкильной группой, включающей 3 атома углерода; R2 представляет собой атом водорода, гидроксил, линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода, замещенную циклоалкильной группой, включающей 3-7 атомов углерода, атом кислорода, замещенный линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, атом кислорода, замещенный карбонилом, замещенным линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, карбонил, замещенный линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода, или циклоалкилом, содержащим 6 атомов углерода, карбонил, замещенный атомом кислорода, замещенный линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1-4 атомов углерода, карбонил, замещенный моноалкиламино, алкил которого представляет собой линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 атом углерода, карбоксильную группу, цианогруппу или аминогруппу, дизамещенную фенилом или линейной углеводородной цепью, содержащей от 1-4 атомов углерода; R3 представляет собой линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1 атом углерода, замещенную фенилом, возможно, замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена и кислорода, замещенного линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1 атом углерода; R4 представляет собой линейную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода, замещенную имидазолом, незамещенным или замещенным линейной насыщенной углеводородной цепью, содержащей 1 атом углерода; R5 представляет собой атом водорода или линейную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атомов углерода; X представляет собой атом кислорода или атом серы; n, m равны 1 или 2.

Настоящее изобретение относится к новому производному диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих свойствами агониста 5-НТ4 рецепторов.

Настоящее изобретение относится к новому производному диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих свойствами агониста 5-НТ4 рецепторов.

Изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой N-[(5-пиримидинил)метил]-2-пиридинамин и N-(5-пиримидинилметилен)-2-пиридинамин. Соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы 1, обладающих активностью при борьбе с беспозвоночным вредителем или для увеличения силы роста возделываемого растения.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы V-A или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов активности PI3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы).

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которая приведена ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим фармакологической активностью в отношении сигма рецептора, к способам получения таких соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения и/или профилактики заболевания, в которое вовлечен сигма рецептор.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) обладают аффинностью и селективностью в отношении ГАМК (GABA) A α5 рецептора.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам. Соединения формулы (I) обладают аффинностью и селективностью в отношении ГАМК (GABA) А α5 рецептора.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 10 и способу их получения. Соединения обладают свойствами ингибиторов рецепторной тирозинкиназы типа I и могут быть использованы при лечении гиперпролиферативных нарушений. Изобретение также относится к новым промежуточным соединениям формулы 8 и формулы 9 и к способу получения соединений 9. Соединения 10 и 8 соответствуют общим формулам где каждый R6, R8 и R8a представляют собой независимо водород или С1-С6алкил, где указанный алкил необязательно замещен OR15; или R8 и R8a вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют трех-шестичленное карбоциклическое кольцо; и R15 представляет собой водород или С1-С6алкил. Соединение 9 соответствует общей формуле где А представляет собой О; Е представляет собой в которых X представляет собой СН; D1, D2 и D3 представляют собой независимо N или CR19; D4 и D5 представляют собой независимо N или CR19 и D6 представляет собой О, S или NR20, причем по меньшей мере один из D4 и D5 не является CR19; D7, D8, D9 и D10 представляют собой независимо N или CR19, причем по меньшей мере один из D7, D8, D9 и D10 представляет собой N; R1 представляет собой Н или С1-С6алкил; каждый R2 независимо представляет собой галоген, циано, трифторметил, дифторметил, фторметил или С1-С6алкил; каждый R6, R8 и R8a представляют собой независимо водород или С1-С6алкил, где указанный алкил необязательно замещен OR15, или R8 и R8a вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6-членное карбоциклическое кольцо; R15 представляет собой Н или С1-С6алкил; каждый R19 независимо представляет собой Н, галоген или С1-С6алкил; каждый R20 независимо представляет собой водород или C1-C4алкил, j представляет собой 0 и n представляет собой 0, 1, или 2. Способ приготовления соединения формулы 10 заключается в конденсации соединения формулы 8 с соединением формулы 2 в присутствии кислоты в приемлемом растворителе, с последующей циклизацией тиомочевины формулы 9, предпочтительно в водном растворе NaOH в тетрагидрофуране с добавлением тозилхлорида TsCl. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 281 пр. .

Изобретение относится к способу получения кристаллического полиморфа 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида и включает стадии: i) добавления 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида к органическому растворителю, где органическим растворителем является водный органический растворитель; ii) нагревания полученной смеси до получения эмульсии до температуры 40-60°С; iii) охлаждения полученной эмульсии до получения прозрачного раствора до температуры 20-35°С; iv) перемешивания полученного прозрачного раствора до получения суспензии; и v) выделения полученной кристаллической формы 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида. Способ подходит для осуществления в промышленном масштабе. Способ обеспечивает хорошую воспроизводимость и стабильное получение продукта, который можно использовать для приготовления лекарственного средства. 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к соединению формулы [I] и его фармацевтически приемлемым солям. Соединение формулы [I] обладает ренин-ингибирующей активностью. В формуле [I] R1 представляет собой С3-6-циклоалкильную группу; R представляет собой низшую алкильную группу или образует 5-6-членное кольцо путем связывания с R22 на каждом конце; Т представляет собой карбонильную группу; Z представляет собой -О-, -NH- или одинарную связь; и R3, R4, R5 и R6 представляют собой атом водорода. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения, и к соединению формулы [II]. Технический результат: получены новые соединения формулы [I], обладающие ренин-ингибирующей активностью. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 93 табл., 422 пр.
Наверх