Патент ссср 262011

 

@- " союзы =.g

ЙTбнтнo-Yс х, .,, чр, ":" - - "М;

О П И А " Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯ.2620П

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 15.111.1966 (№ 1061174/23-4)

Приоритет 02.XII.1965, № 51232, Англия;

Кл. 12р, 1/10

МПК С 071

02.11,1966, № 9972, Англия

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 13,1.1970. Бюллетень № 5

Дата опубликования описания 22Х1.1970

УДК 547.831.7.07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Поттс Каирнс и Вальтер Хепворт (Англия) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед> (Англия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА

СООКх

8,0 т

N=CH — CH(C00R2,) !

25 где R, R> и R имеют чения. вышеуказанные зна30

Изобретение относится к области получения производных хинолина, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов.

Предложен способ получения новых производных хинолина формулы где R — водород, алкил, 15

R, — алкил, арил, аралкил;

R> — алкил.

Способ заключается в циклизации при температуре кипения реакционной смеси в присутствии инертного разбавителя или раство- 20 рителя, например дифенилового эфира или

«даутерма», соединения типа

Пример 1. 93 ч. диэтилового эфира

3-бензилоксианилинметиленмалоновой кислоты постепенно прибавляют к 450 ч. кипящего дифенилового эфира. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 яин и затем охлаждают, Твердый продукт отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и кристаллизуют из диметилформамида. Полученный этим способом этил-7-бензилокси-4-оксихинолин-3-кар боксилат плавится при 295 С.

Диэтиловый эфир 3-бензилоксианилинметиленмалоновой кислоты, служащий исходным материалом, получают следующим образом.

Смесь 45 ч. 3-бензилоксианилина и 51 ч. диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты нагревают 1 час при 100 С. Твердый реакционный продукт кристаллизуют из этилового спирта. Полученный этим способом диэтиловый эфир 3-бензилоксианилинметиленмалоновой кислоты плавится при 71 С.

Пример 2. 17 ч. 3-и-додецилоксианилинг и 13,5 ч. диэтилэтоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С и полученный таким образом сырой диэтил-3-и-додецилоксиапилинметиленмалоиат постепенно прибавляют к 100 ч..кипящего дифенилового эфира. Смесь нагревают 30 кин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем охлажда262011

65 ют. Твердый продукт отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и кристаллизуют из диметилформамида. Полученный этил-7-п-додецилокси-4-оксихинолин-3кар бокс ил ат плавится и рн 255 С.

Пример 3. Смесь 4 ч. 3-бензилоксианилина и 3,5 ч. диметилового эфира метоксиметиленмалоновой кислоты нагревают в течение 2 час при 100 С и полученный таким образом сырой диметил-3-бензилоксианилинметиленмалонат постепенно прибавляют к

40 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфир,а.

Смесь перемешивают и нагревают в течение 30 лик при температуре кипения с обратным холодильником, а затем охлаждают.

Твердый продукт отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и перекристаллизовывают из диметилформамида.

Полученный метил-7-бензилокси4-оксихинолин-3-карбоксилат плавится при 273 С.

Пр и мер 4. Смесь 3,5 ч. 3-бензилокси-4и-пропиланилина и 3,4 ч. диэтилэтоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С и сырой диэтил-3-бензилокси-4-п-пропиланилинметиленмалонат, полученный таким образом, прибавляют за один прием к 35 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь перемешивают и нагревают 5 чин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем охлаждают, Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип. 40 — 60 С) и перекристаллизовывают из диметилформамида. Полученный этил-7-бензилокси - 4 - окси - 6-п-пропилхинолин-3-карбоксилат плавится при 299 С.

Используемый в качестве исходного материала 3-бензилокси-4-п-пропиланилин получают следующим образом.

Смесь 10 ч. З-окси-4-п-пропилацетанилида, 7,2 ч. хлористого бензила, 20 ч. карбоната калия и 120 ч. ацетона нагревают 18 час при температуре кипения с обратным холодильником. После этого смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в хлороформе и раствор последовательно промывают разбавленным раствором едкого натра и насыщенным раствором хлористого натрия. Хлороформный раствор сушат и выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С).

Полученный таким образом 3-бензилокси4-п-пропилацетанилид плавится при температуре 85 С.

9 ч. этого соединения нагревают в течение

6 час при температуре кипения с обратным холодильником с 20 ч. едкого калия в смеси из 10 ч. воды и 100 ч. этилового спирта, После этого раствор охлаждают и выпаривают при пониженном давлении, а остаток распределяют между водой и эфиром. Эфирный слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого натра, сушат и выпарива5

50 ют. Полученный 3-бензилокси-4-и-пропилани лин представляет собой масло.

Пример 5. Процедуру, описанную в примере 4, повторяют, за исключением того, что

3,4 ч. диэтилэтоксиметиленмалоната заменяют 2,7 ч. диметилметоксиметиленмалоната.

Полученный метил-7-бензилокси-4-окси-6-ипропилхинолин-3-карбоксилат плавится при

292 С.

Пр им ер 6. Смесь 5 ч. 4-аллил-3-бензилоксианилина и 3,85 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С.

Твердый реакционный продукт перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С). Полученный этим способом диметил-4-аллил-3-бензилоксианилинметиленмалонат плавится при 92 С.

5 ч. соединения прибавляют за один прием к 50 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь перемешивают и нагревают 5 мин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем охлаждают.

Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип. 40 — 60 С) и перекристаллизовывают из диметилформамида. Полученный метил-6-аллил-7-бензилокси4-оксихинолин-".-карбоксилат плавится при

283 С.

Пример 7. Процесс, описанный в примере 2, повторяют, за исключением того, что

17 ч. 3-и-додецилоксианилина заменяют 9,3 ч.

3-изопропиланилина. Полученный при этом этил-4-окси - 7 - изопропоксихинолин-3-карбоксилат плавится при 246 С.

Пр имер 8. 8 ч. 3 п-додецилоксианилина и 4,5 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С. Твердый реакционный продукт кристаллизуют из петролейного эфира (т. кип. 40 — 60 С). 8 ч. полученного диметил - 3 - п - додецилоксианилинметиленмалоната, плавящегося при 58 С, прибавляют к

80 ч. кипящего дифенилового эфира. Смесь нагревают в течение 20 мин при температуре кипения с обратным холодильником и после этого охлаждают. Твердый продукт нагревают в кипящем четыреххлористом углероде, после этого смесь охлаждают и фильтруют.

Твердый продукт кристаллизуют из диметилформамида и полученный таким образом метил-7-п-додецилокси - 4-оксихинолин-3-карбоксилат плавится при 255 С, Пример 9. 6 ч. 3-бензилокси-4-(а-метилаллил)-анилина и 4,2 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С и полученный сырой диметил-3-бензилокси-4- (аметилаллил) -анилинметиленмалонат постепенно прибавляют к 50 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь нагревают 5 иин при температуре кипения с обратным холодильником и затем охлаждают.

Твердый продукт отфильтровывают, промывают чстыреххлористым углеродом и кристаллизу от из диметилформамида.

262011

Полу снный этим способом мстил-7-бензилокси-4-окси-6- (Q,-метилаллнл) - хинолин-3карбоксилат плавится при 283"С.

Пример 10. 4 ч. 3-(3-фенилпропокси)анилина и 3 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают 3 час при 100 С и полученный сырой диметил-3- (3-фенилпропокси) -анилинмстилснмалонат прибавляют к 40 ч. кипящего дифенилового эфира. Смесь нагревают

5 яггн «ри температуре кипения с oopBTHbDl холодильником и охлаждают. Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип. 40 — 60 С) и кристаллизуют из 2-этоксиэтилового спирта. Полученный таким образом метил-4-окси-7-(3-фенилпропокси) -хинолин-3-карбоксилат плавится при 255 С.

Пример 11. 8,5 ч. 3-(4-метилбензилокси)анилина и 7 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают в течение 3 час при 100 С и полученный сырой диметил-3- (4-метилбензилокси) -анилинметиленмалонат прибавляют к

80 ч. кипящего дифенилового эфира. Смесь нагревают 20 ясин при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают и разбавляют 100 ч. петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С) . Отделившийся твердый продукт отфильтровывают и кипятят с метиловым спиртом, а затем кристаллизуют из диметилформамида. Полученный метил-4-окси-7- (4-метилбензилокси) - хинолин - 3-карбоксилат плавится при 254 С.

Пр имер 12. Смесь 7,6 ч. 3-(4-хлорбензилокси)-4-п-пропиланилина и 5,7 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С и затем охлаждают. Полученный сырой диметил-3- (4-хлор бензилокси) -4-п-пропиланилинметиленмалонат прибавляют к

48 ч. перемешиваемого кипящего «даутерма

А» Раствор перемешивают и нагревают

5 мин при температуре кипения с обратным холодильником и затем охлаждают. Выделившийся кристаллический продукт отфильтровывают, промывают метиловым спиртом и перекристаллизовывают из диметилформамида. Полученный метил-7-(4-хлорбензилокси)4-окси-6-и-пропилхинолин-3-карбоксилат плавится при 295 С.

Процесс повторяют, за исключением того, что 5,7 ч. диметилметоксиметиленмалоната заменяют 5,9 ч. диэтилэтоксиметпленма Ioната.

Полученный этим способом этил-7-(4-хлорбензилокси) - 4 — окси - б-п-пропилхинолин - 3ка р бокс илат плавится пр и 299 — 301 С.

Пример 13. Смесь 5,1 ч. 3- (4-метилфенокси) -апилина и 6,4 I. диэтилэтоксиметиленмалоната нагревают 2 час при 100 С и затем охлаждают. Полученный сырой диэтил-3- (4метилфенокси) -анилинметиленмалонат прибавляют к 40 «. перемешивасмого кипящего

«даутерма Л». Раствор перемешивают ff кипятят 15 вин, а затем охлаждают. Продукт отфильтровывают, промывают этиловым cïèðтом и перекристаллизовывают из диметил5

55 формамида. Полученный этим способом этилч-окг и-f- ч-мстилфенокси)-хинолнн - 3 - кароокснлат плавится при 260 С.

i l р и м е р 14. 11роцедуру, описанную в примере i2, повторяют, за исключением того, что г,b ч. 3- (4-хлор оензилокси) -4-п-пропиланилина заменяют /,б ч. 3-(2-хлорбензнлокси)-4-и-пропиланилина. 11олученный при этом метил-7-(2-хлорбснзилокси)-4-оксн-6-ипропилхинолин-3-карбоксилат плавится при

263 С.

ll р и м е р 15. Процедуру, описанную в примере lz, повторяют, за исключением того, что I,î ч. 3- (4-хлороензилокси) -4-п-пропиланилина заменяют о,о l. 3-(2,4-дихлороснзилокси) -4-п-пропиланилина, 8,8 ч. 3-додецилокси-ч-и-пропиланилина или 5,3 ч. 3-феноксианилина. llpH этом получают соответственно метил-7- (2,+-дихлорбензилокси) - 4- окси-б-ппропилхинолин-3-карооксилат, метил-7-додецилокси - 4-окси-ll-и-пропилхинолин-3-карбоксилат или метил-4-окси-7-феноксихинолин-3карооксилат, плавящиеся соответственно при кю, ибо или 269"С.

1гр и м ер 16. 1lовторяют процедуру, описанную в примере 13, за исключением того, что о, l ч. 3- (4-метилфенокси) -анилина заменяют о,l ч. 3-(2-метилфенокси)-анилина. 11ри э f oì получают этил-ч-окси-7- (2-метилфенокси) -хинолин-3-кар боксилат, который плавится при 259 С.

llример 17. Смесь 5,4 ч. 3-бензилокси-4п-гексиланилина и 4,4 ч. диэтилэтоксиметиленмалоната нагревают 1 час при 100"С и полученный сырой диэтнл-3-бензилокси-4-п-гексиланилинметиленмалонат прибавляют за один прием к 10 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь перемешивают и нагревают 5 лин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем охлаждают.

Твердый продукт отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и перекристаллизовывают из диметилформамида. lloлученный ври этом этил-7-бензилокси-4-окси6-н-гексилхинолин-3-карбоксилат плавится при 283 — 285" С.

Пример 18. Процедуру, описанную в примере 17, повторяют, за исключением того, что 5,4 ч. 3-бензилокси-4-и-гексиланилина заменяют 4,4 ч. З-бензилоксн-4-метиланилина, 6,1 ч. 3-бензилокси-4-п-бутиланилнна или

5,8 ч. 3-бензилокси-4-п-оксиланилиHа. При этом получают соответственно этнл-7-бензилокси-4-окси-6-метилхинолин — 3 - карбоксилат, этил-7-бензилокси - б-п-бутил-4-оксихинолин

3-карбоксилат или этил-7-бензилоксп-4-оксиб-п-октилхинолин-3-карбоксилат, плавящиеся соответственно при температуре 321 †3, 297 — 298 или 261 — 262 С.

П р и м с р 19. Процедуру, описанную в примере 17, повторяют, за исключеннем того, что -1,4 1, диэтилэтоксимстнлен малоната заменяют 2,6 ч. диметилметоксиметилснмалоната. Полученный таким образом мстил-7-бен262011

Предмет изобретения

cooR

Ri0 и

N=cH — сн(соов,,) Составитель И. Бочарова

Рсдактор Л. Г. Герасимова Тсхред А. А. Камышникова Корректор Л. И. Гаврилова

Заказ 1477)9 Тираж 500 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва Ж-35, Раушская наб., д. 415

Типография, пр. Сапунова, 2 зилокси-4 - окси-6 - и-гексилхинолин - 3-карбоксилат плавит я при 278 †280.

Пример 20. Процедуру, описанную в примере 17, повторяют, за исключением того, .что 5,4 ч. 3-бензилокси-4-и-гексиланилина за- 5 меняют 2,6 ч. З-бензилокси-4-метиланилина, 3,4 ч. З-бензилокси-4-этиланилина, 4,1 ч. 3бензилокси-4-п-бутиланнлина, 3,7 ч. 3-бензилокси-4-изобутиланилина или 4,6 ч. 3-бензилокси-4-и-октиланилина. При этом получа- 10 ют соответственно метил-7-бензилокси-4-окси6-метилхинолин-3-кар боксилат, метил-7-бензилокси-6-этил-4-оксихинолин - З-карбоксилат, метил-7-бензилокси-6-и-Оутил-4-оксихинолин-3кар ооксилат, метил-7-Оензилокси-4-Окси-6-изо- 15 бутилхинолин-3-карбоксилат или метил-7-бензилокси-4-окси-6-и-октилхинолин-3 — карбоксилат, плавящиеся соогвстственно при 307 — 309, 269 — 270, 287 — 288, 288 или 278 — 280 С.

Г1 р и м е р 21. 3,7 ч. 3-бензилокси-4-меток- 20 сианилина и 3 ч. диметилметоксиметиленмалоната нагревают 3 час при 100 С и полученный при этом сырой диметил-3-бензилокси-4метоксианилинметиленмалонат осторожно прибавляют к 21 ч. перемешиваемого кипящеIo дифенилового эфира. Смесь перемешивают и нагревают 3 мин при температуре кипечия с обратным холодильником, а затем быстро охлаждают. Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром З0 (т. кип. 40 — 60 С) и кристаллизуют из диметилформамида. Полученный при этом метил7-бензилокси — 4 - окси — 6 - метоксихинолин-3карбоксилат плавится при 287 — 288 С.

П р и м ер 22. 7,7 ч. диметил-3-бензилокси- 35

4-этоксианилинметиленмалоната осторожно прибавляют к 30 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь перемешивают и нагревают 3 мин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем быстро 40 охлаждают. Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип.

40 — 60 С) и кристаллизуют из диметилформамида. Полученный при этом метил-7-бензилокси-4-окси-6-этоксихинолин - 3 - карбоксилат 45 плавится при 281 †2 С.

Пример 23. 20 ч. диэтил-3-бензилокси-4п-пропоксианилинметиленмалоната осторожно прибавляют к 80 ч. перемешиваемого кипящего дифенилового эфира. Смесь перемешивают и нагревают 11 мин при температуре кипения с обратным холодильником, а затем быстро охлаждают, Твердый продукт отфильтровывают, промывают петролейным эфиром (т. кип. 40 — 60 С) и кристаллизуют из диметилформамида. Полученный при этом этил-7-бензилокси - 4- окси-6-п-пропоксихинолин-3-карбоксилат плавится при температуре

278 — 279 С с разложением.

Пример 24. Процедуру, описанную в примере 23, .повторяют, за исключением того, что 20 ч. диэтил-3-бензилокси-4-п-пропоксианилинметиленмалоната заменяют 20 ч. диметил-3-бензилокси - 4 - п - пропоксианилинметиленмалоната.

Полученный метил-7-бензилокси-4-окси-6п-пропоксихинолин-3-карбоксилат плавится при 266 — 267 С.

Способ получения производных хинолина общей формулы где R — водород, алкил, К1 — алкил, арил, аралкил, R2 — алкил, отличающийся тем, что соединения типа где R — водород, алкил, RI — алкил, арил, аралкил, R — алкил, нагревают до температуры кипения реакционной смеси в присутствии инертного разбавителя или растворителя, например дифенилового эфира или «даутерма»,