Способ получения радиоизотопа тербий-149



Способ получения радиоизотопа тербий-149
Способ получения радиоизотопа тербий-149

 


Владельцы патента RU 2600324:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" (RU)

Изобретение относится к способу получения радионуклида 149Tb, используемого в ядерной медицине. Способ включает облучение на ускорителе заряженных частиц легкими ядрами 3Не (или 4Не) мишени из металлического европия или его соединений и наработку в мишени в результате ядерных реакций 151Eu(3He,5n)149Tb и (или) 153Eu(3He,7n)149Tb (либо, соответственно, 151Eu(4He,6n)149Tb и(или) 153Eu(4He,8n)149Tb) радионуклида 149Tb, который после облучения извлекают из мишени либо методом твердотельной экстракции, либо методом электромагнитного разделения изотопов. Техническими результатами является возможность использования в качестве материала мишени металлического европия или его соединений природного изотопного состава, возможность использования для наработки 149Tb относительно ускорителей 4Не и 3Не средних энергий, возможность использовать для выделения 149Tb без носителя методы экстракционной хроматографии либо электромагнитного разделения изотопов, возможность обеспечить выход 149Tb, приемлемый как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для дальнейшего использования. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины на ускорителях заряженных частиц.

В настоящее время для целей радиоиммунотерапии рассматривается достаточно широкий спектр радионуклидов, которые могут быть конъюгированы с моноклональными антителами или пептидами и использованы в качестве терапевтических агентов в препаратах адресной доставки при лечении онкологических заболеваний. В частности, для указанных целей в литературе упоминаются β-излучающие радионуклиды: 90Y, 177Lu и α-излучатели: короткоживущие 212Bi (период полураспада Т1|2=46 минут) и 213Bi (Т1|2=61 минута); а также 225Ас (Т1|2=10 дней), обеспечивающий каскад α-частиц с учетом цепочки дочерних радионуклидов; 211At (Т1|2=7.21 часа) и долгоживущий генератор 212Pb/212Bi (Т1|2=10.64 часа).

Благодаря физическим свойствам α-частиц: относительно короткому пробегу и высокой линейной потере энергии (по сравнению с β-частицами), препараты адресной доставки с α-излучателями должны быть более эффективны при терапии микрометастазов, особенно в послеоперационный период, оказывая щадящее воздействие на здоровые ткани.

Короткоживущие α-эмиттеры 212Bi (Т1|2=46 минут) и 213Bi (Т1|2=61 минута) не удобны для практического использования, как с точки зрения времени, необходимого на приготовление радиофармпрепарата (РФП), так и с точки зрения времени терапевтического воздействия.

При распаде 225Ас (либо дочерних продуктов его распада), а также 212Pb образующиеся ядра отдачи могут приобретать энергию, достаточную для разрушения химической связи радионуклида в конъюгате (РФП). В результате в экспериментах in vivo радионуклид может быть не доставлен целевым образом к раковой клетке, а будет хаотично двигаться по кровотоку.

Что касается 211At, несмотря на удобные для использования физические свойства, основным препятствием его широкого практического применения является in vivo нестабильность связи астата с ароматическими углеводородами.

В последние несколько лет главным образом за рубежом активно проводятся исследования по получению и применению для целей радиоиммунотерапии α-эмиттера 149Tb. Радионуклид 149Tb имеет удобный период полураспада (Т1|2=4.15 часа), выход α-частиц с энергией Еα=3,97 МэВ по разным источникам составляет 16.7 20%. В отличие от 225Ас или 212Pb при использовании 149Tb в качестве терапевтического агента отсутствует риск потери конъюгатом α-излучающего радионуклида из-за разрушения химической связи в результате распада предшественника. Тербий-149 имеет удобную для регистрации стандартными γ- камерами линию с Εγ=165 кэВ и выходом 28.1%, что дает возможность применять его в методе однофотонной спектроскопии. Тербий-149 имеет аннигиляционную линию с Εγ=511 кэВ, что позволяет применять его в методе позитронно-эмиссионной томографии. Являясь трехвалентным металлом, тербий легко образует прочные связи с хелаторами DOTA и DTPA и, тем самым, дает возможность встраивать его в конъюгаты, специфичные к раковым клеткам. Перечень указанных свойств дает основания для применения 149Tb в тераностике: в радиоиммунотерапии с одновременной визуализацией распределения 149Tb и, соответственно, раковых клеток в организме пациента.

Единственным фактором, сдерживающим в настоящее время широкое применение 149Tb в качестве терапевтического агента, является сложность его получения.

В настоящее время 149Tb получают по реакциям скалывания (spallation), облучая мишени протонами с энергией ~1.4 ГэВ, либо путем облучения мишеней тяжелыми ионами с энергией более 100 МэВ на дорогих, уникальных ускорителях высоких энергий, предназначенных, главным образом, для фундаментальных исследований. Поскольку спектр радионуклидов, получаемый в результате указанных реакций, достаточно широк, для выделения 149Tb необходимо дополнительно использовать электромагнитный сепаратор.

Известны методы получения 149Tb облучением протонами или ядрами 3Не(4Не) изотопа 152Gd по реакциям 152Gd(p,4n) 149Tb; 152Gd(3He,6n)149Dy→149Tb и 152Gd(4He,7n) 149Dy→149Tb. Основным недостатком указанных методов является высокая цена и сложность получения материала мишени (изотопа 152Gd, содержание которого в природной смеси изотопов составляет всего 0.2%).

Настоящее изобретение позволяет получать 149Tb более простым и дешевым способом, по сравнению с перечисленными выше, в объемах, достаточных, как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого применения. При этом в качестве мишени используют европий (или его соединения) природного изотопного состава (151Eu - 47.81%, 153Eu - 52.19%), а 149Tb нарабатывают на ускорителе средних энергий по реакциям 151Eu(3He,5n)149Tb и(или) 153Eu(3He,7n)149Tb (либо соответственно 151Eu(4He,6n)149Tb и(или) 153Eu(4He,8n)149Tb). Поскольку порог реакции 151Eu(3He,5n)149Tb составляет всего 29 МэВ, 149Tb можно нарабатывать на компактных ускорителях с энергией ядер 3Не до 50 МэВ.

Для извлечения тербия из мишени может быть использован простой и дешевый способ экстракционной хроматографии. Получаемый указанным способом 149Tb практически не будет иметь долгоживущих радионуклидных примесей, кроме ряда короткоживущих радиоизотопов тербия, которые, являясь +β и(или) -β-эмиттерами, могут одновременно с 149Tb использоваться для терапии и диагностики микрометастазов.

Предшествующий уровень техники

В настоящее время радионуклид 149Tb получают либо по реакциям скалывания (spallation), облучая танталовую мишень протонами с энергией ~1.4 ГэВ, либо в результате иных реакций неупругого рассеяния, облучая широкий спектр мишеней тяжелыми ионами, либо облучением протонами или ядрами 3Не(4Не) изотопа 152Gd по реакциям 152Gd(p,4n)149Tb; 152Gd(3He,6n)149Dy→149Tb и 152Gd(4He,7n)149Dy→149Tb.

Известен способ получения 149Tb по реакции Ta(p,spallation) (, С.; Zhemosekov, К.; , U.; Johnston, К.; Dorrer, H.; Hohn, Α.; van der Walt, N.T.; , Α.; Schibli, R. A unique matched quadruplet of terbium radioisotopes for PET and SPECT and for α- and β--radionuclide therapy: An in vivo proof-of-concept study with a new receptor-targeted folate derivative. J. Nucl. Med. 2012, 53, 1951-1959). Мишень из металлического тантала (50 г/см2) облучали протонами высокой энергии ~1.4 ГэВ. После испарения продуктов реакции из нагретой до 2000°С мишени они были ионизованы с помощью лазера, извлечены из ионного источника, ускорены до 50 кэВ и разделены в магнитном поле электромагнитного сепаратора по массам. Продукты с массой 149 были высажены на покрытую золотом цинковую пластинку площадью 70 мм2 и затем направлены на радиохимическую очистку.

Этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в следующем:

- для получения 149Tb используется уникальный дорогостоящий ускоритель протонов высоких энергий: ISOLDE (CERN, Geneva, Switzerland), в основном предназначенный для фундаментальных исследований;

- в результате реакции скалывания образуется широкий спектр осколков и, как следствие, возникает необходимость для выделения изотопов с атомным номером 149 использовать достаточно дорогую и энергоемкую технологическую операцию электромагнитного разделения изотопов на электромагнитном сепараторе.

Известен способ получения 149Tb по реакции Nd(12C,5n) 149Dy→149Tb (G.J. Beyer, J.J. , M. , D. Soloviev, C. Tamburella, E. , B. Allan, S.N. Dmitriev, N.G. Zaitseva, G.Ya. Starodub, L.G. Molokanova, S., M.Miederer Production routes of the alpha emitting 149Tb for medical application - Radiochimica Acta 90 (5) 247 -, 2002). Облучение проводили на циклотроне тяжелых ионов U-200 (Объединенный институт ядерных исследований, г. Дубна). Энергия ионов 12С составляла 108 МэВ. Мишень из natNd2O3 толщиной 12 мг/см2 облучали в течение 1,25 часа. Через 20 минут после окончания облучения в мишени было зарегистрировано 1.2 МБк 149Tb. Так же, как и в предыдущем примере, для выделения 149Tb из продуктов неупругих реакций использовали электромагнитный сепаратор с последующей радиохимической очисткой.

К недостаткам данного способа можно отнести:

- необходимость использования уникального дорогостоящего циклотрона тяжелых ионов U-200 (Объединенный институт ядерных исследований, г. Дубна);

- как и в предыдущем способе, из-за наличия в мишени после облучения широкого спектра продуктов неупругих реакций возникает необходимость для выделения изотопов с атомным номером 149, использовать достаточно дорогую и энергоемкую технологическую операцию электромагнитного разделения изотопов на электромагнитном сепараторе с последующей радиохимической очисткой.

В качестве прототипа выбран способ получения 149Tb по реакции 152Gd(p,4n)149Tb, описанный в упомянутой выше работе (G.J. Beyer, J.J. , M. , D. Soloviev, C. Tamburella, E. Hageb, B. Allan, S.N. Dmitriev, N.G. Zaitseva, G.Ya. Starodub, L.G. Molokanova, S., M.Miederer Production routes of the alpha emitting 149Tb for medical application - Radiochimica Acta 90 (5) 247, 2002). В этом способе предлагается нарабатывать 149Tb облучением изотопа 152Gd протонами с энергией ≥50 МэВ. В работе по программе ALICE 91 проведены расчеты функций возбуждения с выходом 149Tb для нескольких ядерных реакций. Показано, что реакция 152Gd(p,4n)149Tb наиболее удобна как с точки зрения возможности реализации (относительно невысокая энергия протонов), так и с точки зрения величины выхода 149Tb. Отмечается также, что получение 149Tb без носителя (выделение 149Tb из Gd мишени) можно реализовать за приемлемое (с точки зрения последующего использования 149Tb) время. Основным недостатком прототипа следует считать необходимость использования в качестве мишени изотопа 152Gd, содержание которого в природной смеси составляет всего 0.2%. Обогащенный по изотопу 152Gd гадолиний получают энергоемким методом электромагнитного разделения изотопов. Вследствие этого цена на 152Gd весьма высока. Использование природного Gd сопряжено с существенным снижением выхода 149Tb и появлением широкого спектра нежелательных долгоживущих радиоактивных примесей.

Раскрытие изобретения

Техническими результатами предлагаемого способа получения 149Tb, нарабатываемого по реакциям 151Eu(3He,5n)149Tb и (или) 153Eu(3He,7n)149Tb (либо соответственно 151Eu(4He,6n)149Tb и(или) 153Eu(4He,8n)149Tb), следует считать:

1) Возможность использования в качестве материала мишени дешевого сырья: металлического европия или его соединений природного изотопного состава.

2) Возможность использования для наработки 149Tb относительно дешевых в эксплуатации ускорителей 4Не и 3Не средних энергий.

3) Возможность выделять 149Tb без носителя известным, хорошо отработанным и широко применяемым методом экстракционной хроматографии.

4) Возможность обеспечить выход 149Tb, приемлемый как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого использования.

Для достижения указанных результатов предложен способ получения радионуклида тербий-149 (149Tb), включающий облучение мишени на ускорителе заряженных частиц ядрами 3Не или 4Не и выделение 149Tb из облученной мишени, при этом в качестве мишени используют металлический европий или его химические соединения и получают целевой изотоп 149Tb при облучении мишени в результате ядерных реакций 151Eu(3He,5n)149Tb и/или 153Eu(3He,7n)149Tb или 151Eu(4He,6n)149Tb и/или 153Eu(4He,8n)149Tb.

Кроме того,

- выделяют 149Tb из облученной мишени методом электромагнитного разделения изотопов.

- выделяют 149Tb из облученной мишени методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).

Способ осуществляют следующим образом.

Мишень в виде диска из металлического европия или порошкообразного соединения европия герметично упаковывают в тонкостенную металлическую капсулу (например, из алюминия). При этом европий может использоваться как природного изотопного состава, так и с обогащением одного (из двух) изотопов. Капсулу помещают в мишенное устройство, обеспечивая надлежащий отвод тепла с помощью газового или водяного теплоносителя, и облучают пучком 3Не или 4Не с энергией пучка заряженных частиц 3Не(4Не) (30÷100) МэВ. В результате облучения в мишени по реакциям 151Eu(3Не,5n)149Tb и(или) 153Eu(3He,7n)149Tb (либо соответственно 151Eu(4He,6n)149Tb, и(или) 153Eu(4He,8n)149Tb) нарабатывают радионуклид 149Tb, который после облучения выделяют из мишени одним из известных способов: радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии), либо методом электромагнитного разделения изотопов (электромагнитной сепарации). Метод позволяет выделить 149Tb (без носителя) (в совокупности с иными радионуклидами тербия) из исходной мишени. Метод электромагнитного разделения изотопов (электромагнитной сепарации) позволяет выделить изотопы с атомным номером 149, отделив тем самым 149Tb не только от исходного материала мишени (Eu), но и от широкого спектра сопутствующих радионуклидов тербия.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1. Тербий-149 нарабатывали в образце металлического европия природного изотопного состава (151Eu - 47.81%, 153Eu - 52.19%), облучая его ядрами 3Не с начальной энергией 70 МэВ на циклотроне У-150 НИЦ «Курчатовский институт».

Образец европия имел форму диска диаметром 18 мм и толщиной 1.3 мм. Плотность образца европия соответствовала теоретической плотности, равной 5.24 [г/см3]. Пробег ядер 3Не с начальной энергией 70 МэВ в металлическом европии предварительно рассчитывался по программе SRIM. Согласно проведенным расчетам толщина образца металлического европия, равная 1.3 мм, обеспечивала сброс энергии ядер 3Не с 70 МэВ до 29 МэВ. Теоретический порог реакции 151Eu(3He,5n)149Tb равен 29.2 МэВ. Кроме указанной реакции наработка 149Tb осуществлялась по реакции 153Eu(3He,7n)149Tb, имеющей более высокий порог - 44.4 МэВ. Следовательно, облучаемый образец металлического европия толщиной 1.3 мм для цели наработки тербия-149 можно считать «толстой» мишенью.

Облучение образца европия проводили на пучке ядер 3Не при токе ~0.1 мкА в течение 470 секунд. Интегральный поток ядер 3Не на образец за время облучения составил 1.125×1014 ядер 3Не (3605 импульсов). Средняя мощность энерговыделения в образце составляла ~ 4 Вт. Охлаждение образца во время облучения осуществлялось потоком 4Не. Наличие в облученном образце 149Tb и иных сопутствующих радионуклидов тербия определяли активационным методом с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом ~100 см3 из сверхчистого германия.

В Таблице 1 представлены активности радионуклидов тербия (приведенные к концу облучения), полученные путем облучения «толстой» (для реакций с выходом 149Tb) мишени из металлического европия природного изотопного состава ядрами 3Не с начальной энергией 70 МэВ.

Последующее выделение радионуклида 149Tb без носителя (в совокупности с иными радионуклидами тербия) осуществляют известным радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).

Пример 2. Тербий-149 нарабатывали в мишени из Eu2O3 толщиной 4 мм, диаметром 16 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см3. Мишень располагалась в тонкостенной капсуле из алюминия. Обогащение по изотопу 151Eu составляло 97.5%. Мишень облучали пучком 3Не с энергией 55 МэВ (на входе в окись европия) на циклотроне У-150 НИЦ «Курчатовский институт».

Пробег ядер 3Не с начальной энергией 55 МэВ в Eu2O3 предварительно рассчитывался по программе SRIM. Согласно проведенным расчетам толщина мишени из Eu2O3, равная 4 мм, обеспечивала сброс энергии ядер 3Не с 55 МэВ в область ниже порога реакций, приводящих к образованию 149Tb. Следовательно, мишень из Eu2O3 толщиной 4 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см3 для цели наработки тербия-149 можно также, как и в примере №1, считать «толстой» мишенью.

Облучение проводили на пучке ядер 3Не при токе ~0.15 мкА в течение 338 секунд. Интегральный поток ядер 3Не на образец за время облучения составил 1.56×1014 ядер 3Не (5000 импульсов). Средняя мощность энерговыделения в мишени составляла ~ 4 Вт. Охлаждение образца во время облучения осуществлялось потоком 4Не. Наличие в мишени 149Tb и иных сопутствующих радионуклидов тербия определяли активационным методом с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом ~100 см3 из сверхчистого германия.

В Таблице 2 представлены активности радионуклидов тербия (приведенные к концу облучения), полученные путем облучения мишени из Eu2O3 толщиной 4 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см3, обогащенной по изотопу 151Eu до 97.5% ядрами 3Не с энергией 55 МэВ (на входе в окись европия).

Последующее выделение радионуклида 149Tb без носителя (в совокупности с иными радионуклидами тербия) также осуществляют радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).

Таким образом, показана возможность получения 149Tb более простым и дешевым способом, по сравнению с перечисленными выше, в объемах, достаточных как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого применения.

1. Способ получения радионуклида тербий-149 (149Tb), включающий облучение мишени на ускорителе заряженных частиц ядрами 3Не или 4Не и выделение 149Tb из облученной мишени, отличающийся тем, что
в качестве мишени используют металлический европий или его химические соединения и получают целевой изотоп 149Tb при облучении мишени в результате ядерных реакций 151Eu(3He,5n)149Tb и/или 153Eu(3He,7n)149Tb или 151Eu(4He,6n)149Tb и/или 153Eu(4He,8n)149Tb.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что выделяют 149Tb из облученной мишени методом электромагнитного разделения изотопов.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что выделяют 149Tb из облученной мишени методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины на ускорителях заряженных частиц. Способ получения радиоизотопа стронций-82 (82Sr) по реакции Rb(p,xn)82Sr включает облучение мишени протонами, в качестве которой используют раствор или расплав одного или нескольких химических соединений рубидия или их взвесь в жидком носителе, и осуществление их циркуляции в замкнутом контуре через зону облучения протонами, нарабатывая в мишени по реакции 85Rb(p,4n)82Sr и(или) реакции 87Rb(p,6n)82Sr радиоизотоп 82Sr, и выделение 82Sr из облученной мишени после облучения или непосредственно во время облучения радиохимическим методом.

Изобретение относится к источникам нейтронного излучения и может найти применение в ядерных реакторах. Излучающая нейтроны сборка изготовлена из основного бериллиевого компонента - размножителя нейтронов, в который инкапсулировано малое количество запального источника 252Cf.

Изобретение относится к способу получения содержащего 99mTc продукта реакции. В заявленном способе предусмотрено обеспечение подлежащей облучению мишени из металла 100Мо, облучение мишени из металла 100Мо пучком протонов с энергией для индуцирования ядерной реакции 100Мо(р,2n)99mTc, нагревание мишени из металла 100Мо до температуры свыше 300°С, извлечение возникающего 99mTc в мишени (15) из металла 100Мо в процессе экстракции сублимацией с помощью газа кислорода, который направляют над мишенью из металла 100Мо с образованием оксида технеция 99mTc.

Изобретение относится к средствам производства изотопов при помощи ускоренного пучка частиц. В заявленном способе ускоренный пучок частиц (11) направляют на первый исходный материал, содержащийся в мишенном блоке (15), в котором производят первый радиоактивный изотоп (19) посредством первой ядерной реакции.

Изобретение относится к способу получения 99mTc. Заявленный способ включает следующие стадии: получение раствора, содержащего 100Mo-молибдат-ионы; создание протонного луча с энергией, достаточной для того, чтобы при облучении 100Mo-молибдат-ионов индуцировать ядерную реакцию 100Mo(p,2n)99mTc; облучение раствора протонным лучом и индуцирование ядерной реакции 100Mo(p,2n)99mTc; применение метода экстрагирования для экстрагирования 99mTc из раствора.

Изобретение относится к способу получения изотопов для ядерной медицины. Способ включает облучение мишени нейтронами и выделение 177Lu из облученной мишени.

Изобретение относится к способу получения радиоизотопов для ядерной медицины на ускорителях заряженных частиц. Способ включает облучение мишени на ускорителе протонов и выделение 82Sr без носителя из облученной мишени.

Изобретение относится к технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины на ускорителях заряженных частиц. .

Изобретение относится к ядерной физики, а точнее к производству изотопов для использования в качестве источника гамма-излучения в дефектоскопах при анализе материалов без их разрушения.

Изобретение относится к получению радионуклида 230U для терапии онкологических заболеваний. .
Наверх