Способ получения тиотропия бромида
Изобретение относится к новому способу получения тиотропия бромида, включающему i) взаимодействие оксалата скопина (X) с диэтиламином в инертном растворителе при температуре от около 30°С до около 45°С с образованием скопина; ii) взаимодействие скопина и метил ди-(2-дитиенил)гликолата (MDTG) в присутствии неорганического основания, выбранного из безводного карбоната калия, безводного карбоната цезия или трет-бутоксида калия, и в инертном растворителе при температуре между около 80°С и около 110°С с образованием N-деметилтиотропия; iii) взаимодействие N-деметилтиотропия с бромметаном в инертном растворителе при температуре от около 0°С до около 25°С с образованием тиотропия бромида; iv) кристаллизацию тиотропия бромида в смеси метанола и ацетона и, необязательно, после этого v) микронизацию полученного таким образом тиотропия бромида. 30 з.п. ф-лы, 11 ил., 1 табл., 4 пр.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-оксо-9-азониатрицикло[3.3.1.0]2,4]нонан бромида, соединения, известного под названием тиотропия бромид, который включает следующие стадии: a) взаимодействие (1α,2β,4β,5α,7β)-9-метил-3-оксо-9-азатрицикло[3.3.1.0]2,4]нонан-7-ола оксалата (также известного как оксалат скопина) с диэтиламином для получения (1α,2β,4β,5α,7β)-9-метил-3-оксо-9-азатрицикло[3.3.1.0]2,4]нонан-7-ола (также известного как скопин) b) взаимодействие скопина с метил ди(2-дитиенил)гликолатом (также известным как MDTG) и карбонатом калия для получения 9-метил-3-оксо-9-азатрицикло[3.3.1.0]2,4]нон-7-ил гидрокси(дитиофен-2-ил)ацетата (также известного как N-деметилтиотропий или ди(2-тиенил)гликолат скопина) с неизменной высокой чистотой с) взаимодействие N-деметилтиотропия с бромметаном для получения тиотропия бромида d) кристаллизацию неочищенного тиотропия бромида с неизменным получением продукта с высокой полиморфной чистотой и, необязательно, е) микронизацию тиотропия бромида для получения продукта с подходящим размером частиц для ингаляции при сохранении его полиморфной формы.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения тиотропия бромида, который является эффективным антихолинергическим средством и используется при лечении заболеваний дыхательных путей, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соединение тиотропия бромид (I), молекулярная структура которого приведена ниже, известно из Европейской патентной заявки EP0418716.
Тиотропий бромид является высокоэффективным активным фармацевтическим компонентом, который вводят в низких (микрограмм) терапевтических дозах путем ингаляции. Высокоэффективные фармацевтические активные вещества, используемые для приготовления фармацевтических композиций, пригодных для введения путем ингаляции, должны обладать высокой химической чистотой и должны обладать высокой полиморфной чистотой. Кристаллические полиморфные формы тиотропия бромида были раскрыты в различных публикациях (US6777423; EP14101445; EP16825442; EP1879888; EP2085396; EP1869035 и WO2011/015882), что показывает, что данное соединение может существовать в виде твердых форм, имеющих различные физические свойства. Это изобретение раскрывает способ получения тиотропия бромида, который неизменно приводит к получению продукта с исключительной химической чистотой, и который обеспечивает единую, чистую полиморфную форму с постоянным уровнем полиморфной чистоты.
Получение тиотропия бромида было впервые описано в EP0418716, и синтез, описанный в этом патенте, включает реакцию переэтерификации между скопином (II) и MDTG (III) для получения N-деметилтиотропия (IV) с последующей реакцией N-деметилтиотропия с бромметаном для получения тиотропия бромида (схема 1).
Схема 1: Путь синтеза тиотропия бромида, раскрытый в EP418716
Одним из недостатков этого пути синтеза является использование скопина в качестве исходного материала, так как скопин является чувствительным соединением, которое имеет тенденцию к сжижению при контакте с воздухом, и, в связи с присущей ему нестабильностью, оно не является коммерчески доступным. Другим недостатком является использование опасных реагентов, таких как металлический натрий, в реакции переэтерификации при получении N-деметилтиотропия. Раскрыто, что выход реакции получения N-деметилтиотропия варьирует от 45% до 70% (от теоритического), но высокий выход достигается, если реакция переэтерификации осуществляется в расплавленной смеси скопина и MDTG, что является затруднительной процедурой для использования в промышленном способе.
В US6486321 описан альтернативный способ получения тиотропия бромида, который начинается с тропенола гидрохлорида (V). Тем не менее, этот способ более сложен, чем способ, описанный в EP0418716, потому что он включает более длинный путь синтеза, чем в EP0418716 - (схема 2).
Схема 2: Путь синтеза тиотропия бромида, раскрытый в US6486321
US6747154 описывает короткий путь синтеза для получения тиотропия бромида, где этот продукт получают путем прямой реакции сочетания MTDG и метилбромида скопина (VII) в присутствии агента реакции сочетания, такого как карбонилдиимидазолид, и оснований, таких как имидазолиды щелочных металлов (схема 3). Тем не менее, подробные сведения о чистоте продуктов, полученных в соответствии с заявленным способом, не раскрыты. В дополнение к отсутствию информации о чистоте, продукт, полученный в соответствии с заявленным способом, подвергают очистке, и раскрытый выход для очистки является низким, 74% (вес/вес). Несмотря на короткий путь синтеза, способ требует использования опасных реагентов, таких как щелочные металлы или гидриды щелочных металлов (например, гидрид лития), для получения солей оснований с металлами. Другой недостаток этого способа состоит в том, что используемые агенты реакции сочетания (карбонилдиимидазол, или карбонилди-1,2,4-триазол, или дициклогексилкарбодиимид) являются дорогими реагентами.
Схема 3: Путь синтеза тиотропия бромида, раскрытый в US6747154
US7662963 описывает получение N-деметилтиотропия путем реакции соли скопина формулы (IX) с MDTG в присутствии слабого неорганического основания и в полярном органическом растворителе (схема 4). Раскрытыми солями скопина являются бромид (X представляет собой Br-), хлорид (Х представляет собой Cl-), сульфат (Х представляет собой SO42), ацетат (X представляет собой CH3COO-), фосфат (Х представляет собой PO43-), метансульфонат (Х представляет собой CH3SO3-), тартрат, фумарат, цитрат, малеат, сукцинат, п-толуолсульфонат и амидосульфонат. Тем не менее, степень чистоты (по данным ВЭЖХ), представленная в примерах способа получения N-деметилтиотропия, составляет 70% (пример 12), 98,3% (примеры 11 и 21) и 98,5% (пример 13). Для сравнения, чистота N-деметилтиотропия, полученного в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, превышает 99,0%.
Схема 4: Синтез N-деметилтиотропия, раскрытый в US7662963
WO2009087419 описывает способ получения N-деметилтиотропия (который обозначен как основание тиотропия) и тиотропия бромида с чистотой более 95% по данным ВЭЖХ, причем указанный способ включает переэтерификацию скопина, или его соли, такой как гидрохлорид скопина, с MDTG в присутствии органического амина, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), и еще одного основания, такого как неорганическое основание. Чтобы высвободить скопин из соответствующего гидрохлорида, используют неорганическое основание, такое как гидрид натрия (NaH). Хотя в заявке утверждается, что применение DBU очень предпочтительно, потому что позволяет получить N-деметилтиотропий с чистотой, предпочтительно, более 99% по данным ВЭЖХ, в описании способа не раскрыто никаких подробностей, объясняющих, как может быть достигнута такая высокая чистота. Кроме того, в единственном примере чистота N-деметилтиотропия составляет 98% по данным ВЭЖХ. Для получения N-деметилтиотропия с чистотой выше 98%, материал, полученный в соответствии с заявленным способом, перекристаллизовывали из ацетонитрила, и выход составлял только 86% (вес/вес); чистота кристаллизованного продукта составила 99,8% по данным ВЭЖХ. В примере, описывающем альтернативный способ получения тиотропия бромида, который представляет собой сокращенный способ, в котором промежуточный N-деметилтиотропия бромид не выделяют и используют в виде раствора для реакции с бромистым метилом, чистота полученного тиотропия бромида составила 98,66%. Представленные примеры также показывают, что тиотропия бромид с чистотой 99,83% по данным ВЭЖХ получают из кристаллизованного N-деметилтиотропия (материала с чистотой более 99,8% по данным ВЭЖХ), тогда как тиотропия бромид с чистотой 98,66% по данным ВЭЖХ получают из N-деметилтиотропия, который не кристаллизован.
WO2011/015884 описывает способ получения N-деметилтиотропия и тиотропия бромида в по существу чистой форме, причем этот способ включает переэтерификацию скопина или его соли с MDTG, где реакцию переэтерификации проводят в присутствии органического основания, такого как DBU, и неорганического основания, такого как карбонат калия. В заявке утверждается, что N-деметилтиотропий и тиотропия бромид, полученные заявленным способом, имеют чистоту, по меньшей мере, 99% по данным ВЭЖХ. Представленный пример получения N-деметилтиотропия относится к продукту со степенью чистоты 98,7% и пример получения тиотропия бромида относится к продукту с чистотой 99,9%. Одним из недостатков этого способа является то, что для получения N-деметилтиотропия с чистотой 99% по данным ВЭЖХ необходимы два основания. Другой недостаток состоит в том, что заявленные органические основания (триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, DBN, DMAP) являются очень дорогими по сравнению с карбонатом калия, и количество используемого органического основания является значительным (3 экв.). Неожиданно, настоящее изобретение показывает, что N-деметилтиотропий может быть получен с чистотой, превышающей 99,0% по данным ВЭЖХ, с использованием только карбоната калия, дешевого основания, которое может быть легко удалено в ходе осуществления способа, как показано ниже. Это также показывает, что тиотропия бромид с чистотой, равной или большей чем 99,5% по данным ВЭЖХ, может быть получен следующим способом согласно настоящему изобретению.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложен способ получения N-деметилтиотропия с чистотой более 99,0% по данным ВЭЖХ. В этом способе оксалат скопина обрабатывают диэтиламином с получением скопина, и полученный таким образом скопин соединяют с MDTG в присутствии безводного карбоната калия с образованием N-деметилтиотропия. Неожиданно было обнаружено, что N-деметилтиотропий может быть получен с очень высокой степенью чистоты при получении в соответствии со способом согласно настоящему изобретению. Так как чистота этого соединения очень высока, оно может быть использовано при синтезе тиотропия бромида без дополнительной очистки и позволяет получить тиотропия бромид с чистотой более 99,5%. Из-за отсутствия стадии очистки такой подход имеет большое преимущество в коммерческом способе, поскольку это экономит значительное количество времени и затрат. Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу получения тиотропия бромида с высокой степенью чистоты, равной или большей чем 99,5%.
WO2007/0225314 описывает три различные кристаллические формы тиотропия бромида, которые могут быть получены путем кристаллизации продукта из метанола и ацетона. В соответствии с заявкой, форма 1 может быть получена путем кристаллизации продукта из смеси метанола и ацетона в соотношении 1/1 (объем/объем), форма 2 может быть получена путем кристаллизации из смеси метанола и ацетона в соотношении в диапазоне от 1/1 (объем/объем) до 1/3, и форма 3 может быть получена путем кристаллизации из смеси метанола и ацетона с соотношением 3/1 (объем/объем).
Неожиданно было обнаружено, что способ согласно настоящему изобретению обеспечивает получение тиотропия бромида в одной чистой кристаллической форме. Способ в соответствии с настоящим изобретением включает кристаллизацию тиотропия бромида из смеси метанола и ацетона в различных пропорциях, при которой образуется одна кристаллическая форма, вне зависимости от соотношения метанола и ацетона, используемых при кристаллизации. При проведении кристаллизации тиотропия бромида в смеси метанола и ацетона при большем количестве метанола относительно ацетона, например, метанол/ацетон 3/1 (объем/объем), или в условиях большего содержания ацетона, чем метанола, например, метанол/ацетон 1/3 (объем/объем), или даже при равной пропорции метанола и ацетона, способ по данному изобретению неизменно приводит к получению одной чистой безводной кристаллической формы. Таким образом, в третьем аспекте, настоящее изобретение относится к способу неизменного получения одной чистой безводной кристаллической формы тиотропия бромида.
И, наконец, четвертым аспектом настоящего изобретения является разработка соответствующего способа микронизации, чтобы получить тиотропия бромид с достаточным размером частиц для ингаляции при сохранении его полиморфной формы.
Размол на струйной мельнице является наиболее часто используемым способом микронизации ингаляционных продуктов. US2010/0215590 описывает способ производства практически безводного измельченного тиотропия бромида, включающий использование моногидрата тиотропия бромида в качестве исходного материала. Описанный способ осуществляется с использованием газовой струйной мельницы, который известен как высокоэнергетический способ уменьшения размера частиц, который разрушает кристаллы активного вещества, влияя на поверхностную энергию и кристаллическую форму. Полученный материал часто содержит значительные количества аморфного материала, который может влиять на стабильность готового продукта и композиции. Неожиданно, настоящее изобретение использует способ размола, который сохраняет полиморфную форму тиотропия бромида и позволяет контролировать размер частиц.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения тиотропия бромида, включающий:
i) взаимодействие оксалата скопина с диэтиламином в инертном растворителе с образованием скопина;
ii) взаимодействие скопина и метил ди-(2-дитиенил)гликолата (MDTG) в присутствии неорганического основания и в инертном растворителе с образованием N-деметилтиотропия;
iii) взаимодействие N-деметилтиотропия с бромметаном в инертном растворителе с образованием тиотропия бромида;
iv) кристаллизацию тиотропия бромида в смеси метанола и ацетона и, необязательно, после этого
v) микронизацию полученного тиотропия бромида.
Способ получения тиотропия бромида предпочтительно включает следующие стадии:
i) взаимодействие оксалата скопина (Х) с диэтиламином в инертном растворителе, предпочтительно при температуре от около 30°С до около 45°С, для образования скопина (II),
и предпочтительно, последующее удаление любой образовавшейся диэтиламмониевой соли щавелевой кислоты из реакционной смеси, предпочтительно путем фильтрации, и проведение замены растворителя;
ii) взаимодействие скопина и MDTG в присутствии подходящего неорганического основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, предпочтительно при температуре от около 80°С до около 110°С, с образованием N-деметилтиотропия, и, предпочтительно, последующее удаление любых неорганических солей, присутствующих в реакционной смеси, предпочтительно путем фильтрации;
iii) предпочтительно, обработку реакционной смеси, содержащей N-деметилтиотропий, водой или солевым раствором (чтобы удалить основной побочный продукт реакции переэтерификации - 2-гидрокси-2,2-ди(тиофен-2-ил)ацетат) (X), здесь обозначенный как DTG),
концентрирование полученного раствора для кристаллизации присутствующего в растворе N-деметилтиотропия; последующее выделение, предпочтительно путем фильтрации и сушки, N-деметилтиотропия с чистотой, превышающей 99,0% по данным ВЭЖХ;
iv) взаимодействие N-деметилтиотропия с бромметаном в инертном растворителе, предпочтительно при температуре от около 0°С до около 25°С, для образования тиотропия бромида (где, по меньшей мере, часть целевого продукта выпадает в осадок из реакционной смеси), и, предпочтительно, дальнейшее добавление подходящего антирастворителя (для осуществления дальнейшего осаждения), необязательно, дополнительное суспендирование полученного таким образом тиотропия бромида в смеси с подходящим инертным растворителем и подходящим антирастворителем, и выделение полученного таким образом продукта, предпочтительно путем фильтрации и сушки, с чистотой, равной или большей чем 99,5% по данным ВЭЖХ;
v) кристаллизацию тиотропия бромида в смеси метанола и ацетона для получения продукта со степенью чистоты более 99,5% по данным ВЭЖХ и в одной безводной кристаллической форме; и, необязательно, последующую микронизацию тиотропия бромида, полученного таким образом.
В предпочтительном варианте осуществления растворитель на стадии i) для реакции диэтиламина с оксалатом скопина выбирают из группы, состоящей из галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, и кетонов, таких как ацетон. Предпочтительно, растворитель представляет собой ацетон. В более предпочтительном варианте реакцию проводят при температуре от около 40°С до около 45°C, потому что температура выше чем около 45°С способствует изомеризации скопина в скополин (XI).
В другом предпочтительном варианте осуществления растворитель на стадии ii) в реакции переэтерификации выбран из группы, состоящей из смесей углеводородов, таких как н-гептан, и амидов, таких как диметилформамид. Предпочтительно, растворитель представляет собой смесь н-гептана с диметилформамидом, более предпочтительно, в соотношении 10 объемов н-гептана и 1 объем диметилформамида.
В другом предпочтительном варианте осуществления неорганическое основание на стадии ii) выбирают из группы, состоящей из безводного карбоната калия, безводного карбоната цезия и трет-бутоксида калия. Предпочтительно, неорганическое основание представляет собой безводный карбонат калия.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию переэтерификации проводят при температуре в диапазоне от 85°С до 100°С, более предпочтительно, при температуре от около 90°С до около 95°C. При температурах выше около 110°С образуется значительное количество побочного продукта DTG, а при температуре ниже около 85°С реакция идет медленно.
После завершения реакции на стадии ii) неорганические соли удаляют фильтрованием и отфильтрованный органический раствор (содержащий N-деметилтиотропий) промывают насыщенным раствором соли или водой, чтобы удалить основной побочный продукт реакции переэтерификации, DTG. Органический раствор, полученный после промывки водой (или солевым раствором), содержит, по меньшей мере, 90% N-деметилтиотропия по данным ВЭЖХ. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу очистки реакционной смеси после переэтерификации, который включает вымывание побочного продукта DTG водой или солевым раствором с получением раствора, содержащего, по меньшей мере, 90% N-деметилтиотропия по данным ВЭЖХ. Органический раствор, полученный после промывки водой (или солевым раствором), обрабатывают активированным углем для удаления окраски, а затем концентрируют при пониженном давлении для кристаллизации продукта.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения реакция метилирования на стадии iv) может быть осуществлена в растворителе, выбранном из группы, состоящей из амидов, таких как диметилформамид, циклических простых эфиров, таких как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, нитрилов, таких как ацетонитрил, смеси ацетона с тетрагидрофураном и этилацетата с тетрагидрофураном. Предпочтительно, растворителем является диметилформамид. В более предпочтительном варианте реакцию метилирования проводят сначала при температуре от около 0°С до около 5°С (предпочтительно в течение периода времени от около 8 до около 15 часов), а затем при второй температуре между около 10°С и около 15°C (предпочтительно в течение периода времени до около 5 часов, например, 1, 2, 3, 4, или 5 часов), а затем при третьей температуре между около 20 и около 25°C (предпочтительно в течение периода времени до около 5 часов, например. 1, 2, 3, 4 или 5 часов). Следуя этому температурному градиенту, можно использовать исходный материал N-деметилтиотропия до уровня, равного или ниже чем 1,0% и, следовательно, для получения тиотропия бромида с остаточным содержанием N-деметилтиотропия ниже 0,2%. Часть продукта выпадает в осадок в ходе реакции метилирования, и, когда реакция завершена, для большего осаждения продукта к реакционной смеси в качестве антирастворителя добавляют 2-метилтетрагидрофуран. Добавление антирастворителя приводит к получению неочищенного тиотропия бромида с выходом до 91% (% от теоретического). Чистота продукта, полученного в соответствии со способом, описанным выше, равна или превышает 99,4% по данным ВЭЖХ. Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения неочищенного тиотропия бромида с чистотой, равной или большей чем 99,4% по данным ВЭЖХ.
Неочищенный тиотропия бромид, полученный в соответствии со способом, описанным выше, кристаллизуют из смеси метанола и ацетона. Предпочтительно, материал растворяют в метаноле при температуре от около 45°С до около 60°С и добавляют в раствор ацетон при поддержании температуры раствора от около 45°С до около 60°С. Предпочтительно, полученный раствор охлаждают до температуры между около -10°С и около 0°С и полученную суспензию перемешивают при температуре от около -10°С до около 0°C в течение около 2 часов. Желаемый продукт выпадает в осадок при охлаждении смеси. Предпочтительно, тиотропия бромид фильтруют, промывают ацетоном и сушат при пониженном давлении, предпочтительно, под вакуумом. Высушенный продукт имеет чистоту более 99,5% по данным ВЭЖХ и представлен одной безводной кристаллической формой. Дифрактограмма порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термограмма термогравиметрического анализа (TGA) представлены на фигурах 1, 2 и 3, соответственно.
В другом предпочтительном варианте влажный тиотропия бромид, полученный кристаллизацией из смеси метанол/ацетон, сушат под вакуумом, сначала при температуре между около 45 и около 55°С, а затем при температуре между около 100°С и около 125°C. Этот градиент температуры позволяет избежать разложения тиотропия бромида во время сушки. Когда тиотропия бромид напрямую сушат при температуре от около 100°С до около 125°C, во время сушки в небольшой степени происходит разложение до N-деметилтиотропия; например, когда влажный продукт с чистотой 99,91% по данным ВЭЖХ и без остаточного N-деметилтиотропия по данным ВЭЖХ (0,00% по данным ВЭЖХ) сушили в течение ночи при 111°С при пониженном давлении. Полученный после сушки материал имел чистоту 99,87% и содержание N-деметилтиотропия 0,07% (по данным ВЭЖХ); другой влажный продукт с чистотой 99,59%, имеющий остаточное содержание N-деметилтиотропия 0,09% (по данным ВЭЖХ), сушили в течение ночи при 111°C при пониженном давлении, и чистота высушенного материала снизилась до 99,43%, а содержание N-деметилтиотропия увеличилось до 0,25%.
Обычно для получения вышеупомянутой безводной кристаллической формы тиотропия бромида при пониженном давлении требуется температура выше чем около 90°С. Влажный материал, полученный на стадии кристаллизации, является сольватом метанола, и преобразование сольвата метанола в безводную кристаллическую форму имеет место при температурах выше чем около 90°С, при пониженном давлении. Влажный тиотропия бромид в виде сольвата метанола (фигура 4) сушили под вакуумом при 90°С в течение 9 часов; дифрактограмма XRPD продукта демонстрирует смесь сольвата метанола с безводной кристаллической формой (фигура 5).
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллизацию неочищенного тиотропия бромида осуществляют растворением продукта в смеси этанола и ацетона при температуре от около 45°С до около 60°С, охлаждением полученного раствора до температуры от около -10°С до около 0°C, перемешиванием суспензии при температуре от около -10°С до около 0°C в течение 2 часов. После этого полученный продукт выделяют и сушат сначала при температуре в диапазоне от около 45 до около 55°С и затем при температуре от около 100°С до около 125°С. В еще одном варианте осуществления кристаллизацию неочищенного тиотропия бромида осуществляют: (i) растворением продукта в метаноле при температуре окружающей среды (комнатной), (ii) концентрированием полученного раствора в вакууме до конечного объема (например, в 6 раз по объему), (iii) добавлением ацетона, поддерживая температуру между 35°С и 60°С, (iv) охлаждением полученного раствора до температуры от около 0°С до около -5°С, (v) перемешиванием суспензии при температуре от около 0°С до около -5°С в течение около 2 часов, и (vi) сушкой под вакуумом, сначала при температуре между около 45 и около 55°С, а затем при температуре между около 100°С и около 125°С.
В другом предпочтительном варианте ту же безводную кристаллическую форму получают независимо от соотношения метанола и ацетона, которые используются при кристаллизации тиотропия бромида. Например, тиотропия бромид кристаллизовали в соответствии с процедурой, описанной в данном документе, из смесей метанола в следующих соотношениях: метанол/ацетон (1:1), метанол/ацетон (1:3), метанол/ацетон (1:6), метанол/ацетон (3:1) и метанол/ацетон (6:1). Дифрактограммы XRPD полученных продуктов (тиотропия бромида) представлены на фигурах 6-10.
Тиотропия бромид, полученный кристаллизацией из смеси метанол/ацетон согласно настоящему изобретению, предпочтительно измельчают, чтобы получить материал с достаточным для ингаляции размером частиц. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу микронизации для достижения нужного размера частиц при сохранении полиморфной формы тиотропия бромида. Способ микронизации предпочтительно включает влажный размол тиотропия бромида с использованием микрофлюидизатора, чтобы вызвать кавитацию при высоком давлении. Как правило, микрофлюидизатор включает, по меньшей мере, один насос высокого давления, чтобы направить суспензию тиотропия бромида в антирастворителе через выпускное отверстие или канал, что приводит к повышению давления при входе суспензии во впускное отверстие, и давление уменьшается по мере выхода суспензии через вышеупомянутый канал/отверстие. Это уменьшение давления приводит к существенному снижению давления, вызывающему испарение и, следовательно, кавитацию в потоке жидкости, что приводит к кавитационному стрессу и уменьшению частиц. Предпочтительно, давление повышается до 2000 бар с последующим падением давления. Столкновения частиц с частицами и напряжение сдвига в отверстии/канале также способствует измельчению продукта; однако механизм и вклад всех этих механизмов не до конца ясны в данной области техники. Специалистам в данной области известно, что вышеуказанные эффекты можно контролировать с помощью контроля давления, конструкции камеры/выходного отверстия и количества повторений операции. В предпочтительном варианте кавитация и/или столкновение частиц и/или напряжение сдвига, вызванные прохождением суспензии через небольшие каналы, характеризующиеся геометрией, выбранной из группы, состоящей из: (I) одноканальной или многоканальной геометрии типа "Z" и/или (II) одноканальной или многоканальной геометрии типа "Y". Примеры подходящих антирастворителей для применения в способе микронизации при осуществления настоящего изобретения включают углеводороды, такие как гептан или этилацетат, или ацетон, или смесь двух или более из этих растворителей.
После микронизации в условиях, описанных выше, продукт, предпочтительно, выделяют подачей суспензии в распылительную сушилку, отличающуюся тем, что температура сушки составляет предпочтительно более около 90°С. Кроме того, продукт также может быть выделен фильтрацией суспензии микронизированного вещества с последующей сушкой отфильтрованного продукта под вакуумом в печи при температуре между около 100°С и около 125°С.
Следующие примеры приведены для иллюстрации способа, заявленного в данном изобретении, и не должны быть истолкованы как ограничения настоящего изобретения; в настоящее изобретение могут быть внесены незначительные изменения, не отступая от сущности и объема настоящего изобретения.
Пример 1: получение N-деметилтиотропия
Оксалат скопина (47 г; 0,19 моль) добавили к диэтиламину (188 мл, 1,85 моль) с последующим добавлением ацетона (588 мл). Смесь нагрели до температуры между 40°C и 45°С, перемешивали при 40-45°C в течение 1 часа, охладили до 20-25°С и профильтровали. К профильтрованным солям добавили ацетон (588 мл), суспензию нагрели до 40-45°C, перемешивали при 40-45°C в течение 1 часа, охладили до 20-25°C и профильтровали. Профильтрованный раствор в ацетоне соединили с профильтрованным раствором ацетон/диэтиламин. К профильтрованным солям добавили ацетон (588 мл), смесь нагрели до 40-45°C, перемешивали при 40-45°C в течение 1 часа, охладили до 20-25°С, профильтровали и соли промыли ацетоном (188 мл). Раствор и промывки объединили с ранее объединенными растворами. К полученному раствору добавили диметилформамид (30 мл) и смесь сконцентрировали под вакуумом при температуре ниже 45°C до конечного объема 53 мл. Затем добавили MDTG (53,11 г, 0,21 моль) и смесь перемешивали более 5 минут. Далее добавили н-гептан (296 мл) с последующим добавлением Zeolum 4A (23,5 г) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Zeolum отфильтровали и промыли н-гептаном/DMF (30 мл, 3 мл). Добавили безводный карбонат калия (26,46 г, 0,19 моль) и смесь нагрели до температуры от 90°С до 95°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90-95°С в атмосфере азота, пока реакция не завершилась. Содержание MDTG в реакционной смеси составило 3,74% по данным ВЭЖХ. Реакционную смесь охладили до 80°С, добавили 2-метилтетрагидрофуран (876 мл), смесь охладили до 20-25°С, профильтровали, и соли промыли 2-метилтетрагидрофураном (36 мл): жидкость после промывки объединили с основным раствором и объединенный раствор промыли солевым раствором (423 мл) до содержания DTG в органическом растворе 0,68%. Содержание N-деметилтиотропия в органическом растворе составило 90,58% по данным ВЭЖХ. Органический раствор обработали активированным углем, активированный уголь отфильтровали, выполнили промывку 2-метилтетрагидрофураном и жидкость после промывки объединили с основным раствором. Объединенный раствор сконцентрировали в вакууме при температуре, равной или ниже чем 45°С, до конечного объема 71 мл. Суспензию охладили до -20°С-(-15°С), перемешивали при -20°C-(-15°С) в течение 12 часов, продукт отфильтровали, промыли изопропанолом (94 мл), предварительно охлажденным до 0°С-5°С и высушили. Получили N-деметилтиотропий (20,24 г) с чистотой 99,36% по данным ВЭЖХ.
Пример 2: получение неочищенного тиотропия бромида
N-деметилтиотропий (66 г; 0,17 моль) растворили в диметилформамиде (330 мл) и раствор охладили до температуры между 0°С и 5°C. Добавили раствор бромметана в 2-метилтетрагидрофуране (0,72 моль 132 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 0°С-5°С. Содержание N-деметилтиотропия в реакционной смеси составило 3,6% по данным ВЭЖХ. Затем реакционную смесь нагрели до температуры между 10°С и 15°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Содержание N-деметилтиотропия в реакционной смеси уменьшилось до 1,7%. Реакционную смесь нагрели до температуры между 25°С и 30°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Содержание N-деметилтиотропия в реакционной смеси снизилось до 1,0% по данным ВЭЖХ. К реакционной смеси добавили 2-метилтетрагидрофуран (594 мл), предварительно охлажденный до 0°С-5°С, суспензию перемешивали в течение 1 часа, поддерживая температуру между 0°С и 5°С, продукт отфильтровали и промыли 2-метилтетрагидрофураном (297 мл), предварительно охлажденным до температуры между 0°С и 5°C. Чистота влажного продукта составила 99,48%, а содержание N-деметилтиотропия составило 0,33% (по данным ВЭЖХ). Влажный продукт ресуспендировали в диметилформамиде (297 мл) в течение 1 ч, отфильтровали, промыли 2-метилтетрагидрофураном (297 мл), предварительно охлажденным до температуры 0°C-5°C, и высушили. Неочищенный тиотропия бромид (80,4 г; 97,3% от теоретического выхода) получили с чистотой 99,77% и с остаточным содержанием N-деметилтиотропия 0,16% (по данным ВЭЖХ).
Пример 3: перекристаллизация неочищенного тиотропия бромида
Неочищенный тиотропия бромид (79 г) растворили в метаноле (3555 мл) при температуре кипения с обратным холодильником. Раствор отфильтровали и остаток на фильтре промыли метанолом. Отфильтрованный раствор сконцентрировали в вакууме до конечного объема 474 мл. Добавили ацетон (79 мл) при поддержании температуры смеси между 35°С и 45°C. Смесь охладили до температуры между 0°С и -5°C и смесь перемешивали при 0°С-(-5°С) в течение 2 часов. Продукт отфильтровали и промыли ацетоном (63 мл), предварительно охлажденным до температуры между -5°С и 0°С. Влажный продукт сушили под вакуумом при 50°С в течение ночи, а затем сушили под вакуумом при 111°С в течение 8 часов. Получили безводный кристаллический тиотропия бромид (62,91 г), обладающий дифрактограммой XRPD, совпадающей с той, что представлена на фигуре 1, и с чистотой 99,87% по данным ВЭЖХ. Содержание N-деметилтиотропия в полученном продукте составило 0,03% по данным ВЭЖХ.
Пример 4: микронизация тиотропия бромида
Тиотропия бромид (9 г) суспендировали в этилацетате (89,7 г) и перемешали до получения однородной суспензии, после этого суспензию загрузили в лабораторное оборудование для кавитации при высоком давлении под давлением 5 тысяч фунтов на квадратный дюйм на 16 циклов. После стадии кавитации суспензию перенесли в сосуд для использования на следующей стадии. Суспензию загрузили в лабораторную распылительную сушилку при перемешивании со скоростью подачи 5 мл/мин и температуре сушки 100°C.
Выделенный продукт имел XRPD, идентичную дифрактограмме исходного материала, с распределением размеров частиц Dv10=0,71 мкм; Dv50=2,82 мкм; Dv90=5,22 мкм; величина SPAN=1,6, как показано на фигуре 11.
Микронизированный безводный кристаллический тиотропия бромид, полученный в соответствии с изобретением, анализировали с помощью рентгеновской порошковой дифракции. Рентгенограммы порошка сняли с помощью рентгеновской дифракционной системы PANalytical X'Pert PRO, оснащенной источником с медным анодом (Cu/Kα=1,54056 Å). В следующей таблице перечислены характеристические пики.
| Таблица 1 Данные рентгеновской порошковой дифрактометрии микронизированного кристаллического безводного бромида тиотропия |
|
| 2θ[°] | d[Å] |
| 8,66 | 10,22 |
| 11,59 | 7,64 |
| 12,77 | 6,93 |
| 13,80 | 6,42 |
| 14,83 | 5,98 |
| 15,41 | 5,75 |
| 16,46 | 5,38 |
| 16,68 | 5,32 |
| 17,09 | 5,19 |
| 17,20 | 5,15 |
| 17,52 | 5,06 |
| 18,93 | 4,69 |
| 19,33 | 4,59 |
| 20,03 | 4,43 |
| 20,60 | 4,31 |
| 21,48 | 4,14 |
| 22,04 | 4,03 |
| 22,74 | 3,91 |
| 23,19 | 3,84 |
| 24,05 | 3,70 |
| 24,59 | 3,62 |
| 25,25 | 3,53 |
| 25,54 | 3,49 |
| 25,85 | 3,45 |
| 26,34 | 3,38 |
| 26,80 | 3,33 |
| 27,80 | 3,21 |
| 28,82 | 3,10 |
| 29,21 | 3,06 |
| 30,07 | 2,97 |
| 30,94 | 2,89 |
| 31,28 | 2,86 |
| 31,71 | 2,82 |
| 32,32 | 2,77 |
| 33,12 | 2,71 |
| 33,93 | 2,64 |
| 34,23 | 2,62 |
1. Способ получения тиотропия бромида, включающий:
i) взаимодействие оксалата скопина (X) с диэтиламином в инертном растворителе при температуре от около 30°С до около 45°С с образованием скопина (II)
;
ii) взаимодействие скопина и метил ди-(2-дитиенил)гликолата (MDTG) в присутствии неорганического основания, выбранного из безводного карбоната калия, безводного карбоната цезия или трет-бутоксида калия, и в инертном растворителе при температуре между около 80°С и около 110°С с образованием N-деметилтиотропия;
iii) взаимодействие N-деметилтиотропия с бромметаном в инертном растворителе при температуре от около 0°С до около 25°С с образованием тиотропия бромида (I)
iv) кристаллизацию тиотропия бромида в смеси метанола и ацетона и, необязательно, после этого
v) микронизацию полученного тиотропия бромида.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий:
i) удаление путем фильтрации соли диэтиламмония, образовавшейся в реакции оксалата скопина с диэтиламином на стадии i), и
ii) проведение замены растворителя.
3. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий:
i) удаление путем фильтрации неорганических солей, образовавшихся в реакции переэтерификации между скопином и MDTG на стадии ii), и
ii) промывание раствора, содержащего N-деметилтиотропий, водой или солевым раствором, и
iii) концентрирование полученного органического раствора для кристаллизации продукта и затем фильтрацию и сушку продукта с получением N-деметилтиотропия с чистотой, превышающей 99,0% по данным ВЭЖХ.
4. Способ по п. 1 или 2, в котором
i) тиотропий бромид, образованный реакцией N-деметилтиотропия с бромметаном, выпадает в осадок из реакционной смеси и, затем, при добавлении антирастворителя происходит дальнейшее осаждение продукта, и, необязательно,
ii) полученный таким образом тиотропий бромид ресуспендируют в смеси инертного растворителя и антирастворителя и
iii) тиотропий бромид фильтруют и сушат с получением продукта с чистотой, равной или большей чем 99,4% по данным ВЭЖХ.
5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что тиотропий бромид, полученный кристаллизацией из метанола и ацетона, имеет чистоту более чем 99,5% по данным ВЭЖХ и представлен одной безводной кристаллической формой.
6. Способ по п. 1, в котором инертный растворитель на стадии i) выбирают из группы, состоящей из галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, и кетонов, таких как ацетон.
7. Способ по п. 6, в котором растворитель представляет собой ацетон.
8. Способ по п. 1, в котором реакцию на стадии i) проводят при температуре от около 40°С до около 45°С.
9. Способ по п. 1, в котором растворитель на стадии ii) для реакции переэтерификации выбирают из группы, состоящей из смесей углеводородов, таких как н-гептан, и амидов, таких как диметилформамид.
10. Способ по п. 9, в котором растворитель представляет собой смесь н-гептана с диметилформамидом.
11. Способ по п. 10, в котором растворитель для реакции переэтерификации представляет собой смесь 10 объемов н-гептана и 1 объема диметилформамида.
12. Способ по п. 1, в котором неорганическое основание на стадии ii) представляет собой безводный карбонат калия.
13. Способ по п. 1, в котором реакцию переэтерификации на стадии ii) проводят при температуре между около 85°С и около 100°С.
14. Способ по п. 3, в котором органический раствор, полученный после промывки водой или солевым раствором на стадии ii), обрабатывают активированным углем для удаления окраски.
15. Способ по п. 1, в котором растворитель для реакции метилирования на стадии iii) выбирают из группы, состоящей из амидов, таких как диметилформамид, циклических простых эфиров, таких как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, нитрилов, таких как ацетонитрил, и смесей ацетона с тетрагидрофураном и этилацетата с тетрагидрофураном.
16. Способ по п. 15, в котором растворитель представляет собой диметилформамид.
17. Способ по п. 1, в котором реакцию метилирования на стадии iii) проводят при температуре между около 0°С и около 5°С, а затем при температуре между около 10°С и около 15°С, а затем при температуре между около 20 и около 25°С.
18. Способ по п. 1, в котором кристаллизацию тиотропия бромида на стадии iv) проводят растворением продукта в метаноле и ацетоне при температуре от около 45°С до около 60°С с последующим охлаждением до температуры между около 0°С и около - 5°С с последующим выделением продукта путем фильтрации и сушки.
19. Способ по п. 18, в котором влажный тиотропий бромид, выделенный кристаллизацией из смеси метанол/ацетон, сушат под вакуумом, сначала при первой температуре между около 45 и около 55°С, а затем при второй температуре между около 100°С и около 125°С.
20. Способ по п. 18, в котором кристаллизацию тиотропия
бромида проводят (i) растворением продукта в метаноле при температуре окружающей среды (комнатной), (ii) концентрированием метанольного раствора в вакууме, (iii) добавлением ацетона, поддерживая температуру между около 35°С и около 60°С, (iv) охлаждением раствора до температуры между около 0°С и около - 5°С и (v) выделением продукта фильтрацией и сушкой.
21. Способ по п. 1, в котором до микронизации на стадии v) тиотропий бромид суспендируют в растворителе, в котором он не растворим.
22. Способ по п. 21, в котором растворитель представляет собой углеводород, такой как гептан, или этилацетат, или ацетон, или смесь двух или более таких растворителей.
23. Способ по п. 1, в котором микронизацию на стадии v) проводят с помощью кавитации, и/или столкновения частиц с частицами, и/или напряжения сдвига в размалывающем аппарате.
24. Способ по п. 23, в котором кавитация, и/или столкновение частиц с частицами, и/или напряжение сдвига вызваны прохождением суспензии через небольшие каналы, характеризующиеся геометрией, выбранной из группы, состоящей из: (i) одноканальной или многоканальной геометрии типа "Z" и/или (ii) одноканальной или многоканальной геометрии типа "Y".
25. Способ по п. 23 или 24, в котором давление повышается до 2000 бар с последующим падением давления.
26. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию выделения тиотропия бромида в форме порошка.
27. Способ по п. 26, в котором стадия выделения включает фильтрацию и сушку в печи или сушку распылением.
28. Способ по п. 27, в котором стадию сушки распылением проводят при температуре сушки выше около 90°С.
29. Способ по п. 1, в котором кристаллическая форма тиотропия бромида, полученная кристаллизацией на стадии iv), сохраняется в процессе микронизации на стадии v).
30. Способ по п. 29, в котором кристаллическая форма тиотропия бромида является безводной.
31. Способ по п. 29 или 30, в котором кристаллическая форма, полученная на стадии микронизации v), сохраняется на стадии выделения.
