Бис-кватернизованные производные аммония, фармацевтическая композиция на их основе

 

Описываются бис-кватернизованные производные аммония и фармацевтическая композиция на их основе. Техническим результатом является получение новых производных бис-кватернизованного аммония, обладающих нервно-мышечной блокирующей активностью. 2 c. и 5 з.п. ф-лы, 4 ил., 8 табл.

Изобретение относится к соединения, полезным в качестве миорелаксантов. В одном из более конкретных аспектов, изобретение относится к ряду алкокси- или ацилокси-замещенных аралкильных или аралкенильных бис-четвертичных аммониевых производных сложных диэфиров циклических спиртов. Данное изобретение также относится к способам получения и применения таких соединений в качестве миорелаксантов и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Предпосылки создания изобретения В процессе хирургического вмешательства предпочтительно, чтобы мышцы пациента были расслаблены в максимально возможной степени. Хотя общая анестезия приводит к бессознательному состоянию пациента, она редко обеспечивает достаточное расслабление мышц скелета. Для расслабления мышц во время хирургического вмешательства используется множество агентов-миорелаксантов, также известных как нервно-мышечные блокирующие агенты. Один из миорелаксантов, который ранее часто использовался, представляет собой сукцинилхолин, который обладает очень быстрым началом и короткой продолжительностью клинического действия. Однако сукцинилхолин вызывает "деполяризацию" мышечной мембраны, что делает это соединение менее желательным. Кроме того, он может приводить к серьезным побочным эффектам.

Известны и используются при анестезии и хирургии некоторые другие так называемые "недеполяризующие" миорелаксанты. Данные химически разнообразные недеполяризующие миорелаксанты включают, среди прочих: тубокурарин, панкуроний, атракурий, цизатракурий, векуроний, мивакурий и рокуроний. Общей характерной особенностью этих соединений является наличие одного или обычно двух четвертичных атомов азота. Все эти соединения клинически приемлемы, так как дают только слабое или совсем не дают побочного действия. Однако начало их действия наступает слишком медленно, а продолжительность их действия слишком велика. Таким образом, такие агенты, без исключения, не удовлетворяют требованиям "идеального" хирургического миорелаксанта.

В патенте Венгрии 142597, опубликованном 15 сентября 1955 г., описан ряд соединений, имеющих пару тропиновых фрагментов, связанных сложноэфирной связью с алифатической или ароматической дикарбоновой кислотой. Азоты обоих тропиновых фрагментов кватернизованы алкильными или незамещенными или монозамещенными бензильными группами.

Некоторые природные алкалоиды представляют собой сложные эфиры дикарбоновых кислот и азабициклоспиртов, такие как белладоннин, являющийся бис-тропиновым сложным эфиром, и тезин, являющийся бис(оксиметил-пирролизидиновым) сложным эфиром. Как о миорелаксантах сообщалось только об этильных четвертичных производных белладоннина и метильных четвертичных производных тезина.

В литературе сообщалось о некоторых других нервно-мышечных блокирующих агентах, которые включают пару четвертичных азотов в виде части тропановой кольцевой системы. В таких соединениях два четвертичных азота в фрагментах тропинила связаны мостиковой связью. В патенте США 2746964 (1953) описаны 3-пиперидиноловые сложные эфиры дикарбоновых кислот и их алкильные кватернизованные производные.

Задача настоящего изобретения заключается в создании новых улучшенных миорелаксантов, которые отличаются очень быстрым началом и короткой продолжительностью нервно-мышечного блокирующего действия.

Краткое изложение сущности изобретения В процессе поиска "идеального" миорелаксанта установлено, что обычно ди- или поли-алкокси или ацилоксизамещенные аралкильные или аралкенильные четвертичные аммониевые производные сложных эфиров циклических аминоспиртов или проявляют в меньшей степени побочное действие, такое как снижение кровяного давления и увеличение частоты сердечных сокращений, или действуют сильнее, чем другие агенты с алкильными, незамещенными аралкильными или монозамещенными аралкильными кватернизованными группами. В частности, такие алкокси или ацилоксизамещенные аралкильные или аралкенильные четвертичные аммониевые производные сложных эфиров циклических аминоспиртов были намного более быстро и краткодействующими, чем любые известные в настоящее время "недеполяризующие" соединения-миорелаксанты. Данное открытие является абсолютно неожиданным и непредсказуемым, и таким образом оно составляет основу данного изобретения.

Данное изобретение включает ряд ди- или поли-алкокси или ацилокси-замещенных аралкильных или аралкенильных бис-четвертичных аммониевых производных сложных эфиров циклических спиртов дикарбоновых кислот в качестве нервно-мышечных релаксантов, способы их получения и их использование и содержащие их фармацевтические композиции.

Первым объектом данного изобретения является группа соединений 1/а, имеющая представленную ниже общую формулу: Вторым объектом данного изобретения является группа соединений 1/b, имеющая представленную ниже общую формулу: Третьим объектом данного изобретения является группа соединений 1/с, имеющая представленную ниже общую формулу: где А представляет алкандикарбонил, алкендикарбонил, алкиндикарбонил, циклоалкандикарбонил, циклоалкендикарбонил, бициклоалкандикарбонил, бициклоалкендикарбонил, полициклоалкандикарбонил, полициклоалкендикарбонил, ароматический дикарбонил, замещенный алкандикарбонил, замещенный алкендикарбонил, замещенный алкиндикарбонил, замещенный бициклоалкандикарбонил, замещенный бициклоалкендикарбонил или замещенный ароматический дикарбонил; R₁ и R₁' представляют ди- или полизамещенный аралкил или аралкенил, в которых по крайней мере один заместитель представляет алкокси или ацилокси; R₂ и R₂' представляют алкил или алкенил; n равно 0, 1 или 2; m равно 0, 1 или 2; р равно 0, 1 или 2; R₃ и R₃' представляют H, СН₃ или низший алкил; R₄ и R₄' представляют Н, СН₃ или низший алкил; R₃ и R₄ также могут представлять собой -(CH₃)_g-, -CH= CH-, -(CH₂)_h-O-(CH₂)_k-, -эпокси- или -(СН₂)_h-S-(CH₂)_k-, где g равно 2, 3, 4 или 5, h равно 1 или 2, и k равно 1 или 2, и R₃' и R₄' также могут представлять собой -(СН₂)_g-, -СН= СН-, -(CH₂)_h-O-(CH₂)_k-, или -(СН₂)_h-S-(СН₂)_k-, где g равно 2, 3, 4 или 5, h равно 1 или 2, и k равно 1 или 2; Х представляет фармацевтически приемлемый анион; R₁ и R₁' могут быть одинаковыми или различными; а также R₂ и R₂', R₃ и R₃' и R₄ и R₄' могут быть одинаковыми или различными.

Четвертым объектом данного изобретения является способ применения соединений общих формул 1/a-1/c в качестве нервно-мышечных релаксантов.

Пятым объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединения общих формул 1/a-1/с и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Определения
Как использовано в данном описании, термин "алкил" относится к углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 20 атомов углерода. В данном изобретении алкил может быть незамещенным, например, метил, бутил, октил и додецил.

Как использовано в данном описании, термин "алкенил" относится к любому углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 20 атомов углерода, который включает по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь в любом положении. Примеры включают этенил, 2-бутенил, 5-октенил и 2,10-додеценил.

Как использовано в данном описании, термин "алкинил" относится к углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 20 атомов углерода, который включает по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь в любом положении. Примеры включают ацетиленил, 2-бутинил, 5-октинил и 1,7-декандиинил.

Как использовано в данном описании, термин "арил" относится к ароматическим углеводородным радикалам. Примеры включают фенил, нафтил и антрацил.

Как использовано в данном описании, термин "аралкил" относится к арильным углеводородным радикалам, включающим алкильную часть, определенную ранее. Примеры включают бензил, фенилэтил и 6-нафтилгексил.

Как использовано в данном описании, термин "аралкенил" относится к арильным углеводородным радикалам, включающим алкенильную часть, определенную ранее. Примеры включают стирил, 3-бензилпропенил и 6-нафтил-2-гексенил.

Как использовано в данном описании, термин "циклоалкил" относится к алкилу, который включает атомы углерода, замкнутые в кольцо. Примеры включают циклогексил, циклобутил и циклододецил.

Как использовано в данном описании, термин "циклоалкенил" относится к алкенилу, который включает атомы углерода, замкнутые в кольцо. Примеры включают циклогексенил и 1,5-циклододекадиенил.

Как использовано в данном описании, термин "бициклоалкил" относится к алкилу, который имеет атомы углерода, расположенные в виде двух колец. Примеры включают декагидронафтил, норборнил и бицикло[2.2.2]октил.

Как использовано в данном описании, термин "бициклоалкенил" относится к алкенилу, который имеет атомы углерода, расположенные в виде двух колец. Примеры включают норборненил и 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидронафтил.

Как использовано в данном описании, термин "полициклоалкил" относится к алкилу, который имеет углеродные атомы, расположенные в виде трех или более колец.

Как использовано в данном описании, термин "полициклоалкенил" относится к алкенилу, который имеет углеродные атомы, расположенные в виде трех или более колец.

Как использовано в данном описании, термин "замещенный" относится к углеводородному радикалу, выбранному из групп алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, аралкенила, циклоалкила, циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, полициклоалкила, полициклоалкенила, определенных ранее, где один или несколько водородов заменены алкилом, фтором, хлором, бромом, иодом, гидрокси, меркапто, алкокси, ацилокси, алкилтио, арилтио, ацетамидо, амино или нитрогруппой(ами). Также термин "замещенный" относится к углеводородному радикалу, выбранному из групп алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, аралкенила, циклоалкила, циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, полициклоалкила, полициклоалкенила, определенных ранее, где один или несколько углеродов заменены атомом(ами) кислорода, серы, азота или кремния.

В случае кватернизованных аралкильных или аралкенильных групп "дизамещенный или полизамещенный" относится к двум или нескольким заместителям, среди которых один или несколько будут представлять собой алкокси или ацилокси, а другой(ие) будут представлять собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из групп: алкила, алкенила, арила, аралкила, галогена, гидрокси, меркапто, алкокси, арилокси, ацилокси, ацетамидо, амино, алкилтио, арилтио, имино или нитрогрупп, которые заменяют два или несколько атомов водорода в аралкильном или аралкенильном фрагментах.

Как использовано в данном описании, термин "алкилциклоалкил" относится к углеводородному радикалу, включающему алкильную и циклоалкильную группы. Примеры включают 3-метилциклогексил и 4-гексилциклогептил.

Как использовано в данном описании, термин "алкандикарбонил" относится к радикалу, который включает алкил, определенный ранее, и две карбонильные группы. Примеры включают сукцинил, глутарил, себацил, 1,11-дикарбоундеканил и подобные.

Как использовано в данном описании, термин "алкендикарбонил" относится к радикалу, который включает, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь и две карбонильные группы. Примеры включают 1,3-дикарбоксипропенил, 1,6-дикарбокси-3-гексенил и трауматил (1,10-дикарбокси-2-деценил).

Как использовано в данном описании, термин "алкиндикарбонил" относится к радикалу, который включает, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь и две карбонильные группы. Примеры включают 1,2-дикарбоксипропинил, 1,6-дикарбокси-2-гексинил и подобные.

Как использовано в данном описании, термин "бициклоалкандикарбонил" относится к радикалу, который включает бициклоалкенил, определенный ранее, и две карбонильные группы. Примеры включают 5-норборнан-2,3-дикарбонил, декагидронафталин-1,5-дикарбонил и 9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен-11,12-дикарбонил.

Как использовано в данном описании, термин "бициклоалкендикарбонил" относится к радикалу, который включает бициклоалкенил, определенный ранее, и две карбонильные группы. Примеры включают 3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталоил и 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидронафталин-1,5-дикарбонил.

Как использовано в данном описании, термин "ароматический дикарбонил" относится к радикалу, который включает ароматическую группу, замещенную двумя карбонильными группами. Примеры включают фталил, терефталил, 1,4-дикарбоксинафтил и подобные.

Как использовано в данном описании, термин "ацилокси" относится к RC(O)O-, где R представляет обычный или замещенный водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил или бициклоалкенил. Примеры включают ацетокси, пропионилокси, 2,3-дифторбутирилокси, бензоилокси, циклопропилацетокси и хлорацетокси.

Как использовано в данном описании, термин "тропин" относится к тропину (8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан-3α-ол), также известному как альфа или эндотропин, и псевдотропину (8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3β-ол), также известному как бета или экзотропин, в зависимости от конфигурации гидроксильной группы, связанной с С3 атомом тропина.

Как использовано в данном описании, термин "гранатанол" относится к 9-метил-9-азабицикло[3.2.1] нонан-3α-олу или 9-метил-9-азабицикло[3.2.1] нонан-3β-олу, а также термин "гранатанин" относится к 9-метил-9-азабицикло[3.2.1] нонану. Конечно, следует понимать, что атом азота тропина и гранатанола уже является метилзамещенным. Следовательно, когда азот тропина или гранатанола упоминается как замещенный, как в случае иодида N-метилтропиния, следует понимать, что азот является четвертичным (кватернизованным), и галоген присутствует для заряда.

Как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемый анион" относится к аниону, имеющему незначительное или не имеющему токсического действия и не оказывающему существенного влияния на фармакологическое действие фармацевтически вводимой дозы. Примеры включают хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат, фосфат, сульфонат, мезилат, безилат, тозилат и подобные.

Для многих соединений, включенных в рамки настоящего изобретения, существует множество оптических изомеров, энантиомерных пар и диастереомерных пар. Все такие соединения включены в объем настоящего изобретения, как смеси оптических изомеров, энантиомерных пар и диастереомерных пар для каждой вариации структуры, включая все чистые соединения и рацемические смеси.

Включены оба цис- и транс-геометрических изомера и их смеси.

Синтез
Далее будут описаны различные пути синтеза для получения соединений по настоящему изобретению. Данные пути синтеза будут проиллюстрированы с использованием N-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан-3α-ола (тропина) в качестве примера исходного вещества. Также могут быть использованы другие подходящие циклические аминоспирты.

СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПУТЬ А


Что касается уравнения А синтетического пути А, то методика осуществляется следующим образом. К охлажденному раствору одного эквивалента подходящего диацилгалогенида (II) в сухом хлористом метилене на ледяной бане добавляют по каплям два эквивалента тропина в сухом хлористом метилене, а затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь выливают в холодную воду, водный слой доводят до рН 10-11 6 н. водным раствором NaOH и экстрагируют хлороформом. Сложный диэфир (III) затем очищают хроматографическим способом.

В уравнении В один эквивалент очищенного сложного диэфира (III) помещают в умеренно полярный апротонный растворитель, такой как ацетон или ацетонитрил. Добавляют два с половиной эквивалента подходящего алкокси, ацилокси или алкоксиацилокси-замещенного аралкил или аралкенилгалогенида, RX (IV). Полученный раствор нагревают до температуры в интервале между 50^oС и 150^oС в течение от 6 до 12 часов в зависимости от реагентов. Полученные четвертичные соли отфильтровывают и очищают перекристаллизацией.

СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПУТЬ В


Что касается уравнения С синтетического пути В, то в альтернативном пути синтеза один эквивалент подходящего тропина (I) и один с четвертью эквивалента требуемого алкокси, ацилокси или алкоксиацилокси-замещенного аралкил или аралкенилгалогенида (IV) нагревают совместно в умеренно полярном апротонном растворителе, таком как ацетон или ацетонитрил, от 6 до 12 часов при температуре между 50^oС и 100^oС. Полученную четвертичную аммониевую соль (V) отфильтровывают и очищают перекристаллизацией.

Затем, как показано в уравнении D, два эквивалента перекристаллизованной четвертичной соли (V) приводят во взаимодействие с одним эквивалентом подходящего органического диацилгалогенида (II) в сухом хлористом метилене в герметически закрытом сосуде. Ингредиенты нагревают в закрытом сосуде при 80-100^oС. После удаления растворителя остаток очищают перекристаллизацией и получают чистое соединение формул 1/а, 1/b и 1/с.

Соединения формул 1/a-1/c по данному изобретению также могут представлять собой несимметричные диаммониевые сложные эфиры. Такие соединения получают следующим способом. Не более чем один эквивалент первого алкокси или ацилокси замещенного аралкил или аралкенил галогенида (RX) и один эквивалент сложного эфира (III) в ацетоне или ацетонитриле нагревают при 50^oС в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляют второе кватернизующее соединение, RX (IV). Затем реакционную смесь опять нагревают при 80-100^oС в течение 12 часов. Полученный осадок очищают перекристаллизацией.

Альтернатива синтетическому пути А проиллюстрирована в синтетическом пути С.

СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПУТЬ С

VII=2RX-->формула 1/с (уравнение F)
Также могут использоваться другие подходящие гидрохлориды циклических аминоспиртов, такие как гидрохлорид тропина или гидрохлорид гранатанола.

Полезность
Соединения формул 1/a, 1/b и 1/с показали заметную активность в качестве нервно-мышечных блокирующих агентов. Такие агенты обычно вводят внутривенно. Форма введения может быть разовой инъекцией, рядом инъекций или агент может вводиться в качестве компонента внутривенного вливания. Соединения по данному изобретению характеризуются быстрым началом и короткой продолжительностью действия в такой степени, что они явно превосходят любые существующие известные миорелаксанты. Что касается побочного действия, то соединения по данному изобретению проявляют заметно сниженные сердечно-сосудистые побочные действия, характерные для сукцинилхолина, тубокурарина или галламина, более ранних прототипов клинически используемых миорелаксантов.

Дозировка болюса может заметно изменяться для каждого индивидуального пациента, как это бывает для других миорелаксантов, но обычно, как оценено в экспериментах на животных, доза составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг веса тела. Точная доза должна определяться для каждого индивидуального случая, учитывая возраст, пол, вес и общее состояние пациента и требуемую степень расслабления мышц.

Препаративная лекарственная дозированная форма может представлять собой жидкий раствор или для непосредственной инъекции, или для добавления к внутривенной жидкости, или это может быть твердый порошок или гранулированное вещество, переводимое в раствор перед употреблением. Жидкость или твердый продукт могут быть получены в виде препаративной формы с использованием любых обычных способов.

В клиническую препаративную форму могут быть включены один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, включая модификаторы рН, стабилизаторы, консерванты, биологически необходимые соли, сахара и подобное.

Активность данных соединений может быть исследована любым из нескольких способов.

Полезность соединений формул 1/а, 1/b и 1/с была исследована с использованием анестезированных крыс и/или кошек, кроликов, собак, морских свинок, свиней или обезьян. Сухожилие ноги присоединяли к измерительному преобразователю. Стимулируют подходящий двигательный нерв, например, седалищный нерв или общий малоберцовый нерв. Полученные мышечные сокращения преобразовывали и регистрировали. При введении в вену нервно-мышечных блокирующих агентов по данному изобретению мышечные сокращения, вызванные стимуляцией уменьшались. Измеряли данное доза-зависимое уменьшение. Аналогично, можно определить начало и продолжительность данного действия и сравнить с данными для известных клинически используемых агентов. Можно использовать как электромиографический, так и механо-миографический методы.

Изобретение будет более понятно со ссылкой на следующие примеры, которые включены только в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Следующий пример иллюстрирует синтетический путь А.

Пример 1. Получение бис-тропан-3-илсукцината
К раствору 14,1 г (100 ммоль) тропина в 50 мл хлористого метилена добавляют по каплям при охлаждении на ледяной бане 7,75 г (50 ммоль) сукцинилхлорида в 100 мл хлористого метилена. Затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После того, как реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, рН водного слоя доводят до 10-11 с использованием 6 н. водного раствора NaOH, и экстрагируют хлороформом. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (силикагель, 20%-ный метанол в хлороформе), получая 11,8 г (65%) бис-тропан-3-илсукцината в виде густого масла.

Аналогично при замене исходного вещества на:
малонилхлорид
глутарилхлорид
тиодигликолилхлорид
2-кетоглутарилхлорид
адипоилхлорид
себацилхлорид
4,4'-дитиодибутирилхлорид
1,11-ундекандикарбонилдихлорид
фумарилхлорид
транс-трауматилхлорид
ацетилендикарбонилхлорид
транс-1,2-циклобутандикарбонилдихлорид
1,3-циклогександикарбонилдихлорид
1,1-циклопентандиацетилдихлорид
фталоилхлорид
4,5-дихлорфталоилхлорид
транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталоилхлорид
могут быть получены:
бис(тропан-3-ил)малонат
бис(тропан-3-ил)глутарат
бис(тропан-3-ил)тиодигликолят
бис(тропан-3-ил)-2-кетоглутарат
бис(тропан-3-ил)адипат
бис(тропан-3-ил)себакат
бис(тропан-3-ил)-4,4'-дитиодибутират
бис(тропан-3-ил)-1,11-ундекандикарбоксилат
бис(тропан-3-ил)фумарат
бис(тропан-3-ил)-транс-траумат
бис(тропан-3-ил)ацетилендикарбоксилат
бис(тропан-3-ил)-циклобутан-1,2-дикарбоксилат
бис(тропан-3-ил)-циклогексан-1,3-дикарбоксилат
бис(тропан-3-ил)-циклопентан-1,1'-диацетат
бис(тропан-3-ил)фталат
бис(тропан-3-ил)-4,5-дихлорфталат
бис(тропан-3-ил)-транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталат
Аналогично, заменяя тропин в качестве исходного вещества на другие циклические аминоспирты, как указано в формулах 1/а, 1/b и 1/с, и с использованием перечисленных ацилхлоридов, можно получать соответствующие сложные эфиры дикарбоновых кислот.

Пример 2. Получение бис-[N-(3,4-диацетоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромида
К раствору 5,0 г (13,7 ммоль) бис-тропан-3-илсукцината в 100 мл сухого ацетона добавляют 9,8 г (34,3 ммоль) 3,4-диацетоксибензилбромида (полученного из 3,4-дигидроксибензальдегида ацетилированием гидроксильных групп, восстановлением альдегида до соответствующего спирта и бромированием). Затем смесь нагревают при 60-70^oС в течение 10 часов. Осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном и эфиром и сушат в вакууме, получая 9,6 г (75%) бис-[N-(3,4-диацетоксибензил)тропаний-3-ил] сукцинат дибромида в виде белого порошка, который дополнительно очищают перекристаллизацией из метанола-хлористого метилена.

Аналогично, при замене исходного вещества, например, на
2,5-диацетоксибензилбромид
3,4,5-триацетоксибензилбромид
3,4-дипропионилоксибензилбромид
2,4-дибутирилоксибензилбромид
4-ацетокси-3-метоксибензилбромид
4-ацетокси-3,5-диметоксибензилбромид
2,5-диметоксибензилбромид
3,4,5-триметоксибензилбромид
3,4-диэтоксибензилбромид
3,4-диацетоксифенилэтилбромид
3-(3,4-диацетоксифенил)пропенилбромид
и 3,5-диацетокси-2-нафтилметилбромид
могут быть получены
бис-[N-(3,5-диацетоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(3,4,5-триацетоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(3,4-дипропионилоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(2,4-дибутирилоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(4-ацетокси-3-метоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(4-ацетокси-3,5-диметоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(2,5-диметоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(3,4,5-триметоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(3,4-диэтоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(3,4-диацетоксифенилэтил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(3-(3,4-диацетоксифенил)пропенил)тропаний-3-ил] сукцинат дибромид и
бис-[N'-(3,5-диацетокси-2-нафтилметил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид.

Специалисту в данной области понятно, что заменены могут быть оба исходных вещества. Например, если 3,4-диацетоксибензилбромид заменяют на 4-ацетокси-3-метоксибензилбромид, а бис-тропан-3-ил сукцинат заменяют на бис-тропан-3-ил глутарат, бис-тропан-3-ил себакат и бис-тропан-3-ил циклобутан-1,2-дикарбоксилат, то получают бис-[N-(4-ацетокси-3-метоксибензил)тропаний-3-ил] глутарат дибромид, бис-[N-(4-ацетокси-3-метоксибензил)тропаний-3-ил] себакат дибромид и бис-[N-(4-ацетокси-3-метоксибензил)тропаний-3-ил]циклобутан-1,2-дикарбоксилат дибромид.

Следующие примеры иллюстрируют синтетический путь В.

Пример 3. Получение хлорида N-(3,4,5-триметоксибензил)тропиния
Смесь 14,1 г (100 ммоль) тропина и 26,0 г (120 ммоль) 3,4,5-триметоксибензилхлорида в 300 мл ацетона нагревают при 60-70^oС в течение 10 часов в запаянной трубке. Осадок отфильтровывают, промывают и перекристаллизовывают, получая 28,6 г (80%) хлорида N-(3,4,5-триметоксибензил)тропиния в виде белого порошка.

Аналогично путем замены исходного вещества, например, на
2-метокси-5-нитробензилбромид
4-ацетокси-3,5-диметоксибензилхлорид
3-(3,4-дипропионилоксифенил)пропилбромид
3,5-диацетокси-2-нафтилметилбромид
4-ацетокси-3-хлорбензилбромид
могут быть получены
бромид N-(2-метокси-5-нитробензил)тропиния
хлорид N-(4-ацетокси-3,5-диметоксибензил)тропиния
бромид N-(3-(3,4-дипропионилоксифенил)пропил)тропиния
бромид N-(3,5-диацетокси-2-нафтилметил)тропиния
бромид N-(4-ацетокси-3-хлорбензил)тропиния
Пример 4. Получение бис-[N-(3,4,5-триметоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дихлорида
Хлорид N-(3,4,5-триметоксибензил)тропиния (20,0 г, 56,0 ммоль) и 4,35 г (28,0 ммоль) сукцинилхлорида в 100 мл сухого хлористого метилена нагревают при 100^oС в течение 12 часов в запаянной трубке. После добавления к охлажденной реакционной смеси 5 мл метанола растворитель удаляют с использованием роторного испарителя. Продукт очищают перекристаллизацией из метанола-хлористого метилена, получая 12,0 г (54%) бис-[N-(3,4,5-триметоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дихлорида.

Аналогично, путем замены хлорида N-(3,4,5-триметоксибензил)тропиния,
например, на
бромид N-(2-метокси-5-нитробензил)тропиния
бромид N-[3-(3,4-дипропионилоксифенил)пропил]тропиния
бромид N-(3,5-диацетокси-2-нафтилметил)тропиния
хлорид N-(4-ацетокси-3,5-диметоксибензил)тропиния
бромид N-(4-ацетокси-3-хлорбензил)тропиния
можно получить
бис-[N-(2-метокси-5-нитробензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(3-(3,4-дипропионилоксифенил)пропил)тропаний-3-ил] сукцинат дибромид
бис-[N-(3,5-диацетокси-2-нафтилметил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
бис-[N-(4-ацетокси-3,5-диметоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дихлорид
бис-[N-(4-ацетокси-3-хлорбензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромид
Следующий пример иллюстрирует получение несимметричного диаммониевого сложного эфира.

Пример 5. Получение [N-(2,5-диметоксибензил)тропаний-3-ил], [N-(3,4-диацетоксибензил)тропаний-3-ил]сукцинат дибромида.

К раствору 18,2 г (50 ммоль) бис(тропан-3-ил)сукцината в 500 мл сухого ацетона в герметически закрытом сосуде добавляют 11,6 г (50 ммоль) 2,5-диметоксибензилбромида. После нагревания смеси при 50^oС в течение 24 часов к охлажденной смеси добавляют 14,3 г (50 ммоль) 3,4-диацетоксибензилбромида. Затем смесь снова нагревают при 70-75^oС в течение еще 10 часов. Полученный белый осадок отфильтровывают и очищают перекристаллизацией (2х) из МеОН-хлористого метилена, получая 9,0 г (20%) [N-(2,5-диметоксибензил)тропаний-3-ил] , [N-(3,4-диацетоксибензил)тропаний-3-ил] сукцинат дибромида в виде белого порошка.

Аналогично заменяя 2,5-диметоксибензилбромид и 3,4-диацетоксибензилбромид, например, на 3,4-дибромфенетилбромид и 3-(4,6-диметоксинафт-2-ил)пропенилбромид, соответственно, можно получить [N-(3,4-дибромфенетил)тропаний-3-ил] , [N-{3-(4,6-диметоксинафт-2-ил)пропенил}тропаний-3-ил] сукцинат дибромид.

Следующий пример иллюстрирует синтетический путь С.

Пример 6. Получение бис[хинуклидин-3-ил]транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталата.

К раствору транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталоилхлорида (2,63 г, 12,0 ммоль) в 20 мл хлористого метилена в герметичной пробирке добавляют гидрохлорид 3-хинуклидинола (4,50 г, 27,5 ммоль). Гетерогенную смесь нагревают при 80^oС в течение ночи. После охлаждения смесь выливают в 100 мл 2 н. водного раствора NaOH и экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (силикагель, 10% МеОН в CHCl₃), получая 4,0 г (83%) бис[хинуклидин-3-ил] транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталата в виде белого твердого продукта.

Пример 7. Получение бис[N-(4-ацетокси-3-метоксибензил)хинуклидиний-3-ил] транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталат дибромида.

Раствор бис[хинуклидин-3-ил] транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталата (1,0 г, 2,5 ммоль) и 4-ацетокси-3-метоксибензилбромида (1,6 г, 6,25 ммоль) в 30 мл ацетона нагревают при 60^oС в запаянной трубке в течение 10 часов. Осажденный твердый продукт (1,22 г, 54%) собирают в вакууме в течение 1 часа.

Элементный анализ данного соединения и других иллюстративных соединений приведен в таблице 1, где С, Н и N указаны в виде весовых %. Данные масс-спектров высокого разрешения и температуры плавления приведены в таблице 2.

Аналогично, при соответствующем выборе исходных веществ могут быть получены другие симметричные и несимметричные бис-кватернизованные аммониевые соли с общими структурами 1/а, 1/b и 1/с, например:
[N-этил,N-(4-ацетокси-3,5-диметоксибензил)нор-гранатаниний-3-ил],
[N-этил, N-(3,5-динитробензил)нор-гранатаниний-3-ил] циклобутан-1,2-дикарбоксилат дибромид,
бис-[N-(2,5-диметоксибензил)хинуклидиний-3-ил]изофталат дибромид,
бис-[N-(3,4-дипропионилоксифенетил)-1,2,6-триметилпиперидиний-4-ил] циклопентан-1,1-дибутират дибромид.

Пример 8. In vivo тестирование на животных биологической активности нервно-мышечных блокирующих агентов.

Нервно-мышечная блокирующая активность и другие виды действия (например, побочное сердечно-сосудистое действие) выбранных агентов были исследованы на нескольких различных экспериментальных животных. Оправданность такого подхода основана на том общеизвестном факте, что фармакодинамические и фармакокинетические свойства данных агентов значительно изменяются от вида к виду. Следовательно, наиболее важные аспекты предполагаемой терапевтической полезности данных агентов, например, нервно-мышечная блокирующая активность, начало и продолжительность действия и побочное действие не могут быть установлены на препаратах "in vitro" или при использовании только одного вида животных.

Выбранные соединения по настоящему изобретению были первоначально тщательно исследованы в "скрининговых" экспериментах на крысах для определения нервно-мышечной блокирующей способности. Впоследствии, на дополнительных выбранных видах животных, таких как кошки, свиньи, обезьяны, кролики и собаки, было исследовано конкретное действие выбранных соединений, например, начало, продолжительность действия и побочное действие.

Далее следует описание методов, использованных на крысе и на кошке. Данные методы при необходимости были использованы на других видах животных.

а) Взрослых самцов крыс-альбиносов анестезировали с помощью внутрибрюшинного введения пентобарбитала. Трахею канюлировали для искусственного дыхания через небольшой респиратор для животных. Сонную артерию канюлировали для регистрации давления крови через преобразователь и частоты сердечных сокращений с помощью кардиотахографа на полиграфе. Одну наружную яремную вену канюлировали для внутривенного введения лекарственного препарата. Нервно-мышечную функцию контролировали посредством электромиографии, регистрируя вызванные ответы от передней большеберцовой мыщцы, являющиеся результатом супрамаксимального нервного стимула, состоящего из одиночного или "последовательности из четырех" прямоугольных импульсов продолжительностью 0,1-0,2 мсек через каждые 10-12 секунд, подаваемых на седалищный или общий малоберцовый нерв с помощью лабораторного стимулятора нервов. Другой способ стимуляции включает повторяющиеся одиночные стимулы, подаваемые при 0,1 Гц или 1 Гц. Сердечную вагусную (относящуюся к блуждающему нерву) блокаду, которая является побочным действием некоторых агентов-миорелаксантов, оценивали посредством периферической стимуляции вырезанного шейного блуждающего нерва и определения возможного блокирующего действия на индуцируемую блуждающим нервом брадикардию (пониженную частоту сердечных сокращений). Агенты растворяли в физиологическом растворе и вводили внутривенно с подходящими временными интервалами. Интенсивность, начало и продолжительность нервно-мышечной блокады и ее тип определяли для каждого агента. Путем введения нескольких доз определяли дозы, соответствующие 50%, 80% и 90% нервно-мышечной блокаде. Все агенты сравнивались с выбранными стандартными нервно-мышечными блокирующими соединениями, например, сукцинилхолином, панкуронием, мивакурием или рокуронием. Полученные данные приведены в таблице 3, где:
ED50 = внутривенная доза, мкг/кг, вызывающая 50% нервно-мышечную блокаду.

Начало = время в минутах до момента 80-85% нервно-мышечной блокады.

RI = индекс восстановления, минуты, спонтанное восстановление, 25-75% нервно-мышечный ответ.

VB = блокада блуждающего нерва, %, при 80-85% нервно-мышечной блокирующей дозе.

HR = изменение частоты сердечных сокращений, %, при 80-85% нервно-мышечной блокирующей дозе.

ΔВР = изменение артериального давления крови, %, при 80-85% нервно-мышечной блокирующей дозе.

No = число тестируемых животных.

b) Взрослых кошек анестезировали путем внутрибрюшинного введения смеси 70 мг/кг альфа-хлоразола и 0,5 г/кг этилуретана. Одно бедро фиксировали в вертикальном положении с помощью штифта в нижнем конце бедра. Игольчатые электроды помещали на седалищный или общий малоберцовый нерв. Сухожилие передней большеберцовой мышцы соединяли с силовым преобразователем и регистрировали вызванные мышечные ответы, как описано в пункте а). Количественно могут быть оценены как электромиографический, так и механомиографический ответы. Давление крови и изменение частоты сердечных сокращений регистрировали от подходящим образом канюлированных артерий с помощью преобразователя давления крови и кардиотахографа. Полученные данные приведены в таблице 4.

Методы, описанные в пунктах а) и b) использовали при необходимости на других видах с тем изменением, что молодых особей свиней анестезировали ингаляцией галотана (таблица 5), а на обезьян первоначально воздействовали седативным средством внутримышечными инъекциями кетамина перед началом и поддержанием общей анестезии с использованием пентобарбитала и пропофола, вводимыми внутривенно (таблица 6). Данные для кроликов приведены в таблице 7, а данные для собак продемонстрированы в таблице 8.

Рассматривая в совокупности все эксперименты на животных, данные новые нервно-мышечные релаксанты действуют в 2-10 раз быстрее и короче по продолжительности, чем соединения сравнения.

На фиг.1 A-D показано нервно-мышечное блокирующее действие бис[N-(3,4-диацетоксибензил)тропаний-3-ил] циклобутан-1,2-дикарбоксилат дибромида в сравнении с сукцинилхолином и рокуронием на обезьяне. Показаны ЕМГ (электромиограммный) ответ для мышечной релаксации и ответ давления крови от времени в минутах.

Специалистам в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах, не отступая от его сути и существенных признаков. В таком случае, так как предшествующее описание настоящего изобретения раскрывает только иллюстративные варианты его осуществления, следует понимать, что другие изменения могут иметь место в объеме притязаний настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами осуществления, которые описаны подробно в настоящем описании. Скорее, следует сослаться на то, что прилагаемая формула изобретения определяет объем и содержание настоящего изобретения.

Пример фармацевтической композиции.

Состав - Количество
Активный компонент - 20 мг
Маннит - 37 мг
Вода для инъекций - 1 млт

Формула изобретения

1. Бис-кватернизованное производное аммония, выбранное из группы, включающей соединения формул


где R₁ и R'₁ представляют ди- или тризамещенный бензил, при условии, что по крайней мере один заместитель представляет алкокси или ацилокси;
R₂ и R'₂ представляют алкил;
А представляет нормальный алкандикарбонил, циклоалкандикарбонил, бициклоалкандикарбонил;
n равно 0, 1 или 2;
m равно 0, 1 или 2;
р равно 0, 1 или 2;
R₃ и R₄ вместе представляют -(СН₂)_g-, где g равно 2, 3, 4 или 5;
R'₃ и R'₄ вместе представляют -(СН₂)_g-, где g равно 2, 3, 4 или 5;
Х представляет фармацевтически приемлемый анион.

2. Соединение по п.1, где R₁ является таким же, как R'₁, R₂ является таким же, как R'₂, R₃ является таким же, как R'₃, и R₄ является таким же, как R'₄.

3. Соединение по п.1, где R₁ является таким же, как R₁' и представляет алкоксизамещенный бензил, ацилоксизамещенный бензил или алкоксиацилоксизамещенный бензил, R₂ является таким же, как R₂' и представляет метил, А выбран из группы, включающей транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталоил, 1,9-нонандикарбонил, циклобутан-1, 2-дикарбонил, циклогексан-1,3-дидкарбонил, сукцинил, глутарил, адипоил, пимелоил и субероил, n и m равны 1, R₃ и R₄ вместе представляют -(СН₂)₂- или -(СН₂)₃-, и R'₃ и R'₄ вместе представляют -(СН₂)₂- или -(СН₂)₃-.

4. Соединение по п.3, представляющее собой
бис[N-(2,5-диметоксибензил)тропаний-3α-ил] транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталат дибромид;
бис[N-(4-ацетокси-3,5-диметоксибензил)тропаний-3α-ил] транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталат дибромид;
бис[N-(4-ацетокси-3-метоксибензил)тропаний-3α-ил] транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталат дибромид;
бис[N-(3,4-диацетоксибензил)тропаний-3α-ил] транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталат дибромид;
бис[N-(3,4-диацетоксибензил)тропаний-3β-ил] транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталат дибромид;
бис[N-(3,4,5-триметоксибензил)тропаний-3α-ил] 1,9-нонандикарбоксилат дибромид;
бис[N-(4-ацетокси-3,5-диметоксибензил)тропаний-3α-ил] 1,9-нонандикарбоксилат дибромид;
бис[N-(4-ацетокси-3,5-диметоксибензил)тропаний-3α-ил] циклобутан-1,2-дикарбоксилат дибромид;
бис[N-(4-ацетокси-3-метоксибензил)тропаний-3α-ил] циклобутан-1,2-дикарбоксилат дибромид;
бис[N-(3,4-диацетоксибензил)тропаний-3α-ил] циклобутан-1,2-дикарбоксилат дибромид;
бис[N-(3,4-дипропионилоксибензил)тропаний-3α-ил] циклобутан-1,2-дикарсоксилат дибромид;
бис[N-(3,5-диметокси-4-пропионилоксибензил)тропаний-3α-ил] циклогексан-1,3-дикарбоксилат дибромид;
бис(N-(4-ацетокси-3-метоксибензил)тропаний-3α-ил] циклогексан-1,3-дикарбоксилат дибромид;
бис[N-(3,4-диацетоксибензил)тропаний-3α-ил]циклогексан-1,3-дикарбоксилат дибромид;
бис [N-(3,4-диацетоксибензил)тропаний-3α-ил]глутарат дибромид;
бис[N-(3,4-дипропионилоксибензил)тропаний-3α-ил]глутарат дибромид;
бис[N-(3,4-дипропионилоксибензил)тропаний-3α-ил]адипат дибромид;
бис[N-(3,4-диацетоксибензил)гранатаниний-3-ил]глутарат дибромид;
бис[N-(3,4-дипропионилоксибензил)гранатаниний-3-ил]глутарат дибромид;
бис[N-(3,4-диацетоксибензил)гранатаниний-3-ил]адипат дибромид;
бис[N-(3,4-дипропионилоксибензил)гранатаниний-3-ил]адипат дибромид;
бис[N-(3,4-диацетоксибензил)гранатаниний-3-ил]пимелат дибромид;
бис(N-(3,4-дипропионилоксибензил)гранатаниний-3-ил]пимелат дибромид;
бис[N-(3,4-диацетоксибензил)гранатаниний-3-ил]суберат дибромид;
бис[N-(3,4-диацетоксибензил)гранатаниний-3-ил] циклобутан-1,2-дикарбоксилат дибромид;
бис[N-(3,4-дипропионилоксибензил)гранатаниний-3-ил] циклобуган-1,2-дикарбоксилат дибромид.

5. Соединение по п.1, где R₁ и R'₁ являются одинаковыми и представляют 4-ацетокси-3-метоксибензил, А представляет транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталоил.

6. Соединение по п. 5, представляющее бис[N-(4-ацетокси-3-кетоксибензил)хинуклидиний-3-ил] транс-3,6-эндометилен-1,2,3,6-тетрагидрофталат дибромид.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая нервно-мышечной блокирующей активностью, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11