Способ получения тригидроксиэтилрутозида

Настоящее изобретение относится к способу получения тригидроксиэтилрутозида, который может быть использован в фармацевтической промышленности. В предложенном способе сначала получают 7-моногидроксиэтилрутозид посредством этилирования рутина с последующей очисткой, а затем преобразуют его в тригидроксиэтилрутозид посредсвом гидроксиэтилирования, причем на стадии получения 7-моногидроксиэтилрутозида гидроксильные группы рутина защищены с помощью гидроксил-защищающего агента, гидроксил-защищающим агентом является бура, гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, растворитель выбран из воды, метанола и этанола, температура реакции составляет 30-50°C, и время 4-14 часов; для очистки используют повторную кристаллизацию из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смеси; на стадии получения тригидроксиэтилрутозида из очищенного 7-моногидроксиэтилрутозида гидроксиэтилирующий агент добавляют после растворения или диспергирования 7-моногидроксиэтилрутозида в растворителе, где гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, растворитель выбран из воды, метанола, этанола, пиридина и их смеси, катализатор выбран из гидроксида натрия, гидроксида калия и аммиачной воды, температура реакции составляет 50-80°C и время реакции составляет 3-8 часов, и продукт пропускают через катионные и анионные смолы, или обрабатывают с помощью макропористой смолы после завершения реакции; где указанные катионные смолы выбраны из сильнокислотных полистирольных катионообменных смол, анионные смолы выбраны из сильноосновных полистирольных анионообменных смол; где указанные макропористые смолы выбраны из неполярных полистирольных макропористых смол и малополярных макропористых смол; на стадии очистки тригидроксиэтилрутозида для очистки используют способ повторной кристаллизации, где растворитель для повторной кристаллизации выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смеси, далее осуществляют очистку продукта, обеспечивающую возможность получения 7,3’,4’-тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты более 98% по массе. Предложен новый эффективный способ получения ценного продукта с высокой степенью чистоты. 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 11 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического соединения, в частности, способу получения тригидроксиэтилрутозида.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Троксерутин, также называемый Венорутон, в основном состоит из 7,3',4'-тригидроксиэтилрутозида (далее сокращенно именуемого - «тригидроксиэтилрутозид»). Формула представлена как C33H42O19, номер CAS 7085-55-4, молекулярная масса составляет 742,69, и химическая структура представлена ниже:

[0003] Троксерутин является разновидностью антикоагулянтного и тромболитического лекарственного средства. В целом, его можно синтезировать посредством реакции рутина с оксидом этилена в метаноле и воде в качестве среды в присутствии основного катализатора. В настоящее время активный фармацевтический ингредиент троксерутина доступен на рынке, представлен в продаже с различной степенью чистоты, такой как 60%, 80% и 88%.

[0004] Тригидроксиэтилрутозид является активным ингредиентом в троксерутине. Чем выше его содержание в троксерутине, тем выше качество лекарственного средства. Однако технический подход к получению троксерутина с высокой степенью чистоты в настоящее время далек от идеала.

[0005] Продукты троксерутина, представленные на рынке, включают инъекционный состав, пероральный раствор и капсулу. В особенности в отношении инъекций неидеальная степень чистоты троксерутина, полученного с помощью современных технологий, может представлять высокий риск при применении в медицинской практике. Действительно, инъектирование такого лекарственного средства может привести к высокому показателю распространения неблагоприятных воздействий, аллергических реакций. Таким образом, проводились многочисленные исследования в области повышения степени чистоты троксерутина, в частности, степени чистоты активного ингредиента тригидроксиэтилрутозида.

[0006] При существующем способе получения троксерутина используют одностадийную реакцию, т.е. прямое гидроксиэтилирование рутина для завершения реакции. Различные методы гидроксиэтилирования основаны на использовании различных гидроксиэтилирующих агентов, реакционных сред, катализаторов, параметров реакции и т.д. Далее следуют примеры.

[0007] 1. В патенте BG2888B1 тригидроксиэтилрутозид со степенью чистоты 85,8% получали с использованием воды в качестве растворителя, аммиачной воды в качестве катализатора и оксида этилена в качестве гидроксиэтилирующего агента.

[0008] 2. В патенте CN1331697 (US6855697) тригидроксиэтилрутозид со степенью чистоты 92% получали с использованием воды в качестве растворителя, щелочного металла в качестве катализатора и оксида этилена в качестве гидроксиэтилирущего агента и посредством контроля условий повторной кристаллизации.

[0009] 3. В патенте US3420815 троксерутин с хроматографической чистотой 87,4%, с содержанием 85,3% и температурой плавления 181-183oC получали с использованием гидроксида натрия в качестве катализатора.

[0010] 4. В патенте CN1554353 тригидроксиэтилрутозид с содержанием 90% получали с использованием органических растворителей (метанола и этанола) в качестве растворителя и пиридина в качестве катализатора.

[0011] 5. В патенте CN1814613 тригидроксиэтилрутозид с содержанием 85% получали с использованием смолы для контроля значения pH реакционного раствора.

[0012] Одной из трудностей в получении тригидроксиэтилрутозида является то, что рутин имеет четыре активные гидроксильные группы, каждую из которых можно гидроксиэтилировать, получая в результате смесь продуктов. Еще одной трудностью является то, что природный рутин смешивают с примесями с чрезвычайно схожими структурами, что затрудняет очистку. Сложность заключается в получении рутина с высокой степенью чистоты посредством использования общепринятых способов. В патенте CN200810007927,2 описан способ очистки рутина посредством использования комплексной обращенно-фазовой хроматографии, с помощью которой получают рутин со степенью чистоты 98% только в пограммовом масштабе. Фактически, коммерчески доступный рутин с низкой степенью чистоты всегда используют в качестве сырья для получения троксерутина. Примеси в сырье также проходят через реакцию гидроксиэтилирования, собирающую примеси с чрезвычайно схожими свойствами в качестве тригидроксиэтилрутозида, и удаление таких примесей затруднительно. Действительно, получение тригидроксиэтилрутозида с высокой степенью чистоты вызывает значительные сложности. За исключением хроматографического способа, описанного в Jun Li et al. [2004, «Separation of troxerutin as reference substance by preparative liquid chromatography», Chinese Journal of Pharmaceuticals, 35(5), 285-287], по которому возможно получение тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты 99% в качестве исходного вещества, других документальных подтверждений получения тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты выше 98% посредством использования общепринятых способов не представлено. Несмотря на то, что продукт со степенью чистоты 99% заявлен на рынке, способ получения не описан, и продукт не доступен. Степень чистоты исходного вещества, полученного посредством существующих на настоящий момент способов даже после многократной повторной кристаллизации, составляет только 96-97%.

[0013] С целью решения данной задачи настоящее изобретение относится к способу получения троксерутина с низким содержанием примесей. В частности, этот способ обеспечивает получение троксерутина, содержащего менее чем 2% производных, не относящихся к троксерутину, и более чем 98% тригидроксиэтилрутозида. Сущность настоящего изобретения основывается на двустадийной реакции для синтезирования тригидроксиэтилрутозида с очисткой промежуточного соединения, с получением, таким образом, продукта с высокой степенью очистки.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014] В настоящем изобретении описан новый способ получения троксерутина, включающий:

(1) получение 7-моногидроксиэтилрутозида из рутина;

(2) очистку 7-моногидроксиэтилрутозида;

(3) получение тригидроксиэтилрутозида посредством использования очищенного 7-моногидроксиэтилрутозида; и

(4) очистку тригидроксиэтилрутозида.

[0015] Было обнаружено, что свойства 7-моногидроксиэтилрутозида в качестве промежуточного соединения для получения троксерутина существенно отличаются по сравнению с другими примесями, содержащимися в сырье. Таким образом, 7-моногидроксиэтилрутозид можно получать со степенью чистоты более чем 98%. По сравнению с существующими технологиями в настоящем изобретении можно использовать общепринятый способ очистки, в частности, способ повторной кристаллизации. Не требуется какого-либо специального дорогостоящего оборудования или дорогостоящей разделительной хроматографической колонки. Таким образом, такой способ в значительной степени снижает стоимость производства и обеспечивает возможность промышленного производства тригидроксиэтилрутозида. С использованием общепринятого способа невозможно получить тригидроксиэтилрутозид с высокой степенью чистоты ввиду схожести свойств примесей и конечного продукта, даже при неоднократном проведении повторной кристаллизации конечного продукта.

[0016] Синтетический подход в настоящем изобретении может быть проиллюстрирован следующим образом:

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0017] фигура 1: спектр ВЭЖХ реакционного раствора 7-моногидроксиэтилрутозида в настоящем изобретении.

[0018] фигура 2: спектр ВЭЖХ 7-моногидроксиэтилрутозида после очистки в настоящем изобретении.

[0019] фигура 3: спектр ВЭЖХ тригидроксиэтилрутозида (98%) в настоящем изобретении.

[0020] фигура 4: спектр ВЭЖХ тригидроксиэтилрутозида (99%) в настоящем изобретении.

[0021] фигура 5: спектр ВЭЖХ тригидроксиэтилрутозида в качестве конечного продукта в патенте США 6855697.

[0022] фигура 6: спектр ВЭЖХ тригидроксиэтилрутозида (96%) в качестве исходного вещества на рынке (Zhongjiansuo 100416-200503)

[0023] Следующие примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0024] В способе по настоящему изобретению для получения 7-моногидроксиэтилрутозида на стадии (1) можно использовать технологию, описанную в патенте US 4153788, такую как с использованием буры для защиты гидроксильных групп в положениях 5, 3’ и 4’. Альтернативно, для получения 7-моногидроксиэтилрутозида из рутина можно также использовать технологию, описанную в патенте US 3430815, т.е. синтез в органических растворителях.

[0025] Во время получения для защиты гидроксильных групп рутина используют гидроксил-защищающий агент. Затем для осуществления реакции к растворителю добавляют гидроксиэтилирующий агент, при этом рутин можно приобретать на рынке, гидроксил-защищающим агентом является бура, гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, реакционный растворитель выбран из воды, метанола и этанола, температура реакции составляет 30-50°C, время реакции составляет 4-12 часов, реакционному раствору дают отстояться после завершения реакции, необязательно при низкой температуре, при необходимости раствор делают кислым, и полученный в результате осадок можно использовать на следующей стадии после фильтрации.

[0026] При очистке 7-моногидроксиэтилрутозида на стадии (2) можно использовать любой промышленно доступный способ, такой как повторная кристаллизация, где 7-моногидроксиэтилрутозид очищают до степени чистоты более чем 95%, предпочтительно более чем 98%, наиболее предпочтительно более чем 99%, и очищенный продукт используют для дальнейшей реакции.

[0027] Растворитель для повторной кристаллизации выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смеси. Стадия повторной кристаллизации включает растворение, кристаллизацию и фильтрацию.

[0028] При получении тригидроксиэтилрутозида из очищенного 7-моногидроксиэтилрутозида на стадии (3) можно использовать общепринятые подходы гидроксиэтилирования, такие как гидроксиэтилирование 7-моногидроксиэтилрутозида посредством использования оксида этилена в качестве гидроксиэтилирующего агента. После реакции продукт реакции пропускают через катионообменную смолу и анионообменную смолу для удаления солей, или через макропористую смолу для удаления примесей. Затем проводят стадию (4).

[0029] В процессе гидроксиэтилирующий агент добавляют для проведения реакции с 7-моногидроксиэтилрутозидом, который растворяют или диспергируют в растворителе, где гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, реакционный растворитель выбран из воды, метанола, этанола, пиридина и их смеси, температура реакции составляет 50-80°C, время реакции составляет 3-8 часов, раствору дают отстояться после завершения реакции, необязательно при низкой температуре, при необходимости раствор делают кислым, и полученный в результате раствор можно использовать на следующей стадии.

[0030] Указанные катионообменные смолы выбраны из сильнокислотных полистирольных катионообменных смол, таких как 007X7(732), 001X12, 001X1 и 001X16, указанные анионообменные смолы выбраны из сильноосновных полистирольных анионообменных смол, таких как 201X4(711) и 201X7(717). Способ пропускания продукта через смолы можно осуществлять следующим образом: прохождение раствора через колонку со смолами или добавление смол к реакционному раствору, перемешивание смеси, а затем разделение неочищенного раствора продукта.

[0031] Указанные макропористые смолы, выбранные из D101, D201, DAB-8 и D301, можно использовать для очистки в общепринятых способах, т.е. при пропускании отфильтрованного водного раствора продукта реакции через колонку со смолой, промывке с помощью очищенной воды и дальнейшей промывке с помощью органических растворителей различной концентрации в градиентном режиме, где органическим растворителем является этанол, в результате чего получают раствор продукта неочищенного тригидроксиэтилрутозида. Раствор неочищенного продукта можно подвергать повторной кристаллизации после концентрирования и сушки.

[0032] На стадии очистки (4) используют повторную кристаллизацию для получения очищенного тригидроксиэтилрутозида, где растворитель для повторной кристаллизации выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смеси, и стадия повторной кристаллизации включает растворение, кристаллизацию и фильтрацию.

[0033] Если не указано иначе, все соотношения и процентные соотношения являются значениями массовых долей, и хроматографическая чистота относится к результатам, полученным в соответствии со способом анализа троксерутина, описанным в Европейской фармакопее 7.0. Примеры подробного получения можно найти в примерах, представленных ниже.

[0034] Преимущества по настоящему изобретению включают следующее.

[0035] Исходя из известных данных, получение тригидроксиэтилрутозида с высокой степенью чистоты, составляющей более чем 98%, возможно только с использованием препаративного хроматографического способа, который чрезвычайно дорог, строго ограничен рамками лабораторного исследования, не обеспечивает возможности для крупномасштабного производства и широкого применения. Способ, описанный в настоящем изобретении, является более простым способом получения тригидроксиэтилрутозида с высокой степенью чистоты, имеет низкую стоимость и широкие возможности практической реализации.

[0036] По сравнению с существующими способами, настоящее изобретение в значительной степени снижает затраты. В особенности применительно к тригидроксиэтилрутозиду, стоимость существенно снижена. Соответствующие экспериментальные данные выглядят следующим образом.

[0037] Способ в патенте US 3420815: согласно этому способу, невозможно получение тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты 98%. Хроматографическая чистота продукта составляет 87,4%, и содержание составляет 84,2%. Цвет темно-желтый. Температура плавления составляет 178-182°C. Стоимость составляет 400-500 китайских юаней за килограмм. С помощью препаративного хроматографического разделения можно получать тригидроксиэтилрутозид со степенью чистоты 99%. Однако стоимость существенно увеличивается до 5000-10000 китайских юаней за грамм.

[0038] В дополнение, далее представлены соответствующие данные для сравнения с опубликованными способами получения.

[0039] Способ в патенте US 6855697: согласно этому способу, невозможно получение тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты 98%. Хроматографическая чистота продукта составляет 92,1%, и содержание составляет 90,3%. Цвет желтый. Температура плавления составляет 179-183°C. Стоимость составляет 500-800 китайских юаней за килограмм. С помощью препаративного хроматографического разделения можно получать тригидроксиэтилрутозид со степенью чистоты 99%. Однако стоимость существенно увеличивается до 5000-10000 китайских юаней за грамм.

[0040] Настоящее изобретение относится к получению тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты 98%. Цвет светло-желтый, температура плавления составляет 185-187°C, и стоимость составляет около 2000-3000 китайских юаней за килограмм.

[0041] Изобретение относится к получению тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты 99%. Цвет светло-желтый, температура плавления составляет 186-188°C, и стоимость составляет около 3000-5000 китайских юаней за килограмм.

[0042] Продукты после стадии (1) и после очистки в настоящем изобретении анализируют с результатами, как представлено ниже:

Компонент До очистки ВЭЖХ % После очистки ВЭЖХ % Сравнение результата
7-моногидроксиэтилрутозид 91,35 98,72 7,37↑
Примесь 1 Rf 0,5 2,01 Неопределимо 2,01↓
Примесь 2 Rf 0,9 0,67 Неопределимо 0,67↓
Примесь 3 Rf 1,1 2,35 0,73 1,98↓
Примесь 4 Rf 1,2 1,64 0,21 1,43↓
Примесь 5 Rf 1,3 1,09 0,23 0,86↓
Примесь 6 Rf 1,7 0,45 0,11 0,34↓
Примесь 7 Rf 1,8 0,26 Неопределимо 0,26↓

Примечание: Rf представляет собой время удерживания примеси по отношению к основному пику

[0043] В соответствии с таблицей, приведенной выше, видно, что физико-химические свойства 7-моногидроксиэтилрутозида существенно отличаются от примесей 1-7 в реакции. Эффект очистки значительный.

[0044] С целью подтверждения преимущества настоящего изобретения также проведено сравнение с самой современной технологией.

[0045] Тригидроксиэтилрутозид получают посредством способа, описанного в патенте US 6855697. После реакции тригидроксиэтилрутозид в реакционном растворе очищают посредством осуществления следующих стадий.

[0046] Раствор, содержащий тригидроксиэтилрутозид, пропускают через катионообменную смолу 732, анионообменную смолу 717 для удаления солей, затем концентрируют при пониженном давлении с последующей сушкой распылением. При добавлении 8000 мл метанола твердое вещество нагревают для растворения. После добавления активного древесного угля очищения вводимого объема раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрату дают отстояться при комнатной температуре в течение 6 часов для обеспечения возможности кристаллизации. После фильтрации твердое вещество сушат при 40-50°C, и, наконец, получают тригидроксиэтилрутозид, в котором содержание тригидроксиэтилрутозида по результатам испытания составляет 88,2%. Полученное твердое вещество повторно кристаллизировали с 20-кратным количеством метанола и высушивали. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 90,6%.

[0047] Раствор, содержащий тригидроксиэтилрутозид, пропускают через катионообменную смолу 732, анионообменную смолу 711 для удаления солей, затем концентрируют при пониженном давлении с последующей сушкой распылением. При добавлении 7000 мл метанола-воды (37:3) твердое вещество нагревают для растворения. После добавления активного древесного угля для очищения вводимого объема раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрату дают отстояться при комнатной температуре в течение 6 часов для обеспечения возможности кристаллизации. После фильтрации твердое вещество сушат при 40-50°C и, наконец, получают тригидроксиэтилрутозид, в котором содержание тригидроксиэтилрутозида по результатам испытания составляет 90,1%. Полученное твердое вещество повторно кристаллизировали с 20-кратным количеством метанола-воды (37:3) и высушивали. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 91,6%.

[0048] Раствор, содержащий тригидроксиэтилрутозид, пропускают через катионообменную смолу 001X14, анионообменную смолу 717 для удаления солей, затем концентрируют при пониженном давлении с последующей сушкой распылением. При добавлении 9000 мл метанола-изопропанола (95:5) твердое вещество нагревают для растворения. После добавления активного древесного угля для очищения вводимого объема раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрату дают отстояться при комнатной температуре в течение 6 часов для обеспечения возможности кристаллизации. После фильтрации твердое вещество сушат при 40-50°C и, наконец, получают тригидроксиэтилрутозид, в котором содержание тригидроксиэтилрутозида по результатам испытания составляет 91,7%. Полученное твердое вещество повторно кристаллизировали с 20-кратным количеством метанола-изопропанола (95:5) и высушивали. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 92,4%.

[0049] Тригидроксиэтилрутозид получают посредством способа, описанного в настоящем изобретении. После реакции тригидроксиэтилрутозид в реакционном растворе очищают посредством следующих стадий.

[0050] Раствор, содержащий тригидроксиэтилрутозид, пропускают через катионообменную смолу 732, анионообменную смолу 717 для удаления солей, затем концентрируют при пониженном давлении с последующей сушкой распылением. При добавлении 8000 мл метанола твердое вещество нагревают для растворения. После добавления активного древесного угля для очищения вводимого объема раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут, фильтруют в горячем состоянии. Затем фильтрат осаждают при комнатной температуре в течение 6 часов. После фильтрации твердое вещество сушат при 40-50°C, и, наконец, получают тригидроксиэтилрутозид, в котором содержание тригидроксиэтилрутозида по результатам испытания составляет 92,4%. Полученное твердое вещество повторно кристаллизировали с 20-кратным количеством метанола и высушивали. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 98,2%.

[0051] Раствор, содержащий тригидроксиэтилрутозид, пропускают через колонку с катионообменной смолой 732, анионообменной смолой 711 для удаления солей, затем концентрируют при пониженном давлении с последующей сушкой распылением. При добавлении 7000 мл метанола-воды (37:3) твердое вещество нагревают для растворения. После добавляют активный древесный уголь для очищения вводимого объема, и раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут, фильтруют в горячем состоянии. Затем фильтрат осаждают при комнатной температуре в течение 6 часов. После фильтрации твердое вещество сушат при 40-50°C и, наконец, получают тригидроксиэтилрутозид, в котором содержание тригидроксиэтилрутозида по результатам испытания составляет 93,5%. Полученное твердое вещество повторно кристаллизировали с 20-кратным количеством метанола-воды (37:3), очищали и высушивали. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 98,3%.

[0052] Раствор, содержащий тригидроксиэтилрутозид, пропускают через катионообменную смолу 001X14, анионообменную смолу 717 для удаления солей, затем концентрируют при пониженном давлении с последующей сушкой распылением. После добавления 9000 мл метанола-изопропанола (95:5) твердое вещество нагревают для растворения. После добавления активного древесного угля для очищения вводимого объема раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют в горячем состоянии. Затем фильтрат осаждают при комнатной температуре в течение 6 часов. После фильтрации твердое вещество сушат при 40-50°C и, наконец, получают тригидроксиэтилрутозид, в котором содержание тригидроксиэтилрутозида по результатам испытания составляет 95,8%. Полученное твердое вещество повторно кристаллизировали с 20-кратным количеством метанола-изопропанола (95:5) и высушивали. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 98,6%.

[0053] Из приведенного выше сравнения видно, что посредством такого же способа очистки при способе получения по настоящему изобретению достигли лучшего результата.

[0054] На основании существующее технологии, такой как способ в патенте US 6855697, чистота тригидроксиэтилрутозида составляет 91,3%. Продукт с большей степенью чистоты невозможно получить даже при повторной кристаллизация с 20~25-кратным количеством метанола-изопропанола (95:5), как показано ниже:

Количество повторных кристаллизаций Исходная 1 3 5 8
Степень чистоты 91,77 92,43 93,51 94,36 95,21

ПРИМЕР 1

[0055] 1. 328 г (0,86 моль) буры (Na2B4O7·10H2O) добавляют в 2500 мл деонизированной воды и растворяют при перемешивании. Добавляют 605 г (0,82 моль) рутина и, перемешивая, растворяют при 40-45°C. Получают чистый и прозрачный раствор комплекса рутина-буры. При 40-45°C при перемешивании в реакционный раствор постепенно вводят 88 г (2,0 моль) оксида этилена, после этого происходит реакция в течение приблизительно 6 часов. Реакцию завершают на основании анализа ВЭЖХ. Значение pH раствора корректируют до 2,0 с помощью 5N HCl и затем дают отстояться в течение 12 часов при 3-5°C. После фильтрации получают твердый фильтрационный осадок, содержащий 504 г 7-моногидроксиэтилрутозида с выходом 95%.

[0056] 2. 1,460 г 7-моногидроксиэтилрутозида, полученного в пункте 1 выше, добавляют в 4750 мл деонизированной воды и нагревают до 60°C при перемешивании. После достижения полного растворения раствор фильтруют, и фильтрат оставляют при 3-5°C в течение ночи. Получают заявленное твердое вещество посредством фильтрации и затем сушат при 40-50°C в течение 12 часов. Получают 450 г 7-моногидроксиэтилрутозида. Содержание безводного вещества составляет 98,3%. Хроматографическая чистота составляет 98,6%. Выход составляет 89,3%, и общий выход составляет 84,8%.

[0057] 3. 490 г (0,7 моль) 7-моногидроксиэтилрутозида, полученного в пункте 2 выше, и 5,6 г гидроксида натрия добавляют в 1880 мл деонизированной воды, нагревают до и оставляют при 75-80°C при перемешивании. В реакционный раствор постепенно вводят 92 г (2,1 моль) оксида этилена, затем происходит реакция в течение 5-6 часов. Когда фракция тригидроксиэтилрутозида достигает 75%-78% на основании анализа ВЭЖХ, введение оксида этилена прекращают. Одновременно в реакцию вводят азот, и температуру резко понижают. При температуре ниже 40°C значение pH корректируют до 5,0±0,2 с помощью 3N HCl. Реакционный раствор, соответственно, пропускают через колонку с катионообменной смолой 732 и колонку с анионообменной смолой 717, с последующим концентрированием при пониженном давлении и сушкой распылением. Получают 520 г твердого порошка. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 92,3%. Температура плавления составляет 180-183°C. Выход составляет 98%, и общий выход составляет 83,1%.

[0058] 4. 500 г твердого порошка, полученного в пункте 3 выше, добавляют в 10000 мл метанола. После добавления 1,0 г активного древесного угля для очищения вводимого объема раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют в горячем состоянии. После естественной кристаллизации фильтрата при комнатной температуре в течение 6 часов твердое вещество получают посредством фильтрации и последующей сушки при 40-50°C. Получают 410 г тригидроксиэтилрутозида. Содержание составляет 96,8%. Выход составляет 82%, и общий выход составляет 68,1%.

[0059] 5. 410 г твердого порошка, полученного в пункте 4 выше, добавляют в 9,500 мл метанола. Твердое вещество нагревают для растворения. Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют в горячем состоянии. Происходит естественное осаждение кристаллического фильтрата при комнатной температуре в течение 6 часов. Твердое вещество получают после фильтрации и последующей сушки при 40-50°C в вакууме. Наконец, получают 338 г тригидроксиэтилрутозида. Содержание составляет 98,2%. Хроматографическая чистота составляет 98,4%. Температура плавления составляет 184-186°C. Выход составляет 82,5%, и общий выход составляет 56%.

ПРИМЕР 2

[0060] 1. 164 г (0,43 моль) буры (Na2B4O7·10H2O) и 12 г (0,3 моль) гидроксида натрия добавляют в 2000 мл деонизированной воды и растворяют при перемешивании. При добавлении 605 г (0,82 моль) рутина раствор нагревают до и оставляют при 40-45°C. При условии перемешивания в реакционный раствор постепенно вводят 88 г (2,0 моль) оксида этилена, после этого происходит реакция в течение приблизительно 12 часов. Реакцию завершают на основании анализа ВЭЖХ. Значение pH раствора корректируют до 2,0 с помощью 5N HCl и затем дают отстояться в течение 12 часов при 3-5°C. После фильтрации получают твердый фильтрационный осадок, содержащий 510 г 7-моногидроксиэтилрутозида с выходом 96%.

[0061] 2. 510 г 7-моногидроксиэтилрутозида, полученного в пункте 1 выше (с общей массой 1450 г, содержащей 940 г воды), добавляют вo 2000 мл деонизированной воды и нагревают до 40°C при перемешивании. Капельно добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до полного растворения твердого вещества. Раствор фильтруют, и значение pH фильтрата корректируют до 4,0 с помощью 0,1N HCl. Фильтрату дают отстояться при 3-5°C в течение ночи. Твердое вещество получают посредством фильтрации и последующей сушки при 40-50°C в течение 12 часов. Получают 433 г 7-моногидроксиэтилрутозида (с общей массой 470 г). Содержание безводного вещества составляет 98,6%. Хроматографическая чистота составляет 98,8%. Выход составляет 85%, и общий выход составляет 81,6%.

[0062] 3. 433 г (0,67 моль) 7-моногидроксиэтилрутозида, полученного в пункте 2 выше, и 5,6 г аммиачной воды добавляют в 1880 мл деонизированной воды, нагревают до и оставляют при 75-80°C при перемешивании. В реакционный раствор постепенно вводят 92 г (2,1 моль) оксида этилен, после этого происходит реакция в течение 5-6 часов. Когда фракция тригидроксиэтилрутозида достигает 75-78% на основании анализа ВЭЖХ, введение оксида этилена прекращают. Одновременно в реакцию вводят азот, и температуру резко понижают. При температуре ниже 40°C реакционный непосредственно вводят в предварительно обработанную макропористую смолу D101 для очистки, используют смолу с общей массой 20 кг. По окончании введения для промывки используют деонизированную воду до достижения нейтрального элюента и отрицательного результата испытания на присутствие хлорида при помощи нитрата серебра. Затем для промывки используют 60% этанол до достижения бесцветного элюента. Элюент собирают и концентрируют до 2500 мл при пониженном давлении. 465 г твердого порошка получают после сушки распылением. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 92%. Выход составляет 86%, и общий выход составляет 70,2%

[0063] 4. 465 г твердого порошка, полученного в пункте 3 выше, добавляют в 8000 мл метанола и нагревают до растворения. После добавления 1,0 г активного древесного угля для очищения вводимого объема и нагревания с обратным холодильником в течение 30 минут раствор фильтруют в горячем состоянии. После осаждения кристаллического фильтрата при комнатной температуре в течение 6 часов твердое вещество получают посредством фильтрации и последующей сушки при 40-50°C. Содержание составляет 97,2%. Выход составляет 82%, и общий выход составляет 57,6%.

[0064] 5. 381 г твердого порошка, полученного в пункте 4 выше, добавляют в 10500 мл метанола и нагревают для растворения. Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрату дают отстояться для естественного осаждения кристалла при комнатной температуре в течение 6 часов. Твердое вещество получают посредством фильтрации и последующей сушки при 40-50°C в вакууме. Наконец, получают 314 г тригидроксиэтилрутозида. Содержание составляет 98,3%. Хроматографическая чистота составляет 98,3%. Температура плавления составляет 184-186°C. Выход составляет 82,5%, и общий выход составляет 47,5%.

ПРИМЕР 3

[0065] 1. 328 г (0,86 моль) буры (Na2B4O7·10H2O) добавляют в 2000 мл деонизированной воды и растворяют при перемешивании. Добавляют 605 г (0,82 моль) рутина и растворяют при 40-45°C при перемешивании. Получают чистый и прозрачный раствор комплекса рутин-бура. В реакционный раствор постепенно вводят 88 г (2,0 моль) оксида этилена. После проведения реакции продолжительностью приблизительно 12 часов реакцию завершают на основании анализа ВЭЖХ. Реакционный раствор непосредственно вводят в предварительно обработанную макропористую смолу D101 для очистки, используют смолу с общей массой 25 кг. По окончании введения для промывки используют деонизированную воду до достижения нейтрального элюента. Сначала колонку промывают 10% этанолом, затем промывают 10000 мл 60% этанола и окончательно промывают 90% этанолом. Элюент после промывания 60% этанолом собирают и концентрируют при пониженном давлении до исчезновения запаха спирта. Раствор разбавляют водой до достижения объема 12000 мл и оставляют при 3-5°C в течение ночи. После фильтрации фильтрационный осадок дополнительно промывают ледяной водой. Получают 473 г тригидроксиэтилрутозида (с общей массой 1,440 г). Содержание безводного вещества составляет 99,3%. Хроматографическая чистота составляет 99,3%. Выход составляет 89,3%.

[0066] 2. 1,440 г твердого вещества, содержащего воду, полученного в пункте 1 выше, добавляют в 4750 мл деонизированной воды и нагревают до 60°C при перемешивании. После полного растворения раствор фильтруют. Затем раствор фильтруют, и значение pH фильтрата корректируют до 2,0 с помощью 3N HCl. Фильтрату дают отстояться при 3-5°C в течение ночи. Твердое вещество получают посредством фильтрации и последующей сушки при 40-50°C в течение 12 часов. Получают 463 г 7-моногидроксиэтилрутозида (содержащего 8% воды). Содержание безводного вещества составляет 99,5%. Хроматографическая чистота составляет 99,5%. Выход составляет 90,1%, и общий выход составляет 80,5%.

[0067] 3. 463 г (0,71 моль) 7-моногидроксиэтилрутозида, полученного в пункте 2 выше, и 5,6 г гидроксида натрия добавляют в 1880 мл деонизированной воды, нагревают до и оставляют при 75-80°C при перемешивании. В реакционный раствор постепенно вводят 92 г (2,1 моль) оксида этилена, после этого происходит реакция в течение 5-6 часов. При достижении фракции тригидроксиэтилрутозида 75%-78% на основании анализа ВЭЖХ введение оксида этилена прекращают. Одновременно в реакцию вводят, и температуру резко понижают. При достижении температуры ниже 40°C значение pH корректируют до 5,0±0,2 с помощью 3N HCl. Реакционный раствор, соответственно, пропускают через колонку с катионообменной смолой 732 и колонку с анионообменной смолой 717 для удаления солей, с последующим концентрированием при пониженном давлении сушкой распылением. Получают 531 г твердого порошка. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 85%. Температура плавления составляет 180-183°C. Выход составляет 85%, и общий выход составляет 68,4%.

[0068] 4. 465 г твердого порошка, полученного в пункте 3 выше, добавляют в 8000 мл метанола и нагревают до растворения. После добавления 1,0 г активного древесного угля для очищения вводимого объема раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют в горячем состоянии. После естественного осаждения кристалла при комнатной температуре в течение 6 часов твердое вещество получают посредством фильтрации и последующей сушки при 40-50°C. Получают 531 г тригидроксиэтилрутозида. Содержание составляет 95,8%. Выход составляет 82%, и общий выход составляет 56%.

[0069] 5. 435 г твердого порошка, полученного в пункте 4 выше, добавляют в 10500 мл метанола и нагревают до растворения. Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют в горячем состоянии. После естественного осаждения кристалла при комнатной температуре в течение 6 часов твердое вещество получают посредством фильтрации и последующей сушки при 40-50°C в вакууме. Наконец, получают 354 г тригидроксиэтилрутозида. Содержание составляет 98,4%. Хроматографическая чистота составляет 98,4%. Температура плавления составляет 184-186°C. Выход составляет 81,5%, и общий выход составляет 45,6%.

ПРИМЕР 4

[0070] 1. Получение 7-моногидроксиэтилрутозида аналогично тому, как описано в примере 1.

[0071] 2. 510 г (0,71 моль) 7-моногидроксиэтилрутозида, полученного в пункте 1 выше, и 5,6 г гидроксид натрия добавляют в смешанный раствор из 1000 мл деонизированной воды и 800 мл этанола. Раствор нагревают до и оставляют при 70-75°C C при перемешивании. В реакционный раствор постепенно вводят 92 г (2,1 моль) оксида этилена, после чего происходит реакция в течение 10-13 часов. При достижении фракции тригидроксиэтилрутозида 75-78% на основании анализа ВЭЖХ введение оксида этилена прекращают. Одновременно в реакционный раствор вводят азот, и температуру резко понижают. При достижении температуры ниже 40°C C значение pH корректируют до 5,0±0,2 с помощью 3N HCl. Этанол перерабатывают посредством дистилляции в вакууме. Реакционный раствор, соответственно, пропускают через колонку с катионообменной смолой 732 и колонку с анионообменной смолой 717 для удаления солей, с последующей сушкой распылением. Получают 480 г твердого порошка. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 93,4%. Температура плавления составляет 181-184°C. Выход составляет 85%.

[0072] 3. Полученное твердое вещество из пункта 2 выше повторно кристаллизировали в соответствии со способом в примере 1 посредством использования метанола. Получают 323 г тригидроксиэтилрутозида. Хроматографическая чистота составляет 98,6%. Температура плавления составляет 185-186°C. Общий выход составляет 53,5%.

ПРИМЕР 5

[0073] 1. Получение 7-моногидроксиэтилрутозида аналогично тому, как описано в примере 1.

[0074] 2. 510 г (0,71 моль) 7-моногидроксиэтилрутозида и 5,6 г гидроксида натрия добавляют в смешанный раствор из 1000 мл деонизированной воды и 800 мл метанола. Раствор нагревают до и оставляют при 60-70°C при перемешивании. В реакционный раствор постепенно вводят 92 г (2,1 моль) оксида этилена, после чего происходит реакция в течение 10-13 часов. При достижении фракции тригидроксиэтилрутозида 75-78% на основании анализа ВЭЖХ введение оксида этилена прекращают. Одновременно в реакцию вводят азот, и температуру резко понижают. При достижении температуры ниже 40°C значение pH корректируют до 5,0±0,2 с помощью 3N HCl. Реакционный раствор, соответственно, пропускают через колонку с катионообменной смолой 732 и колонку с анионообменной смолой 717 для удаления солей. Метанол перерабатывают посредством дистилляции в вакууме. 474 г твердого порошка получают после сушки распылением. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 94,5%. Температура плавления составляет 181-184°C. Выход составляет 84%.

[0075] 3. Твердое вещество, полученное в пункте 2 выше, повторно кристаллизировали в соответствии со способом в примере 2 посредством использования метанола. Получают 317 г тригидроксиэтилрутозида. Хроматографическая чистота составляет 98,7%. Температура плавления составляет 185-186°C. Общий выход составляет 52,5%

ПРИМЕР 6

[0076] 1. Получение 7-моногидроксиэтилрутозида аналогично тому, как описано в примере 1.

[0077] 2. В автоклав объемом 5000 мл добавляют 510 г (0,71 моль) 7-моногидроксиэтилрутозида, 10 мл триметиламина, 2000 мл метанола и в последнюю очередь 132 г (3,0 моль) оксида этилена. После добавления автоклав незамедлительно герметизируют и нагревают до и оставляют при 75-80°C при перемешивании, после этого происходит реакция в течение 2-3 часов. При температуре ниже 40°C и высвобождении давления реакционный раствор фильтруют. Отфильтрованный раствор, соответственно, пропускают через колонку с катионообменной смолой 732 и колонку с анионообменной смолой 717. Значение pH раствора корректируют до 5,0±0,2 с помощью 5N HCl. Фильтрату дают отстояться в течение 6-8 часов при комнатной температуре. Кристалл получают после фильтрации, и получают 380 г твердого фильтрационного осадка.

[0078] 3. Твердый фильтрационный осадок, полученный в пункте 2 выше, повторно растворяют в 20-кратном количестве горячего метанола. Раствор нагревают в потоке в течение 30 минут и фильтруют. Фильтрату дают отстояться в течение 6-8 часов при комнатной температуре. После фильтрации кристалл сушат в вакууме при 40-50°C. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 98,1%. Температура плавления составляет 185-186°C. Выход составляет 58%.

ПРИМЕР 7

[0079] 1. Получение 7-моногидроксиэтилрутозида аналогично тому, как описано в примере 1.

[0080] 2 В автоклав объемом 5000 мл добавляют 510 г (0,71 моль) 7-моногидроксиэтилрутозида, 10 мл диэтиламина, 2000 мл метанола и в последнюю очередь 132 г (3,0 моль) оксида этилена. После добавления автоклав незамедлительно герметизируют и нагревают до и оставляют при 75-80°C при перемешивании, после этого происходит реакция в течение 2-3 часов. При температуре ниже 40°C и высвобождении давления реакционный раствор фильтруют. Фильтрат, соответственно, пропускают через колонку с катионообменной смолой 732 и колонку с анионообменной смолой 717. Значение pH of раствор корректируют до 5,0±0,2 с помощью 5N HCl. Фильтрату дают отстояться в течение 6-8 часов при комнатной температуре. Кристалл получают после фильтрации, и получают 375 г твердого фильтрационного осадка.

[0081] 3. Твердый фильтрационный осадок, полученный в пункте 2 выше, повторно растворяют в 20-кратном количестве горячего метанола-изопропанола (37:3). Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют. Фильтрату дают отстояться в течение 6-8 часов при комнатной температуре. Кристалл получают после фильтрации с последующей вакуумной сушкой при 40-50°C. Получают 302 г твердого порошка. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 98,3%. Температура плавления составляет 184-186°C. Выход составляет 57%.

ПРИМЕР 8

[0082] 1. Получение 7-моногидроксиэтилрутозида аналогично тому, как описано в примере 1.

[0083] 2. В автоклав объемом 5000 мл добавляют 510 г (0,71 моль) 7-моногидроксиэтилрутозида, 30 мл аммиачной воды, 2000 мл метанола и 154 г (3,5 моль) оксида этилена. После добавления автоклав незамедлительно герметизируют и нагревают до и оставляют при 75-80°C при перемешивании, после этого происходит реакция в течение 2-3 часов. При температуре ниже 40°C и высвобождении давления реакционный раствор можно фильтровать. Отфильтрованный раствор, соответственно, пропускают через колонку с катионообменной смолой 732 и колонку с анионообменной смолой 717. Значение pH раствора корректируют до 5,0±0,2 с помощью 5N HCl. Фильтрату дают отстояться в течение 6-8 часов при комнатной температуре. Кристалл получают после фильтрации, и получают 360 г твердого фильтрационного осадка.

[0084] 3. Твердый фильтрационный осадок, полученный в пункте 2 выше, повторно растворяют в 20-кратном количестве горячего метанола. Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют. Фильтрату дают отстояться в течение 6-8 часов при комнатной температуре. Кристалл получают после фильтрации с последующей вакуумной сушкой при 40-50°C. Получают 290 г твердого порошка. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 98,2%. Температура плавления составляет 184-186°C. Выход составляет 55%.

ПРИМЕР 9

[0085] 1. Получение 7-моногидроксиэтилрутозида аналогично тому, как описано в примере 1.

[0086] 2. В автоклав объемом 5000 мл добавляют 510 г (0,71 моль) 7-моногидроксиэтилрутозида, 10 мл пиридина, 1600 мл метанола, 400 мл метанола и в последнюю очередь 154 г (3,5 моль) оксида этилена. После добавления автоклав незамедлительно герметизируют и нагревают до и оставляют при 75-80°C при перемешивании, после этого происходит реакция в течение 2-3 часов. При температуре ниже 40°C и высвобождении давления реакционный раствор фильтруют. Фильтрат, соответственно, пропускают через колонку с катионообменной смолой 732 и колонку с анионообменной смолой 717. Значение pH раствора корректируют до 5,0±0,2 с помощью 5N HCl. Фильтрату дают отстояться в течение 6-8 часов при комнатной температуре. Кристалл получают после фильтрации, и получают 420 г твердого фильтрационного осадка.

[0087] 3. Твердый фильтрационный осадок, полученный в пункте 2 выше, повторно растворяют в 20-кратном количестве метанола -этанола (95:5) и нагревают до растворения. Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют. Фильтрату дают отстояться в течение 6-8 часов при комнатной температуре. Кристалл получают после фильтрации с последующей вакуумной сушкой при 40-50°C. Получают 336 г твердого порошка. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 98,2%. Температура плавления составляет 184-186°C. Выход составляет 64%.

ПРИМЕР 10

[0088] 1. Получение 7-моногидроксиэтилрутозида аналогично тому, как описано в примере 1.

[0089] 2. В автоклав объемом 5000 мл добавляют 510 г (0,71 моль) 7-моногидроксиэтилрутозида, 10 мл пиридина, 2000 мл метанола и в последнюю очередь 154 г (3,5 моль) оксида этилена. После добавления автоклав незамедлительно герметизируют и нагревают до и оставляют при 75-80°C при перемешивании, после этого происходит реакция в течение 2-3 часов. При температуре ниже 40°C и высвобождении давления значение pH раствора корректируют до 5,0±0,2 с помощью 5N HCl. Фильтрат оставляют в течение 6-8 часов при комнатной температуре. Кристалл получают после фильтрации, и получают 410 г твердого фильтрационного осадка.

[0090] 3. Твердый фильтрационный осадок, полученный в пункте 2 выше, повторно растворяют в 20-кратном количестве метанола и нагревают до растворения. Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют. Фильтрату дают отстояться в течение 6-8 часов при комнатной температуре. Кристалл получают после фильтрации с последующей вакуумной сушкой при 40-50°C. Получают 310 г твердого порошка. Содержание тригидроксиэтилрутозида составляет 98,3%. Температура плавления составляет 184-186°C. Выход составляет 61%.

ПРИМЕР 11

[0091] 1. 100 г тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты 98,7%, полученного в ПРИМЕРЕ 5, добавляют в 3000 мл метанола-этанола. Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют. После фильтрации кристалл сушат в вакууме при 40-50°C. Получают 80,2 г тригидроксиэтилрутозида. Хроматографическая чистота составляет 98,8%. Содержание составляет 98,8%. Температура плавления составляет 186-188°C.

[0092] 2. 80 г тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты 98,8%, полученного выше, добавляют в 2400 мл метанола-изопропанола (95:5). Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрату дают отстояться в течение 6-8 часов при комнатной температуре. После фильтрации кристалл сушат в вакууме г при 40-50°C. Получают 64,3 г тригидроксиэтилрутозида. Хроматографическая чистота составляет 99,2%. Содержание составляет 99,2%. Температура плавления составляет 187-189°C.

1. Способ получения тригидроксиэтилрутозида, который характеризуется тем, что сначала получают 7-моногидроксиэтилрутозид посредством этилирования рутина с последующей очисткой, а затем преобразуют его в тригидроксиэтилрутозид посредсвом гидроксиэтилирования, где:

на стадии получения 7-моногидроксиэтилрутозида гидроксильные группы рутина защищены с помощью гидроксил-защищающего агента перед реакцией с гидроксиэтилирующим агентом в растворителе, где гидроксил-защищающим агентом является бура, гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, растворитель выбран из воды, метанола и этанола, температура реакции составляет 30-50°C и время реакции составляет 4-14 часов;

на стадии очистки 7-моногидроксиэтилрутозида для очистки используют способ повторной кристаллизации, где растворитель для повторной кристаллизации выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смеси и где способ повторной кристаллизации включает растворение, кристаллизацию и фильтрацию;

на стадии получения тригидроксиэтилрутозида из очищенного 7-моногидроксиэтилрутозида гидроксиэтилирующий агент добавляют после растворения или диспергирования 7-моногидроксиэтилрутозида в растворителе, где гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, растворитель выбран из воды, метанола, этанола, пиридина и их смеси, катализатор выбран из гидроксида натрия, гидроксида калия и аммиачной воды, температура реакции составляет 50-80°C и время реакции составляет 3-8 часов, и продукт пропускают через катионные и анионные смолы или обрабатывают с помощью макропористой смолы после завершения реакции; где указанные катионные смолы выбраны из сильнокислотных полистирольных катионообменных смол, таких как 007X7(732), 001X12, 001X1 и 001X16, анионные смолы выбраны из сильноосновных полистирольных анионообменных смол, таких как 201X4(711) и 201X7(717); где указанные макропористые смолы выбраны из неполярных полистирольных макропористых смол, таких как D101, Shanshi101, и малополярных макропористых смол, таких как DA, DAB-8 и D301;

на стадии очистки тригидроксиэтилрутозида для очистки используют способ повторной кристаллизации, где растворитель для повторной кристаллизации выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смеси и где способ повторной кристаллизации включает растворение, кристаллизацию и фильтрацию.

2. Способ получения по п. 1, где 7-моногидроксиэтилрутозид очищают до степени чистоты, составляющей по меньшей мере 95%, перед последующей реакцией.

3. Способ получения по п. 2, где 7-моногидроксиэтилрутозид очищают до степени чистоты, составляющей по меньшей мере 98%, перед последующей реакцией.

4. Способ получения по п. 3, где 7-моногидроксиэтилрутозид очищают до степени чистоты, составляющей по меньшей мере 99%, перед последующей реакцией.

5. Способ получения по п. 1, где:

на стадии получения 7-моногидроксиэтилрутозида гидроксил-защищающим агентом является бура, гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, растворитель выбран из воды, метанола и этанола, температура реакции составляет 30-50°C и время реакции составляет 4-12 часов;

на стадии очистки 7-моногидроксиэтилрутозида для очистки используют способ повторной кристаллизации, где растворитель для повторной кристаллизации выбран из воды, метанола, этанола и их смеси;

на стадии получения тригидроксиэтилрутозида из очищенного 7-моногидроксиэтилрутозида гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, растворитель выбран из воды, метанола, этанола и их смеси, температура реакции составляет 50-80°C, и время реакции составляет 3-8 часов, и продукт пропускают через катионные и анионные смолы для удаления солей или обрабатывают с помощью макропористой смолы для удаления примесей после завершения реакции;

на стадии очистки тригидроксиэтилрутозида используют повторную кристаллизацию, где растворитель для повторной кристаллизации выбран из воды, метанола, этанола и их смеси.

6. Способ получения по п. 1, где гидроксиэтилированный продукт содержит менее 2% негидроксиэтилированных производных рутозида.

7. Способ получения по п. 1, где конечный тригидроксиэтилрутозид содержит менее 2% примесей.

8. Способ получения по п. 1, где конечный тригидроксиэтилрутозид содержит менее 1% примесей.



 

Похожие патенты:
Настоящее изобретение относится к способу получения обогащенного рутином экстракта и полученному способом экстракту, который может использоваться в фармацевтической и пищевой промышленности.

Данное изобретение относится к применению тригликозидов изорамнетина общей формулы 1 где R1=α-L-rha, R2=β-D-xyl, (соединение 2), или где R1=α-L-rha-(1->4)-α-L-rha, R2=H, (соединение 3), или где R1=α-L-rha, R2=β-D-xyl, (соединение 4) и экстрактов, содержащих эти соединения, для лечения или профилактики неврологических и психических заболеваний, ассоциированных со снижением повседневной активности и/или связанных с нарушением ментальных функций, влияющих на повседневную активность, и/или с ухудшением внимательности, и состоянием возбуждения, выбранных из синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), синдрома хронической усталости, состояний истощения, деменции, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, ухудшения памяти от других причин, и для улучшения памяти.

Изобретение относится к улучшенному промышленному способу получения фармакопейного диосмина из диосмина-сырца в виде кристаллической формы моногидрата диосмина, который заключается в удалении нежелательных примесей растворением диосмина-сырца в безводном алифатическом спирте в присутствии алкоголята или гидроксида щелочного металла, с последующим осаждением кристаллов диосмина из упаренного спиртового раствора при рН 4-5,5, сушкой под вакуумом при 40-60°С и измельчением кристаллов с получением моногидрата диосмина светло-желтого цвета с чистотой свыше 97%, размером частиц 4 мкм, а при дополнительной сушке свыше 110°С с получением кристаллической формы безводного диосмина.

Изобретение относится к обогащенному троксерутину, содержащему по меньшей мере 92 мас.% 7,3',4'-тригидроксиэтилрутозида, от 2 до 4 мас.% 5,7,3',4'-тетрагидроксиэтилрутозида и от 1 до 3 мас.% 7,4'-дигидроксиэтилрутозида и способу его получения.

Изобретение относится к производным бензопиран-2-она формулы I, где R1 обозначает атом водорода, гидроксильный радикал, необязательно замещенный алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или азота, алкоксильный радикал или радикал NRcRd, X обозначает атом кислорода или радикал N-N(СН3)2, или радикал NOalc2, в котором alc2 обозначает необязательно замещенный алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или азота, 2 обозначает атом водорода или атом галогена, R3 обозначает атом водорода, алкильный радикал или атом галогена, R4 обозначает радикал NRgRh, необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал, R5 обозначает атом водорода или O-алкил, R6 обозначает алкил или СН2-O-алкил, R7 обозначает атом водорода или алкил.

Настоящее изобретение относится к способам обработки лигноцеллюлозного материала для получения сахаров и может быть использовано в химической промышленности. Предложен способ рафинирования водного потока сахаров лигноцеллюлозного гидролизата, содержащий приведение водного потока сахаров в контакт с аминовым экстрагентом-растворителем для образования смеси; отделение от смеси первого органического потока, содержащего аминовый экстрагент-растворитель, минеральную кислоту, органическую кислоту и примесь; и второго водного потока, содержащего один или несколько сахаров; приведение первого потока в контакт с раствором основания с образованием нейтрализованного аминового экстрагента, причем аминовый экстрагент-растворитель содержит амин, содержащий по меньшей мере 20 атомов углерода, и разбавитель.

Настоящее изобретение относится к способу получения стабильного кристаллического моногидрата эпирубицина гидрохлорида с содержанием воды в диапазоне от 2,7% до 3,5% (вес/вес.), свободному от остаточных растворителей.

Изобретение относится к процессу обработки биомассы. Способ обработки исходного сырья - лигноцеллюлозной биомассы, в котором ее подвергают ожижению путем обработки горячей жидкой водой под давлением при докритических условиях, где температура составляет от 330°С до ниже 374°С и рН составляет менее 3,0.

Настоящее изобретение относится к способу переработки лигноцеллюлозы и может быть использовано в химической промышленности. Предложенный способ включает подготовку лигноцеллюлозной биомассы, которая содержит первую твердую фракцию, содержащую целлюлозу и лигнин, первую жидкую фракцию; отделение указанной первой твердой фракции от указанной первой жидкой фракции; смешивание указанной первой твердой фракции с водой с образованием суспензии; где указанная суспензия имеет рН от рН 3,0 до рН 4,5; повышение указанного рН указанной суспензии на величину от 0,5 единицы рН до 5,0 единиц рН, чтобы получить суспензию со скорректированным рН; где указанная суспензия со скорректированным рН имеет рН от рН 5,0 до рН 8,0; необязательно, предварительное нагревание указанной суспензии со скорректированным рН до температуры, которая ниже критической точки воды; приведение указанной суспензии со скорректированным рН в контакт с текучим веществом для второй реакции, содержащим сверхкритическое или близкое к сверхкритическому текучее вещество, с получением реакционной смеси, которая содержит вторую твердую фракцию, содержащую лигнин; и вторую жидкую фракцию, содержащую растворимый С6-сахарид, выбранный из группы, состоящей из целлоолигосахаридов, глюкозы, галактозы, маннозы, фруктозы и их смесей; где указанное сверхкритическое или близкое к критическому текучее вещество содержит воду и, необязательно, СО2 при температуре, равной 300°С или выше, и давлении, по меньшей мере достаточно высоком для того, чтобы гарантировать, что все текучее вещество для второй реакции находится в жидкой фазе или сверхкритической фазе; и где указанное приведение указанной суспензии со скорректированным рН в контакт с указанным текучим веществом для второй реакции имеет длительность больше чем 2 секунды; необязательно, снижение температуры указанной реакционной смеси до температуры ниже 280°С; и необязательно, гидролиз указанной второй жидкой фракции с образованием С6-сахарида, выбранного из группы, состоящей из С6-олигосахарида, имеющего звенья с меньшей степенью полимеризации, глюкозы, галактозы, маннозы, фруктозы и их смесей.

Настоящее изобретение относится к способу гидролиза лигноцеллюлозы и может быть использовано в химической промышленности. Предложенный способ включает предоставление фракционированной лигноцеллюлозной биомассы, содержащей фракцию твердых веществ, содержащую необязательно нерастворимый С5-олигосахарид, целлюлозу и лигнин, и первую жидкую фракцию при первой температуре не более 240°С, содержащую растворимые C5-сахариды, выбранные из C5-олигосахаридов, ксилозы, арабинозы, ликсозы, рибозы и их смесей; контактирование указанной первой жидкой фракции с твердым кислотным катализатором с образованием второй жидкой фракции при температуре не более 240°С; где указанная вторая температура меньше, чем указанная первая температура; где указанное контактирование сдвигает молекулярно-массовое распределение указанных растворимых C5-сахаридов к меньшей средней молекулярной массе; необязательно гидролиз указанной второй жидкой фракции с использованием кислоты или фермента с получением C5-сахаридов, выбранных из C5-олигосахаридов, содержащих меньше мономерных звеньев, ксилозы, арабинозы, ликсозы, рибозы и их смесей; где указанную фракционированную лигноцеллюлозную биомассу получают приведением указанной целлюлозной биомассы в контакт с первой реакционной жидкостью, содержащей горячую воду под давлением и необязательно диоксид углерода; где указанная первая реакционная жидкость дополнительно содержит кислоту, где указанная лигноцеллюлозная биомасса содержит древесину мягких пород; где указанная первая реакционная жидкость находится при температуре менее 100°С под давлением, достаточным для поддержания указываемой первой реакционной жидкости в жидкой форме.

Настоящее изобретение относится к способам переработки лигноцеллюлозной биомассы. Предложенный способ включает подачу лигноцеллюлозной биомассы, включающей первую твердую фракцию целлюлозы и лигнина и первую жидкую фракцию; необязательно, разделение указанных твердой и жидкой фракций; смешение указанной твердой фракции с водой с образованием пульпы с предварительным нагреванием пульпы до 210°С-240°С при 225-250 бар; контактирование указанной пульпы со второй реакционной жидкостью с образованием второй реакционной смеси, включающей вторую твердую фракцию лигнина и вторую жидкую фракцию растворимого С6 сахарида, выбранного из С6 моносахаридов, С6 олигосахаридов и их смесей; где указанная вторая реакционная жидкость включает сверхкритическую воду и, необязательно, диоксид углерода и находится при температуре, по меньшей мере, 374,2°С и давлении, достаточном для поддержания указанной второй реакционной жидкости в сверхкритическом состоянии; понижение температуры указанной пульпы ниже 140°С; необязательно кислотный гидролиз указанной второй жидкой фракции с образованием композиции, включающей С6 сахарид, выбранный из С6 олигосахарида, имеющего меньшее число элементарных звеньев, глюкозы, галактозы, маннозы, фруктозы и их смесей.

Изобретение, описанное в настоящей заявке, относится к способам получения макролидных антибактериальных агентов. В частности, изобретение относится к способам получения макролидов и кетолидов из эритромицина А.

Изобретение относится к экологичным способам производства органических веществ, таких как нефтяные вещества и ароматические кислоты, фенолы и алифатические поликарбоновые кислоты, с использованием процесса окислительного гидротермического растворения (ОГР).
Изобретение относится к способу получения лактобионовой кислоты и может быть использовано в химической промышленности. Предложен способ получения лактобионовой кислоты из лактобионата натрия ионным обменом на катонитах, отличающийся тем, что используют катиониты КУ-2.8-ЧС, Amberlite TM FPC23 H, пропускают через колонку с катонитом 20 ммоль/л раствор лактобионата натрия в течение 10 мин при массовом соотношении катионит/лактобионат натрия 3/0,8-1 и температуре 25°С.

Настоящее изобретение относится к способу очистки Ребаудиозида D и композиции на его основе. Предложенный способ включает обеспечение экстракта растения Stevia rebaudiana Bertoni; растворение указанного экстракта в первом водном растворе органического растворителя с получением первой смеси стевиол-гликозидов, где указанный органический растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола и смеси указанных веществ, и концентрация указанного органического растворителя составляет 75-99 об.%; индуцирование кристаллизации в первой смеси; фильтрование указанной смеси с получением первого осадка и первого фильтрата; растворение первого осадка во втором водном растворе органического растворителя с получением второй смеси, где указанный органический растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола и смеси указанных веществ, и концентрация указанного органического растворителя составляет 70-80 об.%; индуцирование кристаллизации во второй смеси; фильтрование указанной смеси с получением второго осадка и второго фильтрата; растворение второго осадка в третьем водном растворе органического растворителя с получением третьей смеси, где указанный органический растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола и смеси указанных веществ, и концентрация указанного органического растворителя составляет 10-80 об.%; индуцирование кристаллизации в третьей смеси и фильтрование указанной смеси с получением третьего осадка и третьего фильтрата с получением очищенного Ребаудиозида D.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены новый сульфатированный фукоолигосахарид формулы II, представленной на фиг.3, и способ его получения. Осуществляют обработку фукоидана из Sargassum horneri рекомбинантной фукоиданазой FFA1 в Tris-HCl буфере с рН 7,2 при 37°С в течение 72-75 ч. Затем нагревают до 100°C в течение 5-10 мин. Далее высокомолекулярные продукты гидролиза осаждают 75% водным раствором этанола или ацетона. Затем образовавшийся осадок отделяют с помощью центрифугирования при 9000-10000 g в течение 20-30 мин. Супернатант наносят на колонку с анионообменным сорбентом, уравновешенную водой, и элюируют фукоолигосахариды линейным градиентом гидрокарбоната аммония со скоростью 1 мл/мин. Сначала элюируют сульфатированный фукоолигосахарид формулы II, затем сульфатированный фукоолигосахарид формулы I. Полученные фракции целевых продуктов лиофильно высушивают. Изобретение расширяет арсенал сульфатированных фукоолигосахаридов, полученных из бурой водоросли Sargassum horneri. 2 н.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 2 пр.

Настоящее изобретение относится к способу получения тригидроксиэтилрутозида, который может быть использован в фармацевтической промышленности. В предложенном способе сначала получают 7-моногидроксиэтилрутозид посредством этилирования рутина с последующей очисткой, а затем преобразуют его в тригидроксиэтилрутозид посредсвом гидроксиэтилирования, причем на стадии получения 7-моногидроксиэтилрутозида гидроксильные группы рутина защищены с помощью гидроксил-защищающего агента, гидроксил-защищающим агентом является бура, гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, растворитель выбран из воды, метанола и этанола, температура реакции составляет 30-50°C, и время 4-14 часов; для очистки используют повторную кристаллизацию из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смеси; на стадии получения тригидроксиэтилрутозида из очищенного 7-моногидроксиэтилрутозида гидроксиэтилирующий агент добавляют после растворения или диспергирования 7-моногидроксиэтилрутозида в растворителе, где гидроксиэтилирующим агентом является оксид этилена, растворитель выбран из воды, метанола, этанола, пиридина и их смеси, катализатор выбран из гидроксида натрия, гидроксида калия и аммиачной воды, температура реакции составляет 50-80°C и время реакции составляет 3-8 часов, и продукт пропускают через катионные и анионные смолы, или обрабатывают с помощью макропористой смолы после завершения реакции; где указанные катионные смолы выбраны из сильнокислотных полистирольных катионообменных смол, анионные смолы выбраны из сильноосновных полистирольных анионообменных смол; где указанные макропористые смолы выбраны из неполярных полистирольных макропористых смол и малополярных макропористых смол; на стадии очистки тригидроксиэтилрутозида для очистки используют способ повторной кристаллизации, где растворитель для повторной кристаллизации выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола и их смеси, далее осуществляют очистку продукта, обеспечивающую возможность получения 7,3’,4’-тригидроксиэтилрутозида со степенью чистоты более 98 по массе. Предложен новый эффективный способ получения ценного продукта с высокой степенью чистоты. 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 11 пр.

Наверх