Способ получения n-арилзамещенных 3h-имидазо[4,5-b]пиридинов

Изобретение относится к способу получения N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов, указанной ниже формулы, где R=Н, ОСН3, СН3, Cl, включающему нуклеофильное замещение атома хлора в 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридине при взаимодействии с имидазолом, восстановительную изомеризационную рециклизацию N-(3-нитро-6-R-пирид-2-ил)бензимидазолов, причем нуклеофильное замещение проводят в ДМФА в присутствии K2CO3 в течение 1.0 часа при температуре 50°С и мольном соотношении 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридин : бензимидазол : K2CO3 = 1 : 1 : 1.5, восстановительную изомеризационную рециклизацию 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазолов осуществляют SnCl2⋅2Н2О при температуре 80°С в течение 20 ч в смеси изопропанола и 18%-ной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении 1 : 1, и мольном соотношении 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазол : SnCl2⋅2H2O = 1 : 3.5. Технический результат: разработан способ получения производных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов, которые могут использоваться в качестве прекурсоров для лекарственных препаратов. 8 пр.

 

Изобретение относится к способу синтеза конденсированных производных имидазола, в частности к получению N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов общей формулы

где R=Н, ОСН3, СН3, Cl,

которые могут использоваться в качестве прекурсоров для лекарственных препаратов. Наличие в молекуле двух конденсированных гетероциклов - пиридинового и имидазольного способствует проявлению 3H-имидазо[4,5-b]пиридинами различных видов биологической активности (Р.K. Dubey, R. Vinod Kumar, A. Naibu, S.M. Kulkarni, Asian J. of Chem., 2002, 14, 1129; G. Aridoss, S. Balasubramanian, P. Parthiban, S. Kabilan, Eur. J. of Med. Chem., 2006, 41, 268; V. Bavetsias, C. Sun, N. Bouloc, J. Reynisson, P. Workman, S. Linardopoulos, E. McDonald, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 6567; E. Hu, K. Andrews, S. Chmait, X. Zhao, C. Davis, S. Miller, G. Hill Della Puppa, M. Dovlatyan, H. Chen, D. Lester-Zeiner, J. Able, C. Biorn, Ji Ma, J. Shi, J. Treanor, J.R. Allen, ACS Med. Chem. Lett., 2014, 5, 700; P.M. Lukasik, S. Elabar, F. Lam, H. Shao, X. Liu, A.Y. Abbas, S. Wang, Eur. J. of Med. Chem., 2012, 57, 311). Помимо этого, соединения, содержащие данный конденсированный полиазагетероцикл, обладают люминесцентными свойствами и находят использование в качестве флуоресцентных меток при изучении метаболических процессов (A. Mishra, G. Krishnamoorthy, Photochem. Photobiol. Sci., 2012, 11, 1356; S. Nishikawa, M. Kurono, K. Shibayama, S. Okuno, M. Inagaki, N. Kashimura, J. Agric. Food Chem., 2000, 48, 2559; M. Kimoto, T. Mitsui, S. Yokoyama, I. Hirao, J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 4988) или хемосенсоров для обнаружения ионов (F.A.S. Chipem, S.K. Behera, G. Krishnamoorthy, Sensors and actuators B-Chemical, 2014, 191, 727).

К заявляемым соединениям относятся:

3-(2-аминофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин:

3-(2-аминофенил)-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин:

3-(2-аминофенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин:

3-(2-аминофенил)-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин:

Цель изобретения - создание удобного способа получения N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов, позволяющего снизить стоимость синтеза и получать новые производные 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве субстратов и реагента используются не дорогие и доступные 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридин и бензимидазол, при реакции которых образуются N-(3-нитропирид-2-ил)бензимидазолы. Благодаря наличию в субстрате в орто-положении к нуклеофугу активирующих процесс замещения нитрогруппы и эндоциклического атома азота, реакция нуклеофильного замещения протекает при 50°С в течение 1 ч. Процессы восстановления, внутримолекулярной циклизации и раскрытия уже имеющегося имидазольного цикла происходят последовательно в одном реакторе при нагревании 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазолов в присутствии хлорида олова(II) в кислой водно-спиртовой среде при 80°С в течение 20 ч. Причем нуклеофильное замещение атома хлора проводят в ДМФА в присутствии K2CO3 в течение 1.0 часа при температуре 50°С и мольном соотношении 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридин : бензимидазол : K2CO3 = 1:1:1.5, восстановительную изомеризационную рециклизацию 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазолов проводят SnCl2⋅2Н2О при температуре 80°С в течение 20 ч в смеси изопропанола и 18%-ной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении 1:1, и мольном соотношении 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазол : SnCl2⋅2H2O = 1:3.5. Реализация предложенной схемы синтеза позволяет получать новые производные 3H-имидазо[4,5-b]пиридина с суммарным выходом 76% для 3-(2-аминофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина, 73% для 3-(2-аминофенил)-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридина, 70% для 3-(2-аминофенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина, 74% для 3-(2-аминофенил)-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридина.

где R=Н, ОСН3, СН3, Cl.

Строение и чистоту промежуточных соединений и целевых продуктов анализировали методами ЯМР 1Н - спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения и определением элементного состава.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 1-(3-нитропиридин-2-ил)-1Н-бензимидазола

К раствору 1.18 г (0.01 моль) бензимидазола в 30 мл ДМФА, при 50°С прибавляли 2.07 г (0.015 моль) K2CO3 и 1.59 (0.01 моль) 2-хлор-6-R-3-нитропиридина. Реакционную смесь перемешивали при 50°С 1 ч. После охлаждения реакционную массу выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали и сушили. Выход 1-(3-нитропиридин-2-ил)-1Н-бензимидазола 2.26 г (94%).

Найдено %: С 59.93; Н 3.28; N 23.38. C12H8N4O2.

Вычислено %: С 60.01; Н 3.34; N 23.33.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 7.33 (м, 1Н, Н (6)), 7.35 (м, 1H, Н (5)), 7.47 (м, 1Н, Н (7)), 7.81 (м, 1Н, Н (4)), 7.88 (дд, 1Н, Н (5'), J=8.2, J=4.7), 8.61 (с, 1Н, Н (2)), 8.82 (дд, 1Н, Н (4'), J 8.2, J=1.5), 8.99 (дд, 1H, Н (6'), J=4.7, J=1.5).

Найдено: m/z 241.0723 [М+Н]+. C12H9N4O2. Вычислено: М = 241.0726.

Примеры 2-4. 1-(6-метокси-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазол, 1-(6-метил-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазол, 1-(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазол получают аналогично примеру 1.

Выход 1-(6-метокси-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазола 2.51 г (93%).

Найдено %: С 57.72; Н 3.64; N 20.79. C13H10N4O3.

Вычислено %: С 57.78; Н 3.70; N 20.74.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 4.02 (с, 3Н, СН3), 7.18 (д, 1H, Н (5'), J=9.0), 7.33-7.37 (м, 2Н, Н (5), Н (6)), 7.59 (м, 1H, Н(7)), 7.79 (м, 1H, Н (4)), 8.63 (с, 1H, Н (2)), 8.69 (д, 1H, Н(4'), J=9.0).

Найдено: m/z 271. 0828 [М+Н]+. C13H11N4O3. Вычислено: М = 271.0832.

Выход 1-(6-метил-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазола 2.34 г (92%).

Найдено %: С 61.38; Н 3.91; N 22.11. C13H10N4O2.

Вычислено %: С 61.42; Н 3.94; N 22.05.

1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.27 (с, 3Н, СН3), 7.36 (д, 1Н, Н (5'), J=9.0), 7.33-7.37 (м, 2Н, Н (5), Н (6)), 7.59 (м, 1Н, Н(7)), 7.79 (м, 1Н, Н (4)), 8.63 (с, 1Н, Н (2)), 8.66 (д, 1H, Н(4'), J=9.0).

Найдено: m/z 255. 0880 [М+Н]+. C13H11N4O2. Вычислено: М = 255.0883.

Выход 1-(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазола 2.44 г (89%).

Найдено %: С 52.41; Н 2.53; N 20.46. C12H7ClN4O2.

Вычислено %: С 52.46; Н 2.55; N 20.40.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 7.59 (д, 1Н, Н (5'), J=9.0), 7.34-7.40 (м, 2Н, Н (5), Н (6)), 7.59 (м, 1Н, Н(7)), 7.81 (м, 1H, Н (4)), 8.63 (с, 1Н, Н (2)), 8.77 (д, 1Н, Н(4'), J=9.0).

Найдено: m/z 275.0334 [М+Н]+. C12H8ClN4O2. Вычислено: М = 275.0337.

Пример 5. Синтез 3-(2-аминофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

К раствору 1.20 г (0.005 моль) 1-(3-нитропиридин-2-ил)-1Н-бензимидазола в 25 мл изопропилового спирта при 70°С прибавляли раствор 3.95 г (0.0175 моль) SnCl2⋅2H2O в 25 мл 18% HCl и перемешивали 20 ч при 80°С. После охлаждения реакционную массу обрабатывали 25%-ным водным раствором аммиака до рН=7-8 и экстрагировали несколькими порциями хлороформа (∑=200 мл). После отгонки хлороформа полученный осадок промывали несколько раз холодным изопропиловым спиртом. Выход 3-(2-аминофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина 0.85 г (81%).

Найдено %: С 68.52; Н 4.73; N 26.71. C10H10N4.

Вычислено %: С 68.57; Н 4.76; N 26.67.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 5.03 (с, 2Н, NH2), 6.70 (тд, 1Н, Н (5'), J=7.5, J=1.2), 6.93 (дд, 1Н, Н (3'), J=8.1, J=1.2), 7.13 (дд, 1Н, Н (6'), J=7.8, J=1.4), 7.23 (тд, 1Н, Н (4'), J=7.5, J=1.4), 7.34 (дд, 1H, Н (6), J=8.0, J=4.7), 8.17 (дд, 1Н, Н (7), J=8.0, J=1.4), 8.33 (дд, 1Н, Н (5), J=4.7, J=1.4), 8.47 (с, 1Н, Н(2)).

Найдено: m/z 211.0980 [М+Н]+. C12H11N5. Вычислено: М = 211.0984.

Примеры 5-8. 3-(2-аминофенил)-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин, 3-(2-аминофенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин, 3-(2-аминофенил)-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин получают аналогично примеру 5.

Выход 5-метокси-3-(2-аминофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина 0.95 г (79%).

Найдено %: С 64.94; Н 4.97; N 23.35. C13H12N4O.

Вычислено %: С 65.01; Н 5.00; N 23.33.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.79 (с, 3Н, СН3), 5.05 (с, 2Н, NH2), 6.71 (т, 1H, Н (5'), J=7.5), 6.75 (д, 1H, Н (6), J=8.6), 6.95 (д, 1Н, Н (3'), J=8.0), 7.16 (д, 1H, Н (6'), J=7.6), 7.21 (т, 1H, Н (4'), J=7.7), 8.06 (д, 1H, Н (7), J=8.6), 8.22 (с, 1Н, Н (2)).

Найдено: m/z 241.1088 [М+Н]+. C13H13N4O. Вычислено: М = 241.1090.

Выход 3-(2-аминофенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина 0.85 г (76%).

Найдено %: С 69.60; Н 5.33; N 25.08. C13H12N4.

Вычислено %: С 69.64; Н 5.36; N 25.00.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.09 (с, 3Н, СН3), 5.01 (с, 2Н, NH2), 6.69 (т, 1H, Н (5'), J=7.5), 7.03 (д, 1H, Н (6), J=8.6), 6.95 (д, 1H, Н (3'), J=8.0), 7.16 (д, 1H, Н (6'), J=7.6), 7.21 (т, 1H, Н (4'), J=7.7), 8.03 (д, 1Н, Н (7), J=8.6), 8.21 (с, 1Н, Н (2)).

Найдено: m/z 225.1138 [М+Н]+. C13H13N4O. Вычислено: М = 225.1141.

Выход 3-(2-аминофенил)-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридина 1.01 г (83%).

Найдено %: С 58.87; Н 3.66; N 22.92. C12H9ClN4.

Вычислено %: С 58.90; Н 3.68; N 22.90.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 5.05 (с, 2Н, NH2), 6.72 (т, 1H, Н (5'), J=7.5), 6.98 (д, 1H, Н (3'), J=8.0), 7.17 (д, 1Н, Н (6'), J=7.6), 7.21 (т, 1Н, Н (4'), J=7.7), 7.26 (д, 1Н, Н (6), J=8.6), 8.13 (д, 1H, Н (7), J=8.6), 8.25 (с, 1H, Н (2)).

Найдено: m/z 245.0593 [М+Н]+. C13H13N4O. Вычислено: М = 245.0595.

Способ получения N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов общей формулы

где R=Н, ОСН3, СН3, Cl,

включающий нуклеофильное замещение атома хлора в 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридине при взаимодействии с имидазолом, восстановительную изомеризационную рециклизацию N-(3-нитро-6-R-пирид-2-ил)бензимидазолов, причем нуклеофильное замещение проводят в ДМФА в присутствии K2CO3 в течение 1.0 часа при температуре 50°С и мольном соотношении 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридин : бензимидазол : K2CO3 = 1:1:1.5, восстановительную изомеризационную рециклизацию 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазолов осуществляют SnCl2⋅2Н2О при температуре 80°С в течение 20 ч в смеси изопропанола и 18%-ной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении 1:1, и мольном соотношении 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазол : SnCl2⋅2H2O = 1:3.5.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к индивидуальным соединениям, выбранным из группы: 4-(1,3-бензоксазол-2-ил)-]-N-[(1R,3S)-3-(этилкарбамоил)циклопентил]-N-метилбензамид, N-((1R, 3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метил-4-(1-метил-1H-бензоимидазол-2-ил)-бензамид, 4-бензотиазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид, ((1R,3S)-3-этилкарбамоилциклопентил)-метиламид 4'-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-бифенил-4-карбоновая кислота, 4-бензоксазол-2-ил-N-((1R,3S)-3-изопропилкарбамоилциклопентил)-N-метилбензамид и другим соединениям, указанным в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4аS,7аS)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (6), включающий введение в соединение формулы (1) трет-бутил октагидро-1H-пирроло[3,4b]пиридин-1-кабоксилата с образованием соединения формулы (2); взаимодействие соединения (2) с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде с образованием соединения формулы (3); присоединение циклического амина к соединению формулы (3) с образованием соединения формулы (4); циклизацию соединения формулы (4) в щелочных условиях с образованием соединения формулы (5); отщепление Boc защитной группы от соединения формулы (5) с образованием конечного соединения формулы (6).

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой Q представляет собой О; W представляет собой фенил; X отсутствует; Y представляет собой NH; Z1 и Z2 представляют собой N; Z3 представляет собой NR5, где R5 представляет собой водород; R1 представляет собой пиридин или пиримидин; необязательно замещенные C1-С6алкилом, C1-C6алкокси, -NR10R11 или -SOmR12, где R10 и R11 представляют собой водород, R12 представляет собой C1-C6алкил; и m равно 0; R3 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой C1-С6алкил, когда р равно 1; или один R2 представляет собой C1-С6алкил и один R2 представляет собой галоген, когда р равно 2; или один R2 и R3 объединены вместе с образованием от пяти- до семичленного карбоцикла; R4 представляет собой водород; р=1 или 2; и n равен 1.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или к его фармацевтически приемлемых солей для лечения или предупреждения боли, ассоциированной по меньшей мере с одним белком Trk.

Настоящим изобретением предусмотрены конденсированные с гетероарилкетонами соединения азадекалина формулы (I), которые являются модуляторами глюкокортикоидных рецепторов.

Изобретение относится к производному индазола, имеющему приведенную ниже формулу, или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, его содержащей.

Изобретение относится к кристаллической форме грапипранта, выбранной из группы, состоящей из формы X, формы X2, формы X3, формы F, формы K, формы L, формы M и формы N. Технический результат: получены новые кристаллические формы грапипранта, а также фармацевтические композиции, пригодные для лечения боли, воспаления, артрита и рака, а также разработаны способы их получения.4 н.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли .В формуле (I) R1 представляет собой -CN; R2 выбран из (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)галогеналкокси; W представляет собой (i) 5-членное гетероарильное кольцо, где два или три кольцевых атома представляют собой гетероатом N, необязательно замещенное одной группой, выбранной из (С1-С4)алкила, группы -NHR18, группы -COOR28; или (iii) фенильную группу; R3 представляет собой группу -CH2-R23; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород; A1 представляет собой группу -CR7=; А2 представляет собой группу =CR8- или группу =N-; А3--А4 представляет собой группу, выбранную из группы -CR4=N-, группы -CR4=CR9- и группы -NR17-CO-; R4 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-С4)алкила, -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONR27-R14, (C1-С4)алкокси, -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)алкила, -(NH)q(CH2)n-(C6H4)-SO2(C1-C4)алкила, -NHSO2(C1-C4)алкила и -(NH)r(CH2)nCONR15R16; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к полиморфу внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния, обозначенному как форма A, характеризующемуся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений 2θ: 8,036, 9,592, 13,719, 14,453, 17,07, 23,092, 24,027, 24,481, 29,743, 31,831.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ). Соединения могут применяться для лечения болезни Паркинсона, депрессии, когнитивного нарушения и двигательных симптомов, резистентной депрессии, когнитивного нарушения, настроения и негативных симптомов шизофрении. В соединении формулы (I) где R1 представляет собой водород, метил, Br, F или Cl; R2 представляет собой водород, низший алкил, Br, I, С3-6-циклоалкил, С(O)O-низший алкил, С(O)NH-низший алкил, замещенный галогеном, С(O)(морфолин), или представляет собой 3,4-дигидронафтален-2-ил, возможно замещенный низшим алкилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 1-метил-2,3-дигидро-1Н-индолин-5-ил, 1-метилиндолин-5-ил, тетрагидропиран-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 2-изопропил-1,2,3-тетрагидроизохинолин-5-ил, 2,3-дигидродиметил[1,4]диоксин-6-ил, бензо-[1,3]-диоксол-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, возможно замещенный низшим алкилом, циклогексенил, морфолинил, 4-метилпиперазинил, нафтален-1-ил, нафтален-2-ил, или представляет собой (CHR)n-фенил, возможно замещенный от одного до пяти заместителей R4, где R4 представляет собой F, Cl, CN, CH2-CN, низший алкил, гидрокси, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкокси, (CH2)1,2-низший алкокси, S-низший алкил, (СН2)1,2-S-низший алкил, -CH2)1,2-S(O)2-низший алкил, -S(O)2-низший алкил, -S(O)2-ди-низший алкиламино, -S(O)2-пиперидинил, низший алкил, замещенный галогеном, -N=N-фенил, ди-низший алкиламино, (СН2)1,2-ди-низший алкиламино, (СН2)2-NH-низший алкил, NHC(O)-низший алкил, низший алкокси, замещенный галогеном, СН(СН3)С(O)O-низший алкил, О-фенил, О-бензил, фенил, возможно замещенный CF3, SF5, бензил, С(О)-низший алкил, С(О)-фенил, С(O)-морфолинил, С(O)-4-метилпиперазинил, С(O)-ди-оксотиоморфолинил, С(O)-пиперидинил, возможно замещенный F, С(О)-NH-(СН2)2-морфолинил, C(O)-NR-(CH2)2-NR2, С(O)-N-ди-низший алкил, СН2-O-(СН2)2-4-метилпиперазинил, СН2-O-(СН2)2-ди-алкиламино, СН2-O-(СН2)2-пирролидинил, СН2-O-(СН2)2-морфолинил, СН2-O-(СН2)2-пиперидинил, возможно замещенный низшим алкилом, замещенным галогеном или низшим алкилом, (СН2)3,4-пирролидинил, (СН2)2,3-ди-низший алкиламино, морфолинил, СН2-морфолинил, СН2-пиперазин, замещенный низшим алкилом, -S(O)2-пиперазин, замещенный низшим алкилом, СН2-O-С(O)-пиперазин, замещенный низшим алкилом, пиразолил или (СН2)1,2-низший алкокси; R представляет собой водород, низший алкил или гидроксил; n представляет собой 0, 1, 2 или 3; или R2 представляет собой С(O)-фенил, возможно замещенный низшим алкилом; или представляет собой -О-фенил, возможно замещенный F; или представляет собой СН=СН-фенил, возможно замещенный низшим алкилом; или представляет собой С≡С-фенил; или R2 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиофенила, 1-тиа-3,4-диазолила, имидазо[1,2-а]пиридинила, индазолила, хинолинила или изохинолинила, и указанные группы возможно замещены R5, где R5 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси, замещенный галогеном, гидрокси, (СН2)1,2-низший алкокси, СН2-ди-низший алкиламино, ди-низший алкиламино, морфолинил, пиперазинил, пирролидин-1-ил, С(О)-пиперидинил, С(O)-4-метилпиперазинил, фенил, возможно замещенный галогеном, пиридинил, S(O)2N(CH3)2, С(O)O-низший алкил, NHC(O)-низший алкил, или представляет собой С(O)-гетероарил, выбранный из пиридинила и тиофенила, где гетероарильные группы возможно замещены низшим алкилом, n представляет собой 0, 1, 2 или 3; R3 представляет собой водород, метил, Br, F, Cl, CF3, нитро, амино, циано, NHC(O)-фенил, или представляет собой 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, или представляет собой пиридинил, возможно замещенный метилом или морфолинилом, или представляет собой фенил, возможно замещенный метилом, SO2CH3, CF3, CN, F или С(O)N(ди-низший алкил). 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 256 пр.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) (I)где R1 представляет собой -F, а R2 представляет собой -H или -F, или R1 представляет собой -H, а R2 представляет собой -F; которые могут быть использованы в качестве лекарственного препарата для лечения заболеваний и/или поражений внутреннего уха. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 30 ил., 1 табл., 9 пр.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой n равен 1 или 2; каждый X независимо представляет собой N или CR1; каждый Z независимо представляет собой N или С; каждый Y независимо представляет собой N или CR3; при условии, что содержит 2 или 4 атомов азота в кольце; R1 представляет собой водород или C1-С6 алкил; каждый R3 независимо представляет собой (i) водород, галоген, C1-С6 алкил; или (ii) два смежных R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N; В представляет собой , или ; (i) R4 и R5 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое 6-10-членное арильное кольцо, моноциклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное C1-С6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, галогеном, галоген C1-С6 алкокси C1-С6 алкилом; или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное галогеном, или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 3 гетероатома, выбранные из N и О; или (ii) R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород; В1 представляет собой NR8; В2 представляет собой CR9; R8 представляет собой C1-С6 алкил; и R9 представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к способу лечения, предотвращения или контроля расстройства ЦНС или метаболического расстройства. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), которые могут найти применение при лечении расстройства ЦНС или метаболического расстройства. 3 н. и 30 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным имидазопиридина формулы I или к его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его рацемической смеси, Ar представляет собой фенил или пиридинил; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N или СН, при условии, что только один из X1 или X2 представляет собой N, а другой представляет собой СН; R1 представляет собой водород, галоген, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, циано или S(O)2-низший алкил; R2 представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном; n представляет собой 1 или 2. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и его применению. Технический результат: получены новые производные имидазопиридина, стимулирующие нейрогенез. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 24 пр. I

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X1 выбирают из прямой связи или -NН-; Q1 выбирают из группы, включающей C5-C7 циклоалкил, фенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, пиперидил, (C3-C10 циклоалкил)-C1-C6 алкил и (3-10-членный неароматический гетероциклил)-C1-C6 алкил; где Q1 необязательно замещен одним A1; X2 выбирают из -CO- и -SO2-; R11 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и C3-C6 циклоалкил, которые необязательно замещены одной гидроксильной группой; R5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями A3; R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; A1 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил, -NR16R17, -OR18, 3-10-членный неароматический гетероциклил и (CD3)2N-C1-C6 алкил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одним A4 и где гетероциклил необязательно замещен одним C1-C6 алкилом; А3 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, циано, C1-C6 алкил и -OR18; R16 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, C1-C6 алкил и -COR20; где алкил необязательно замещен одним A4; R17 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, который необязательно замещен одним A4; или R18 выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одним или тремя А4; R20 выбирают из группы, включающей C1-C6 алкил и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где алкил и гетероциклил необязательно замещены одной аминогруппой; A4 независимо выбирают из группы, включающей атом галогена, -NR24R25, гидрокси и 3-10-членный неароматический гетероциклил; где гетероциклил необязательно замещен одним A5; R24 и R25 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода и C1-C6 алкил, где алкил необязательно замещен одной гидроксигруппой; A5 выбирают из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкил и гидрокси; где 5-10-членный гетероарил выбирают из группы, включающей пиридил, пиразолил, пиримидинил, бензоимидазолил и пирролопиридинил; 3-10-членный неароматический гетероциклил выбирают из группы, включающей пиперидил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибитору MELK, агенту на основе соединения формулы (I), способу лечения и/или профилактики указанного заболевания, применению соединения формулы (I), способу получения соединения формулы (I), промежуточному соединению формулы (II). Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении рака. 10 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 246 пр. ,

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру и диастереоизомеру, и к его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где X и Y - атом углерода или атом азота, при этом они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота; Het фрагмент группы - необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее в дополнение к азоту 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, при этом азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R1 и R2 - (С1-С6)алкильная группа, или R1 и R2 с атомом азота, несущим их, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, который может содержать в дополнение к атому азота, другой гетероатом, выбранный из кислорода, SO2 и NR, где R представляет собой (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкилсульфонильную группу, (C1-С6)полигалогеналкильную группу или группу -С(O)-O-Alk; R3 представляет собой (C1-С6)алкильную группу, (С2-С6)алкенильную группу, (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С3-С4)циклоалкил-(С1-С6)алкильную группу или гетероарильную группу; R4 представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или (С1-С6)алкильную группу; R5 представляет собой атом водорода; Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, (С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или трифторметоксигруппу, или заместители одной из пар (Ra,Rb), (Rb,Rc) или (Rc,Rd) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, при этом один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными; при этом "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу; "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую 5-10-членную группу, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из O, S и N; "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую 4-9-членную группу; причем алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из (С1-С6)алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой или метоксигруппой, (С3-С6)спиро, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида в соответствующих случаях), циано, NR'R'', (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой (C1-С6)алкильную группу; причем Het фрагмент группы , определенной выше, может быть замещен группой, выбранной из гидрокси. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и применению соединения формулы (I). Технический результат - получены новые гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью белков семейства Bcl-2. 8 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл., 166 пр.

Изобретение относится к соединению следующей формулы (I): [Хим. 1] ,в которой A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N; B выбирают из группы, состоящей из -C1-6 алкилен-NR2-, -NR2- и -(C=O)-; C выбирают из группы, состоящей из -(C=O)- и -NR2-; R1 независимо выбирают из группы, состоящей из: (2) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (3) -On-C3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен, (4) -On-фенила, где фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -S-фенила, где фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11; (7) -NH-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (9) -On-(5-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N), где гетероарил незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R11; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, выбранного из хлора, брома и фтора, (4) -On-C1-6 алкила, (8) -On-(6-членного гетероциклила, содержащего 1 атом N), где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (9) -(C=O)-NR8R9 и (10) -NR8R9; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил; R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода и (3) -On-C1-6 алкила; R6 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C3-7 циклоалкил, -NR8R9, 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенил-C1-6 алкил, (5-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N)-C1-6алкил или (6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О)-C1-6 алкил, R6 может формировать 5-6-членное кольцо с R2. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к соединению формулы (II), соединению формулы (III), фармацевтической композиции, способу лечения состояния или нарушения, в который вовлечены блокаторы TTX-S каналов, применению соединения, способу получения фармацевтической композиции, применению композиции. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), которые обладают блокирующей активностью в отношении потенциал-зависимых натриевых каналов в качестве TTX-S каналов и которые можно использовать при лечении или предотвращении нарушений и заболеваний, в которые вовлечены потенциал-зависимые натриевые каналы. 8 н. и 7 з. п. ф-лы, 4 табл., 520 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям и оптическим изомерам. В формуле (I) Ar1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и триазинила; каждый из которых необязательно имеет от одного до двух заместителей, Ar2 выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила; каждый из которых имеет от одного до трех заместителей, и остальные группы и заместители имеют определения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения являются антагонистами CCR1 рецептора и проявляют in vivo противовоспалительную активность. Они могут применяться в фармацевтических композициях, способах лечения CCR1-опосредованных заболеваний и в качестве контроля в тестах на идентификацию конкурентоспособных антагонистов CCR1. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 75 пр. (I)

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям в которой Rx представляет водород или C1-C3 алкил; Ry представляет C1-C3 алкил; X1 представляет N или CRx1; X2 представляет CRx2; Y1 представляет N или CRu; где Ru представляет водород; A1 представляет CR1, A2 представляет CR2, A3 представляет CR3 и A4 представляет N или CR4, при условии, что ноль, один из A1, A2, A3 и A4 является N; L1 отсутствует или означает CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород; G1 представляет С1-C6 алкил, С1-C6алкоксиС1-C6 алкил, G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a; где каждый G1a независимо представляет фенил, 9-10-членный бициклический арил, необязательно частично ненасыщенный; 5-6-членный гетероарил с одним-двумя гетероатомами, выбранными из N; бициклический 9-10-членный гетероарил с одним-тремя гетероатомами, выбранными из N, S; 4-6-членный гетероцикл с одним-двумя гетероатомами, выбранными независимо из N, O и S; 10-членный спироциклический гетероциклил с двумя гетероатомами, выбранными из О; С3-C7циклоалкил; бициклический 7-членный циклоалкил, трициклический 10-членный циклоалкил, и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3 Rw. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способам лечения и к способу контрацепции у субъекта мужского рода. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие ингибирующей BET бромдомен активностью. 7 н. и 50 з.п. ф-лы, 8 табл., 354 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному имидазопиридина формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой атом кислорода или серы, группу SO2 или -NR19, где R19 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу; R1, Ra, Rb и Rc представляют собой независимо друг от друга атом водорода; атом галогена; -O(С1-С6алкильную) группу; R2 представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу, замещенную группой -ОН; группу (С1-С6алкил)COOR8, где R8 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, причем указанная алкильная группа может быть замещена группой -NH2 или -ОН; группу (C1-C6алкил)CONHR9, где R9 представляет собой группу -ОН; С1-С6алкильную группу; -O(С1-С6алкильную) группу; пиридильную группу; -(C=NH)NHCOO(C1-C6алкильную) группу; группу -(C=NH)NH2 или группу -(C1-C6алкил)NR10R11, где R10 и R11 представляют собой независимо друг от друга C1-C6алкильную группу; (С1-С6алкил)СОморфолиновую группу; группу -C(=O)R12, где R12 представляет собой -O(С1-С6алкильную) группу; С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную группой -ОН; морфолиновую группу; NH-фенильную группу, причем указанная фенильная группа необязательно замещена -СООН или -СОО(С1-С6алкильной) группой; или группу -NR13R14, где R13 и R14 представляют собой независимо друг от друга С1-С6алкильную группу; (C1-C6алкил)фенильную группу, причем указанная фенильная группа замещена -CN группой; (С1-С6алкил)тиофенильную группу; фенильную группу, причем указанная фенильная группа необязательно замещена 1 группой, которая выбрана из -СООН, -COO(C1-C6алкила), С1-С6алкила, замещенного -ОН, -CN, -CONHOH, -NHSO2(C1-C6алкилом) или группой -CONH-(C1-C6алкил)NR15R16, где R15 и R16 представляют собой независимо друг от друга С1-С6алкильную группу; пиридильную группу; дигидротиазолильную группу; тетрагидрофураноновую группу, замещенную 2 С1-С6алкильными группами; -SO2(C1-C6алкильную) группу; R3 представляет собой фенильную группу или 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из азота и серы, причем указанная фенильная группа необязательно замещена 1-2 группами, которые выбраны из -C1-C6алкила, причем указанная алкильная группа необязательно замещена тремя атомами галогена, предпочтительно F, или группой -CN; атома галогена, предпочтительно F, -O(С1-С6алкила), причем указанная алкильная группа необязательно замещена 2-3 атомами галогена, предпочтительно F; -CN; -ОН; -NO2; -СООН; NR17R18, где R17 и R18 представляют собой независимо друг от друга C1-C6алкильную группу; или -NHCO-(C1-C6алкила). Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения по п. 1. Технический результат: получены новые производные имидазопиридина, обладающие гипогликемической активностью. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 26 табл., 33 пр.

Изобретение относится к способу получения N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов, указанной ниже формулы, где RН, ОСН3, СН3, Cl, включающему нуклеофильное замещение атома хлора в 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридине при взаимодействии с имидазолом, восстановительную изомеризационную рециклизацию N-бензимидазолов, причем нуклеофильное замещение проводят в ДМФА в присутствии K2CO3 в течение 1.0 часа при температуре 50°С и мольном соотношении 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридин : бензимидазол : K2CO3 1 : 1 : 1.5, восстановительную изомеризационную рециклизацию 1--1Н-бензимидазолов осуществляют SnCl2⋅2Н2О при температуре 80°С в течение 20 ч в смеси изопропанола и 18-ной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении 1 : 1, и мольном соотношении 1--1Н-бензимидазол : SnCl2⋅2H2O 1 : 3.5. Технический результат: разработан способ получения производных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов, которые могут использоваться в качестве прекурсоров для лекарственных препаратов. 8 пр.

Наверх