Кристаллические формы макролида и их применение

Настоящее изобретение относится к полиморфам соединения формулы

(CEM-101),

форме I, имеющей картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu Kα, включающую пики при °2θ = 6,19, 8,47, 8,80, 9,34, 10,52, 10,97, 12,04, 12,41, 13,20, 13,68, 14,52, 14,85, 17,02, 18,03, 18,61, 19,48, 19,73, 20,68, 21,17, 21,89, 23,41, 24,44, 24,91, 25,61, 26,35, 26,80, 29,04 и 29,96, каждый ±0,1 °2θ, и форме II, имеющей картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu Kα, включающую пики при °2θ = 5,60, 7,85, 9,30, 9,82, 10,65, 11,24, 11,66, 11,97, 12,87, 13,28, 13,77, 14,15, 14,63, 15,12, 16,71, 17,23, 17,50, 18,37, 18,58, 18,78, 19,34, 19,68, 20,62, 20,97, 21,17, 21,38, 21,83, 22,11, 22,59, 23,32, 23,49, 24,15, 24,43, 24,77, 25,61, 25,78, 26,23, 26,58, 27,23, 27,55, 27,86, 28,52 и 29,49, каждый ±0,1 °2θ. Предложены новые полиморфные формы, композиции на их основе, эффективные для получения противоинфекционных лекарственных средств для лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших. 15 н. и 43 з.п. ф-лы, 1 пр., 24 табл., 2 ил.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет временной заявки на патент Соединенных Штатов 61/316063, поданной 22 марта 2010 года, которая включается в настоящий документ в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение, описанное в настоящем документе, относится к соединению макролида. Более конкретно, оно относится к новым кристаллическим формам соединения макролида, к способам получения кристаллических форм и к фармацевтическим композициям, содержащим эти формы.

Уровень техники и сущность изобретения

Известно, что соединения, рассматриваемые как кандидаты для дальнейшей разработки в качестве фармацевтических препаратов, преимущественно обладают желательными биологическими свойствами, но также и физическими свойствами, которые адаптируют их для применения при производстве фармацевтических продуктов. Например, соединения, которые образуют стабильные твердые продукты, включая кристаллические твердые продукты, могут проще производиться, и приготавливаться. Кроме того, ясно, что индивидуальные физические формы соединения, которые являются стабильными и, в дополнение к этому, могут приготавливаться по существу без содержания других физических форм, также могут легче производиться и приготавливаться. В настоящем документе необходимо понять, что различные физические формы могут иметь заметно различающиеся физические свойства, такие как различные характеристики растворимости, различную биологическую доступность и/или биологическую экспонируемость, различную стабильность, и тому подобное.

В публикации заявки на патент США, номер US 2006/0100164, описаны определенные макролидные соединения антибиотики. Упоминаемая выше публикация и каждая дополнительная публикация, цитируемая в настоящем документе, включается в настоящий документ в качестве ссылки. Один из этих макролидов представляет собой фторкетолид, имеющий Chemical Abstracts Registry Number 760981-83-7, который также известен как CEM-101 и солитромицин. Там описано получение аморфной формы CEM-101. Альтернативное получение CEM-101 описано в WO 2009/055557, CEM-101 имеет следующую химическую структуру:

В настоящем документе обнаружено, что CEM-101 может быть выделен в различных кристаллических формах, которые составляют иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения. CEM-101 может быть выделен в кристаллической форме, как материал, имеющий некоторый диапазон различных физических свойств, в зависимости от способа выделения. Это связано с тем, что CEM-101 может существовать в нескольких кристаллических формах, то есть, он демонстрирует полиморфизм. CEM-101 может быть выделен, по меньшей мере, в двух кристаллических формах, обозначенных в настоящем документе как Форма I и Форма II, каждая из них является чистой или по существу чистой и/или не содержит или по существу не содержит другой формы. Различные смеси Формы I и Формы II также могут быть выделены. В дополнение к этому, могут быть получены твердые продукты, которые представляют собой смеси одного или нескольких кристаллических материалов, а также включают аморфные твердые продукты.

Краткое описание чертежей

Иллюстративные примеры спектров дифракции рентгеновского излучения на порошках (XRPD) для каждой из Формы I и Формы II приведены на Фиг.1 и Фиг.2, соответственно, они показывают градусы 2θ на оси X и относительную интенсивность на оси Y.

Более подробные списки пиков для каждой из Формы I и Формы II приведены ниже в Таблицах 1-4 в секции Примеры, в которых пики обозначены как % относительной интенсивности (I/I0×100). Необходимо понять, что в спектрах дифракции рентгеновского излучения на порошках конкретные значения, измеренные для °2θ (или соответствующее расстояние между плоскостями d), могут изменяться в зависимости от конкретного анализируемого образца и конкретной используемой процедуры анализа. Некоторый диапазон значений, по меньшей мере, ±0,1°2θ, а в некоторых случаях, по меньшей мере, ±0,2°2θ, может быть типичным. Измерения на независимо полученных образцах и на различных инструментах могут приводить к разбросу, который больше чем ±0,1°2θ и/или ±0,2°2θ.

Подробное описание

Новая физическая форма, Форма I CEM-101 представляет собой кристаллическую форму, которая может быть описана с помощью картины дифракции рентгеновского излучения на порошках. Пики в примерных положениях примерно °2θ=8,8, 10,5, 13,2 и 18,6 являются репрезентативными для этой кристаллической формы. Один из примеров спектра дифракции рентгеновского излучения на порошках для Формы I показан на Фиг.1. Более подробный анализ пиков описан в Таблицах 1-2, ниже. Форма I CEM-101 демонстрирует минимальные потери массы при термогравиметрическом анализе (TGA). Определение воды с помощью титрования по Карлу Фишеру в типичных партиях составляет 0,6-1,1%. Динамическая сорбция паров показывает, что материал является частично гигроскопичным, но твердые Формы I выделяют при десорбции. Форма I CEM-101 плавится примерно при 200°C согласно анализу с помощью DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии).

В качестве одного из вариантов осуществления описывается Форма I CEM-101, имеющая картину дифракции рентгеновского излучения на порошках с пиками в примерных положениях примерно °2θ=8,8, 10,5, 13,2 и 18,6. В качестве другого варианта осуществления, описывается твердая форма CEM-101, содержащая Форму I CEM-101, имеющую картину дифракции рентгеновского излучения на порошках с пиками в примерных положениях примерно °2θ=8,8, 10,5, 13,2 и 18,6. В качестве другого варианта осуществления описывается композиция, содержащая CEM-101, где большая часть CEM-101 представляет собой Форму I CEM-101, имеющую картину дифракции рентгеновского излучения на порошках с пиками в примерных положениях примерно °2θ=8,8, 10,5, 13,2 и 18,6. В качестве другого варианта осуществления, описывается CEM-101 в каждом из упомянутых выше вариантов осуществления, имеющие картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, по существу такую же, как на Фиг.1.

Новая физическая форма, Форма I, является физически стабильной, и может быть получена по существу без содержания в ней других физических форм, как описано ниже. В одном из вариантов осуществления, описана Форма I CEM-101, которая по существу не содержит Формы II. Относительные количества форм могут быть определены с помощью различных аналитических технологий, например, но, не ограничиваясь этим, по присутствию или отсутствию репрезентативных пиков, и/или по относительной высоте пиков, и/или по площади пика соответствующих распознаваемых пиков в спектре XRPD. Форма I CEM-101, по существу не содержащая других физических форм, может характеризоваться с помощью картины дифракции рентгеновского излучения на порошках с пиками в примерных положениях примерно °2θ=8,8, 10,5, 13,2 и 18,6. Пики примерно при °2θ=6,2, 19,7 и/или 21,9 также наблюдаются для этой кристаллической формы. В другом варианте осуществления, описывается Форма I CEM-101 в каждом из упомянутых выше вариантов осуществления, которая характеризуется картиной дифракции рентгеновского излучения на порошках с пиками в примерных положениях примерно °2θ=8,8, 10,5, 13,2 и 18,6 и с одним или несколькими дополнительными пиками примерно при °2θ=6,2, 19,7 и/или 21,9. В другом варианте осуществления, описывается Форма I CEM-101 в каждом из упомянутых выше вариантов осуществления, которая по существу не содержит Формы II, как определено с помощью картины дифракции рентгеновского излучения на порошках, где один или несколько пиков при °2θ=5,6, 9,8 и/или 11,7 отсутствуют или почти отсутствуют.

В другом варианте осуществления, описаны фармацевтические композиции, которые содержат CEM-101, где композиция содержит Форму I CEM-101 или по существу состоит из нее, как описано в каждом из упомянутых выше вариантов осуществления. В другом варианте осуществления, описаны фармацевтические композиции, которые включают CEM-101, где композиция содержит CEM-101, где CEM-101, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 80%, по меньшей мере, примерно на 90%, по меньшей мере, примерно на 95%, по меньшей мере, примерно на 98%, или, по меньшей мере, примерно на 99% представляет собой Форму I. В другом варианте осуществления, описывают фармацевтические композиции, которые включают CEM-101, где композиция содержит CEM-101, где CEM-101 по существу не содержит Формы II. В другом варианте осуществления, описаны фармацевтические композиции, которые включают Форму I CEM-101, где относительное количество Формы II меньше примерно, чем 40%, 20%, 10%, 5%, 2% или 1%. В другом варианте осуществления, описаны фармацевтические композиции, которые содержат CEM-101, где относительное количество Формы I и Формы II определяют по относительной высоте пиков для конкретных пиков. Иллюстративные отношения относительной высоты пиков для пиков при °2θ=6,2 и °2θ=5,6 представляют собой отношение примерно от 5:1 или более, примерно 10:1 или более или примерно 20:1 или более. В качестве другого варианта осуществления, описывают Форму I CEM-101, по существу не содержащую других физических форм. В качестве другого варианта осуществления, описана фармацевтическая композиция, содержащая CEM-101, имеющая картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, по существу такую же, как на Фиг.1.

Новая физическая форма, Форма II CEM-101 представляет собой кристаллическую форму, которая может быть описана с помощью ее картины дифракции рентгеновского излучения на порошках. Пики в примерных положениях примерно °2θ=5,6, 7,9, 9,3, 11,7, 12,9 и 16,7 являются репрезентативными для этой кристаллической формы. Пример спектра дифракции рентгеновского излучения на порошках для Формы II показан на Фиг.2. Более подробный анализ пиков описан в Таблицах 3-4, ниже. На основе определения дифракции рентгеновского излучения на монокристаллах и анализа динамической сорбции паров, Форма II, видимо, представляет собой негигроскопичную безводную кристаллическую форму, которая плавится примерно при 225°C, как отдельное эндотермическое событие, согласно анализу с помощью DSC. В настоящем документе является очевидным, что негигроскопичные твердые продукты, такие как Форма II, описанные в настоящем документе, могут быть преимущественными при получении фармацевтических композиций. Такие преимущества включают улучшенные свойства при манипуляциях и стабильность при производстве, улучшенный контроль качества от одной партии до другой.

В качестве одного из вариантов осуществления, описана Форма II CEM-101, имеющая картину дифракции рентгеновского излучения на порошках с пиками в примерных положениях примерно °2θ=5,6, 7,9, 9,3, 11,7, 12,9 и 16,7. В качестве другого варианта осуществления, описана твердая форма CEM-101, содержащая Форму II CEM-101, имеющую картину дифракции рентгеновского излучения на порошках с пиками в примерных положениях примерно °2θ=5,6, 7,9, 9,3, 11,7, 12,9 и 16,7. В качестве другого варианта осуществления, описана композиция, содержащая CEM-101, где большая часть CEM-101 представляет собой Форму II CEM-101, имеющую картину дифракции рентгеновского излучения на порошках с пиками в примерных положениях примерно °2θ=5,6, 7,9, 9,3, 11,7, 12,9 и 16,7. В качестве другого варианта осуществления, описана CEM-101 в каждом из упомянутых выше вариантов осуществления, имеющая картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, по существу такую же, как на Фиг.2.

Новая физическая форма, Форма II является физически стабильной, и может быть получена по существу без содержания в ней других физических форм, как описано ниже. В одном из вариантов осуществления, описана Форма II CEM-101, которая по существу не содержит Формы I. Относительные количества форм могут определяться с помощью различных аналитических методик, например, но, не ограничиваясь этим, по присутствию или отсутствию репрезентативных пиков, и/или по относительной высоте пиков, и/или площади пика, соответствующих различаемым пикам в спектре XRPD. Форма II CEM-101, по существу не содержащая других физических форм, может характеризоваться с помощью картин дифракции рентгеновского излучения на порошках с пиками в примерных положениях примерно °2θ=5,6, 7,9, 9,3, 11,7, 12,9 и 16,7. В другом варианте осуществления описана Форма II CEM-101 в каждом из упомянутых выше вариантов осуществления, которая по существу не содержит Формы I, как определено по картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, где один или несколько пиков при °2θ=6,2 и/или 8,8 отсутствуют или почти отсутствуют.

В другом варианте осуществления, описаны фармацевтические композиции, которые включают CEM-101, где композиция содержит Форму II CEM-101 или по существу состоит из нее, как описано в каждом из упомянутых выше вариантов осуществления. В другом варианте осуществления, описаны фармацевтические композиции, которые включают CEM-101, где композиция содержит CEM-101, где CEM-101, по меньшей мере, примерно на 60%, по меньшей мере, примерно на 80%, по меньшей мере, примерно на 90%, по меньшей мере, примерно на 95%, по меньшей мере, примерно на 98%, или, по меньшей мере, примерно на 99% представляет собой Форму II. В другом варианте осуществления, описаны фармацевтические композиции, которые включают Форму II CEM-101, где относительное количество Формы I меньше примерно, чем 40%, 20%, 10%, 5%, 2% или 1%. В другом варианте осуществления, описаны фармацевтические композиции, которые включают CEM-101, где композиция содержит CEM-101, где CEM-101 по существу не содержит Формы I. В другом варианте осуществления, описаны фармацевтические композиции, которые содержат CEM-101, где относительное количество Формы II и Формы I определяют по относительной высоте пиков для конкретных пиков. Иллюстративные отношения для относительной высоты пиков для пиков при °2θ=5,6 и °2θ=6,2 представляют собой отношение примерно от 5:1 или более, примерно 10:1 или более или примерно 20:1 или более. В качестве другого варианта осуществления описана Форма II CEM-101, по существу не содержащая других физических форм. Форма II CEM-101, по существу не содержащая других физических форм, может характеризоваться картиной дифракции рентгеновского излучения на порошках с пиками в примерных положениях примерно °2θ=5,6, 7,9, 9,3, 11,7, 12,9 и 16,7. В качестве другого варианта осуществления, описана фармацевтическая композиция, содержащая CEM-101, имеющая картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, по существу такую же, как на Фиг.2.

В качестве другого варианта осуществления, описана фармацевтическая композиция, содержащая CEM-101, при любом отношении Формы I и Формы II. В качестве дополнительного варианта осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая CEM-101, при любом отношении Формы I и аморфного CEM-101. В качестве другого варианта осуществления, описана фармацевтическая композиция, содержащая CEM-101, при любом отношении Формы II и аморфного CEM-101. В качестве другого варианта осуществления, описана фармацевтическая композиция, содержащая CEM-101, при любом отношении Формы I и Формы II и аморфного CEM-101.

Форма I CEM-101, включая Форму I, по существу не содержащую других физических форм, может быть получена посредством перекристаллизации, как описано ниже в секции Примеры, например, посредством процедуры перекристаллизации, как описано в Таблице A, Эксперименты 18, 21-23 и 26. В Таблице, отношения растворителя к CEM-101 приведены как отношение объем:масса (мл/мг или л/г), где "T" обозначает "разы" (кратность) объема. Как правило, Форма I может быть получена посредством добавления раствора CEM-101 в смешиваемом с водой, полярном органическом растворителе, таком, например, как ацетон, метанол или этанол, к воде, с получением Формы I CEM-101.

В соответствии с одним из вариантов осуществления, в настоящем документе описывается способ получения Формы I CEM-101. Способ включает стадию добавления раствора CEM-101 в смешиваемом с водой, полярном органическом растворителе к воде, например, при температуре, ниже 50°C. В дополнение к этому, способ может включать одну или несколько следующих дополнительных стадий: нагрев раствора CEM-101, фильтрование раствора CEM-101, уменьшение объема раствора CEM-101 посредством выпаривания, перемешивание воды во время добавления раствора CEM-101. В другом варианте осуществления, полученная Форма I CEM-101 по существу не содержит других физических форм. В другом варианте осуществления, полученная Форма I CEM-101 по существу не содержит Формы II.

В соответствии с другим вариантом осуществления, в настоящем документе описывается способ получения Формы I CEM-101, который включает одну или несколько стадий растворения источника CEM-101 в ацетоне, метаноле или этаноле, или в их сочетании, необязательно, при температуре, превышающей температуру окружающей среды, необязательно, фильтрования раствора, уменьшения объема полученного раствора посредством выпаривания, добавления раствора к воде при температуре, ниже 50°C, необязательно, при перемешивании, и сбора полученного кристаллического твердого продукта. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где указанный выше растворитель представляет собой ацетон. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где указанный выше растворитель представляет собой этанол.

Для любого из указанных выше способов, другой вариант осуществления представляет собой вариант, где раствор добавляют к воде при температуре примерно от 10°C примерно до 30°C. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где раствор добавляют к воде по каплям. В другом варианте осуществления полученная Форма I CEM-101 по существу не содержит других физических форм. В другом варианте осуществления полученная Форма I CEM-101 по существу не содержит Формы II.

Для любого из указанных выше способов получения Формы I CEM-101, можно использовать любой из растворителей, ацетон, метанол или этанол, или их сочетание. В другом варианте осуществления, органический раствор медленно добавляют к воде примерно при 20-30°C. В другом варианте осуществления, отношение объем:объем органического раствора к воде составляет примерно от 6 примерно до 15. В другом варианте осуществления, отношение объем:объем органического раствора к воде составляет примерно от 10 примерно до 13.

Указанные выше способы можно осуществлять с использованием затравок Формы I CEM-101 или без них.

Форма II CEM-101, включая Форму II, по существу не содержащую других физических форм, может быть получена, как описано ниже в секции Примеры, например, посредством перекристаллизации, как описано в Таблице A, Эксперименты 1, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 16, 19 и 24, или с помощью процедуры с использованием суспензии, как иллюстрируется в Таблице B. Как правило, Форма II может быть получена посредством добавления воды к раствору CEM-101 в смешиваемом с водой, полярном органическом растворителе. В дополнение к этому, Форма II CEM-101 может быть получена посредством перекристаллизации из ряда органических растворителей, с использованием антирастворителя и без него, и с использованием затравки или без нее, как показано в Таблице A. Альтернативно, смесь Формы I и Формы II может быть преобразована в Форму II CEM-101 посредством суспендирования смеси, например, в 2-пропаноле (изопропиловый спирт, IPA) при 60°C, или посредством суспендирования смеси в 2-бутаноне (метилэтилкетон, MEK) при различных условиях.

В соответствии с одним из вариантов осуществления, в настоящем документе описан способ получения Формы II CEM-101, Способ включает стадию добавления воды к раствору CEM-101 в смешиваемом с водой, полярном органическом растворителе. В дополнение к этому, способ может включать одну или несколько следующих дополнительных стадий: фильтрования раствора CEM-101, уменьшения объема раствора CEM-101 посредством выпаривания, перемешивания раствора CEM-101 во время добавления воды и сбора полученного кристаллического твердого продукта. В другом варианте осуществления, смешиваемый с водой, полярный органический растворитель является протонным. В другом варианте осуществления, смешиваемый с водой, полярный органический растворитель является апротонным. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где смешиваемый с водой, полярный органический растворитель представляет собой ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан, метанол или этанол, или их сочетание. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где раствор CEM-101 находится при температуре, превышающей температуру окружающей среды, например, примерно от 65 примерно до 80°C или примерно при 65°C. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где воду, находящуюся примерно при температуре окружающей среды, добавляют к раствору. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где воду добавляют к раствору по каплям. В одном из вариантов осуществления любого из указанных выше способов получения Формы II CEM-101, отношение объем:объем органического растворителя к воде составляет примерно от 1 примерно до 10. В другом варианте осуществления, полученная Форма II CEM-101 по существу не содержит других физических форм.

Указанные выше способы можно осуществлять с использованием затравки Формы II CEM-101 или без нее.

Для указанных выше процедур, когда источник CEM-101 является твердым, он может представлять собой CEM-101 в аморфной форме, Форму I или Форму II, другую кристаллическую форму, стекло или смесь любых этих форм. Необходимо понимать, что раствор CEM-101 также может обеспечивать источник CEM-101. В качестве другого варианта осуществления, описан способ очистки CEM-101, включающий преобразование одной или нескольких форм или смесей Форм CEM-101 в Форму I или Форму II, по существу не содержащую других физических форм. После такой очистки, может быть желательным преобразование CEM-101 в другую физическую форму для дальнейшего использования.

В другом варианте осуществления, в настоящем документе описана твердая форма CEM-101, полученная с помощью способа, который включает стадию добавления раствора CEM-101 в смешиваемом с водой, полярном органическом растворителе к воде, например, при температуре, ниже 50°C. В дополнение к этому, способ может включать одну или несколько из следующих дополнительных стадий: необязательного нагрева, необязательного фильтрования раствора, необязательного уменьшения объема полученного раствора посредством выпаривания, с необязательным перемешиванием, и сбора полученного кристаллического твердого продукта. В другом варианте осуществления, вода находится при температуре примерно от 10°C примерно до 30°C. В другом варианте осуществления, растворитель представляет собой ацетон, метанол или этанол, или их сочетание. В другом варианте осуществления, органический раствор медленно добавляют к воде примерно при 20-30°C. В другом варианте осуществления, отношение объем:объем органического раствора к воде составляет примерно от 6 примерно до 15. В другом варианте осуществления, отношение объем:объем органического раствора к воде составляет примерно от 10 примерно до 13. В вариантах, приведенных выше, способ может включать использование затравки Формы I CEM-101.

В другом варианте осуществления, в настоящем документе описана твердая Форма CEM-101, полученная с помощью способа, который включает стадию добавления воды к раствору CEM-101 в смешиваемом с водой, полярном органическом растворителе. В дополнение к этому, способ может включать одну или несколько из следующих дополнительных стадий: необязательного фильтрования раствора, необязательного уменьшения объема полученного раствора посредством выпаривания, с необязательным перемешиванием, и сбора полученного кристаллического твердого продукта. В другом варианте осуществления, смешиваемый с водой, полярный органический растворитель является протонным. В другом варианте осуществления, смешиваемый с водой, полярный органический растворитель является апротонным. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где смешиваемый с водой, полярный органический растворитель представляет собой ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан, метанол или этанол, или их сочетание. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где раствор смешиваемого с водой, полярного органического растворителя находится при температуре, превышающей температуру окружающей среды, например, примерно от 65 примерно до 80°C или примерно при 65°C. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где к раствору добавляют воду, находящуюся примерно при температуре окружающей среды. Другой вариант осуществления представляет собой вариант, где воду добавляют к раствору по каплям. В другом варианте осуществления, отношение объем:объем органического растворителя к воде составляет примерно от 1 примерно до 10. В вариантах, приведенных выше, способ может включать использование затравки Формы II CEM-101.

В качестве другого варианта осуществления, описана фармацевтическая композиция, содержащая CEM-101 в кристаллической форме, как описано в любом из описаний в настоящем документе, и дополнительно содержащая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Иллюстративно, композиции могут содержать один или несколько носителей, разбавителей и/или наполнителей. Соединения, описанные в настоящем документе, или композиции, содержащие их, могут быть приготовлены в терапевтически эффективном количестве в любых обычных дозированных формах, соответствующих способам, описанным в настоящем документе, и содержать один или несколько носителей, разбавителей и/или наполнителей для них. Такие композиции препаратов можно вводить с помощью разнообразных обычных путей для способов, описанных в настоящем документе, и в разнообразных форматах дозирования, используя известные процедуры. Капсулы и таблетки представляют собой варианты осуществления, обычно используемые для перорального введения антибиотиков. Смотри, в целом, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005), а также в качестве иллюстративных препаратов, композиции в разделе Примеры.

В качестве другого варианта осуществления, описан способ лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества CEM-101 в кристаллической форме, как описано в настоящем документе, или фармацевтической композиции с ним, дополнительно содержащей, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Иллюстративные временные графики дозирования включают ежедневное введение композиции, в одноразовом или разделенном формате, содержащей примерно 1200 мг, примерно 1000 мг, примерно 800 мг, примерно 400 мг, примерно 200 мг или примерно 100 мг.

В качестве другого варианта осуществления, описано использование CEM-101 в кристаллической форме, как описано в настоящем документе, для лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших.

В качестве другого варианта осуществления, описано использование CEM-101 в кристаллической форме, как описано в настоящем документе, для производства медикамента для лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших.

В качестве другого варианта осуществления, способ или применение, описанное выше, представляет собой такой способ или применение, где субъект представляет собой млекопитающее, рыбу, птицу или рептилию. В качестве другого варианта осуществления, описан способ или применение, где субъект представляет собой млекопитающее. В качестве другого варианта осуществления, описан способ или применение, где субъект представляет собой человека.

Термин “терапевтически эффективное количество”, как используется в настоящем документе, относится к такому количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей у животного или человека, которая рассматривается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, которая включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, которое подлежит лечению. В одном из аспектов, терапевтически эффективное количество представляет собой такое, которое может лечить или ослаблять заболевание или симптомы заболевания при разумном отношении выгода/риск, применимым к любому медицинскому лечению. Однако необходимо понимать, что общее ежедневное потребление соединений и композиций, описанных в настоящем документе, может определяться наблюдающим врачом в рамках четкого медицинского суждения. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая расстройство, которое подлежит лечению, и тяжесть этого расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента: время введения, способ введения и скорость выделения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в сочетании или одновременно с конкретным используемым соединением; и сходные факторы, хорошо известные исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту в данной области.

Как показано в эксперименте по взаимному преобразованию суспензии, приведенном ниже в разделе Примеры в Таблице B, суспензии Форм I и II получают в 2-пропаноле (IPA) и 4-бутаноне (MEK) при температурах окружающей среды, при более низких и более высоких температурах. В 2-пропаноле, преобразование Формы I в Форму II, видимо, определяется растворимостью при температуре окружающей среды и при более низких температурах, при этом наблюдается небольшое видимое изменение отношения Форм I и II с помощью XRPD анализа в течение 3 дней. Продление периода взаимного преобразования до 8 дней при комнатной температуре оставляет только микроскопические количества остающейся Формы I. В 2-пропаноле, при повышенной температуре, получают только Форму II. Эксперименты на основе 2-бутанона не имеют видимого ограничения по растворимости, и дают Форму II как единственную наблюдаемую форму при температуре окружающей среды, при более низких и более высоких температурах. На основе этих экспериментов и результатов DSC, но, не ограничиваясь теорией, очевидно, что Форма II может быть более стабильной, чем Форма I в этом диапазоне температур. В дополнение к этому, но, не ограничиваясь теорией, результаты DSC говорят, что Формы I и II являются монотропно связанными.

Как показано ниже в разделе Примеры в Таблице C-1, Форма I демонстрирует более высокую растворимость в воде, чем Форма II, в диапазоне pH от 9,2 до 1,2.

Когда формы CEM-101 дозируют в носителе, в котором соединение хорошо солюбилизируется, не имеется наблюдаемых различий в измеренных фармакокинетических параметрах, включая Cmax, Tmax и AUC (площадь под кривой), между Формой I и Формой II. Когда формы CEM-101 дозируют в носителе, в котором соединение присутствует как твердый продукт, нет статистических различий в измеренных фармакокинетических параметрах, включая Cmax, Tmax, и AUC, между Формой I и Формой II.

В другом варианте осуществления, в настоящем документе описаны кристаллические формы CEM-101 и их смеси, которые показывают улучшение растворимости по сравнению с аморфными формами CEM-101.

Примеры

Положения пиков дифракции рентгеновских лучей на порошках (XRPD).

Картины XRPD собирают, используя дифрактометр Inel XRG-3000, снабженный чувствительным детектором искривленной формы с диапазоном 2θ 120°. Падающий пучок излучения Cu Kα (40 кВ, 30 мА) используют для сбора данных в реальном времени с разрешением 0,03 °2θ. Перед анализом, анализируют кремниевый стандарт (NIST SRM 640c) для проверки положения пика Si 111. Образцы приготавливают для анализа посредством набивки их в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр устанавливают на головке гониометра, и вращают в течение сбора данных. Щель монохроматора устанавливают как 5 мм на 160 мкм.

Альтернативно, картины XRPD собирают с использованием дифрактометра PANalytical X’Pert Pro. Падающий пучок излучения Cu Kα получают с использованием длинного хорошо сфокусированного источника Optix. Эллиптически градуированное многослойное зеркало используют для фокусировки рентгеновского излучения Cu Kα от источника через образец и на детектор. Данные собирают и анализируют с использованием программного обеспечения X’Pert Pro Dann Collector (версия 2,2b). Перед анализом, анализируют кремниевый образец (NIST SRM 640c) для проверки положения пика Si 111. Образец заключают между пленками толщиной 3 мкм, анализируют в геометрии пропускания, и вращают для оптимизации ориентационной статистики. Используют методику beam-stop и атмосферу гелия для сведения к минимуму фона, генерируемого посредством рассеяния на воздухе. Щели Соллера используют для падающего и дифрагировавшего пучков для сведения к минимуму аксиального расхождения. Картины дифракции собирают с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X’Celerator), расположенного на 240 мм от образца.

Данные, представленные в настоящем документе, содержат картины дифракции рентгеновского излучения и таблицы со списками пиков. Необходимо понимать, что диапазон собранных данных может зависеть от инструмента. При типичных обстоятельствах, выбирают пики в диапазоне 2θ° примерно до 30. Хотя пики могут отмечаться на картинах дифракции и перечисляться в таблицах, необходимо понимать, что можно использовать различные алгоритмы округления для округления положения каждого пика до ближайшего 0,1 или 0,01 °2θ, в зависимости от инструмента, используемого для сбора данных, и/или от его собственного разрешения пиков. Если будут обнаружены различия, должны использоваться положения пиков, перечисленные в таблицах. Положения пиков вдоль оси x (°2θ), как на фигурах, так и в таблицах, могут быть определены автоматически с использованием соответствующего программного обеспечения, которое обычно имеется в используемом инструменте, и округляться до одной или двух значащих цифр после запятой на основе приведенных выше критериев. Разброс положений пиков приводится в настоящем документе в пределах ±0,1 °2θ на основе рекомендаций, сформулированных в обсуждении USP (Фармакопея Соединенных Штатов) относительно разброса при дифракции рентгеновского излучения на порошках (United States Pharmacopeia, USP 32, NF 27, Vol. 1, pg. 392, 2009). Точность и ошибка, связанные с любым конкретным измерением, приводимом в настоящем документе, не определяются. Измерения на независимо приготовленных образцах на различных инструментах могут приводить к разбросу, который больше, чем ±0,1 °2θ. Для списков расстояний между плоскостями d, длина волны, используемая для вычисления расстояния между плоскостями d, составляет 1,541874 Å, это средневзвешенное значение для длин волн Cu-Kα1 и Cu-Kα2 (Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997)). Разброс, связанный с оценками расстояний между плоскостями d, вычисляют исходя из рекомендаций USP, для каждого расстояния между плоскостями d, и приводят в соответствующих таблицах данных.

Когда доступно множество картин дифракции, тогда можно оценивать статистику числа частиц (PS) и/или предпочтительную ориентацию (PO). Воспроизводимость для картин XRPD от множества образцов, анализируемых на одном дифрактометре, показывает, что статистики числа частиц являются адекватными. Согласие по относительной интенсивности для картин XRPD от множества дифрактометров показывает хорошую ориентационную статистику. Альтернативно, наблюдаемая картина XRPD может сравниваться с вычисленной картиной XRPD на основе структуры монокристалла, если она доступна. Двухмерные картины рассеяния с использованием площадных детекторов также могут использоваться для оценки PS/PO. Если эффекты, как PS, так и PO, как определено, являются пренебрежимо малыми, тогда картина XRPD является репрезентативной для средней интенсивности на порошках для образца, и четкие пики могут идентифицироваться как “Репрезентативные пики”. Как правило, очевидно, что чем больше данных собрано для определения Репрезентативных пиков, тем более значимой статистически является классификация этих пиков.

Форма I CEM-101.

Для этого материала анализируют одну картину от PANalytical и одну картину от Inel, и по этой причине, по меньшей мере, частично оптимизированные эффекты ориентации и статистики числа частиц могут быть получены посредством сравнения множества картин. Положения и интенсивности пиков согласуются для различных картин, показывая адекватную статистику числа частиц и ориентационную статистику. Наблюдаемые пики показаны на Фигуре 1 и в Таблице 1, а Репрезентативные пики перечислены в Таблице 2.

Таблица 1
Наблюдаемые пики для Формы I CEM-101.
°2θ Расстояние между плоскостями d (Å) Интенсивность (%)
6,19±0,10 14,268±0,234 13
8,47±0,10 10,443±0,125 30
8,80±0,10 10,047±0,115 68
9,34±0,10 9,473±0,102 10
10,52±0,10 8,407±0,080 100
10,97±0,10 8,062±0,074 46
12,04±0,10 7,349±0,061 25
12,41±0,10 7,132±0,058 43
13,20±0,10 6,709±0,051 88
13,68±0,10 6,472±0,047 41
14,52±0,10 6,102±0,042 22
14,85±0,10 5,965±0,040 22
17,02±0,10 5,209±0,031 45
18,03±0,10 4,921±0,027 46
18,61±0,10 4,768±0,026 71
19,48±0,10 4,557±0,023 48
19,73±0,10 4,500±0,023 56
20,68±0,10 4,294±0,021 38
21,17±0,10 4,197±0,020 39
21,89±0,10 4,061±0,018 53
23,41±0,10 3,801±0,016 25
24,44±0,10 3,642±0,015 11
24,91±0,10 3,574±0,014 37
25,61±0,10 3,478±0,013 18
26,35±0,10 3,383±0,013 11
26,80±0,10 3,327±0,012 24
29,04±0,10 3,075±0,010 18
29,96±0,10 2,983±0,010 10

Таблица 2
Репрезентативные пики для Формы I CEM-101.
°2θ Расстояние между плоскостями d (Å) Интенсивность (%)
8,80±0,10 10,047±0,115 68
10,52±0,10 8,407±0,080 100
13,20±0,10 6,709±0,051 88
18,61±0,10 4,768±0,026 71

Форма II CEM-101.

Для этого материала анализируют одну картину от Inel, и предпочтительные эффекты ориентации и статистики числа частиц могут быть оценены посредством сравнения с моделируемой картиной по данным монокристалла (не показаны). Положения и интенсивности пиков между картинами согласуются, показывая адекватную статистику числа частиц и ориентационную статистику. Наблюдаемые пики показаны на Фигуре 2 и в Таблице 3, а репрезентативные пики перечислены в Таблице 4.

Таблица 3
Наблюдаемые пики для Формы II CEM-101.
°2θ Расстояние между плоскостями d (Å) Интенсивность (%)
5,60±0,10 15,772±0,286 53
7,85±0,10 11,260±0,145 54
9,30±0,10 9,505±0,103 69
9,82±0,10 9,004±0,092 36
10,65±0,10 8,304±0,078 36
11,24±0,10 7,871±0,070 45
11,66±0,10 7,592±0,065 75
11,97±0,10 7,395±0,062 38
12,87±0,10 6,880±0,054 100
13,28±0,10 6,666±0,050 33
13,77±0,10 6,432±0,047 32
14,15±0,10 6,260±0,044 36
14,63±0,10 6,054±0,041 35
15,12±0,10 5,861±0,039 48
16,71±0,10 5,306±0,032 78
17,23±0,10 5,147±0,030 33
17,50±0,10 5,067±0,029 36
18,37±0,10 4,830±0,026 38
18,58±0,10 4,776±0,026 43
18,78±0,10 4,724±0,025 40
19,34±0,10 4,590±0,024 37
19,68±0,10 4,510±0,023 46
20,62±0,10 4,308±0,021 38
20,97±0,10 4,237±0,020 43
21,17±0,10 4,196±0,020 47
21,38±0,10 4,156±0,019 35
21,83±0,10 4,071±0,019 34
22,11±0,10 4,021±0,018 34
22,59±0,10 3,936±0,017 27
23,32±0,10 3,815±0,016 32
23,49±0,10 3,787±0,016 32
24,15±0,10 3,685±0,015 28
24,43±0,10 3,644±0,015 32
24,77±0,10 3,594±0,014 30
25,61±0,10 3,479±0,013 30
25,78±0,10 3,456±0,013 29
26,23±0,10 3,398±0,013 27
26,58±0,10 3,354±0,012 25
27,23±0,10 3,275±0,012 26
27,55±0,10 3,238±0,012 26
27,86±0,10 3,203±0,011 31
28,52±0,10 3,130±0,011 24
29,49±0,10 3,029±0,010 26

Таблица 4
Репрезентативные пики для Формы II CEM-101.
°2θ Расстояние между плоскостями d (Å) Интенсивность (%)
5,60±0,10 15,772±0,286 53
7,85±0,10 11,260±0,145 54
9,30±0,10 9,505±0,103 69
11,66± 0,10 7,592±0,065 75
12,87±0,10 6,880±0,054 100
16,71±0,10 5,306±0,032 78

Исследования перекристаллизации

Условия перекристаллизации, которые дают Форму I и Форму II, а также условия, которые дают аморфный материал или смеси Формы I и Формы II, а также выходы (извлечение) для этих условий показаны в следующей далее Таблице A. Исследования перекристаллизации. Полиморфную форму определяют по анализу картины дифракции рентгеновского излучения на порошках для каждого выделенного продукта. В Таблице, “T” представляет отношение растворителя к массе твердых продуктов в мл/мг (или л/г); DCM означает дихлорметан; DMF означает диметилформамид; и IPE означает простой изопропиловый эфир.

Таблица A
Результаты исследований перекристаллизации
Эксперимент Вход CEM-101 Растворитель Процедура Выход CEM-101 Полиморфная форма
1 5 г Ацетон (5T) Вода (10T) Твердый продукт растворяют в ацетоне и добавляют воду по каплям при 30°C 4,5 г Форма II
2 5 г DCM (5T) Растворяют в DCM и сушат вымораживанием 4,4 г Аморфный
3 5 г Ацетон (5T) Вода(50T) Твердый продукт растворяют в ацетоне и добавляют к воде по каплям при 30°C 4,4 г Форма I+Форма II
4 2 г DMF(2T) Вода (50T) Твердый продукт растворяют в DMF и добавляют к воде по каплям при 28°C 1,8 г Форма I
5 3 г Метанол (18T) Вода (18T) Твердый продукт растворяют в метаноле и добавляют воду по каплям при 28°C 2,5 г Форма II
6 3 г Этанол (10T) Вода (10T) Твердый продукт растворяют в этаноле и добавляют воду по каплям при 28°C 2,2 г Форма II
7 3 г Метанол (18T) Растворяют в метаноле и сушат вымораживанием 2,7 г Форма II+Форма I
8 3 г DCM (3T) Циклогексан (20T) Твердый продукт растворяют в DCM и добавляют к циклогексану одной порцией при 28°C 2,3 г Форма II
9 3 г Этанол (10T) IPE (33T) Твердый продукт растворяют в этаноле и добавляют к IPE одной порцией при 28°C 1,2 г Форма II
10 2 г Ацетонитрил (4T) Твердый продукт растворяют в ацетонитриле и охлаждают до 30°C 0,6 г Форма I+Форма II
11 2 г 1,4-Диоксан (5T) Вода (5T) Твердый продукт растворяют в 1,4-диоксане при 70°C и добавляют воду при 0-5°C 2,1 г Форма II
12 2 г Ацетонитрил (4T) Вода (4T) Твердый продукт растворяют в ацетонитриле при 80°C и добавляют воду при 55°C 1,6 г Форма II
13 1 г Ацетонитрил (4T) Твердый продукт растворяют в ацетонитриле при 80°C и затравливают с помощью 10 мг Формы I 0,5 г Форма II+Форма I
14 1 г Ацетонитрил (4T) Твердый продукт растворяют в ацетонитриле при 80°C и затравливают с помощью 100 мг Формы I 0,4 г Форма II

15 12 г DCM (3T) Растворяют в DCM и сушат вымораживанием 9,3 г Аморфный
16 1 г Этанол (15T) Вода (5T) Твердый продукт растворяют (Форма I) в этаноле (15 мл) в 65°C, уменьшают объем до 5 мл и добавляют воду (5 мл) по каплям при 28°C 0,8 г Форма II
17 2 г DMF(2T) Вода (50T) Твердый продукт растворяют (Форм II) в DMF (4 мл) и добавляют к воде (100 мл) по каплям при 28°C 1,9 г Форма I+Форма II
18 5 г Ацетон (7T) Вода (50T) Твердый продукт растворяют (Форма II) в ацетоне (35 мл) при 65°C, уменьшают объем до 20 мл и добавляют к воде (100 мл) по каплям при 28°C. Влажный твердый продукт суспендируют в воде и перемешивают при нагревании при 65°C, охлаждают и фильтруют. 4,9 г Форма I

19 2 г Вода Твердый продукт растворяют (Форм II) в воде (100 мл) и перемешивают при нагревании при 60°C, охлаждают и фильтруют. 1,8 г Форма II
20 5 г Этанол (15T) Вода (5T) Твердый продукт растворяют (Форма II) в этаноле (75 мл) при 65°C, уменьшают объем до 35 мл и добавляют воду по каплям при 60°C. Этанол удаляют посредством дистилляции после образования твердого продукта, перемешивают при нагревании, охлаждают и фильтруют. 4,8 г Неизвестно
21 5 г Ацетон (6T) Вода (60T) Твердый продукт растворяют (Форма I+II) в ацетоне (30 мл) при 65°C, фильтруют, уменьшают объем до 20 мл и добавляют к воде (300 мл) по каплям при 27°C, перемешивают и фильтруют. 4,5 г Форма I

22 5 г Ацетон (8T) Вода (60T) Твердый продукт растворяют (Форма I+II) в ацетоне (40 мл) при 65°C, фильтруют, уменьшают объем до 30 мл и добавляют к воде (450 мл) по каплям при 27°C, перемешивают и фильтруют. 4,5 г Форма I
23 2 г Этанол (15T) Вода (60T) Твердый продукт растворяют (Форма I+II) в этаноле (30 мл) при 65°C, фильтруют, уменьшают объем до 16 мл и добавляют к воде (120 мл) по каплям при 27°C, перемешивают и фильтруют. 1,7 г Форма I
24 5 г Ацетон (6T) Вода (60T) Твердый продукт растворяют (Форма I+II) в ацетоне (30 мл) при 65°C, фильтруют, уменьшают объем до 20 мл и по каплям добавляют воду (300 мл) при 27°C, перемешивают и фильтруют. 4,4 г Форма II

25 5 г Ацетон (7T) Вода (50T) Твердый продукт растворяют (Форма I+II) в ацетоне (35 мл) при 65°C, фильтруют, уменьшают объем до 25 мл и добавляют к воде (250 мл) по каплям при 27°C, перемешивают и фильтруют. 4,5 г Форма I+немного Формы II
26 5 г Этанол (15T) Вода (50T) Твердый продукт растворяют (Форма I+II) в этаноле (75 мл) при 65°C, фильтруют, уменьшают объем до 40 мл и добавляют к воде (250 мл) по каплям при 27°C, перемешивают и фильтруют. 4,4 г Форма I

Высокотемпературная микроскопия и DSC

Форма I CEM-101 демонстрирует наступление плавления примерно при 180°C и конечное плавление примерно при 200°C согласно высокотемпературной микроскопии и демонстрирует эндотермические события при 170 и 197-198°C согласно дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Форма II CEM-101 демонстрирует наступление плавления примерно при 215°C согласно высокотемпературной микроскопии и пик DSC примерно при 225°C, как отдельное эндотермическое событие. Смеси различных количеств Формы I и Формы II демонстрирует эндотермические события при 194-199 и при 219-225°C согласно DSC, в зависимости от отношения форм. Необходимо понимать, что высокотемпературную микроскопию и/или DSC можно использовать для определения присутствия или отсутствия определенных форм соединений и композиций, описанных в настоящем документе.

Исследование взаимного преобразования.

Исследование взаимного преобразования посредством суспендирования Формы I и Формы II показаны в следующей далее Таблице B, в которой исходный твердый продукт представляет собой смесь Формы I и Формы II; IPA представляет собой изопропиловый спирт (изопропанол) и MEK представляет собой метилэтилкетон (2-бутанон).

Таблица B
Суспензии для взаимного преобразования твердых продуктов Форм A и B CEM-101
Растворитель Условияa Результат XRPDb
IPA 60°C 3 дня Форма II
RT 3 дня Форма I+II
RT 5 дней (в целом 8 дней) Форма II+микроскопические количества Формы I
2-8°C 3 дня Форма I+II
2-8°C 5 днейd
(в целом 8 дней)
Форма I+II
MEK 60°C 3 дня ISb
60°C 3 дня
(в целом 6 дней)
Форма II
RT 3 дня Форма II
2-8°C 3 дня Форма II
a. Приведенные времена и температуры являются приблизительными. RT=температура окружающей среды.
b. XRPD=дифракция рентгеновского излучения на порошках, IS=недостаточно твердых продуктов для анализа.
c. Продолжение исследования предыдущей суспензии с дополнительными твердыми продуктами.
d. Продолжение исследования предыдущей суспензии.

Растворимость в воде.

Используя линейную калибровочную кривую, полученную посредством построения графика зависимости концентрации CEM-101 от площадей пиков LC/MS-MS (жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии), растворимость в воде для форм CEM-101 получают следующим образом: Исследуемые соединения (сухой порошок) добавляют в 0,9% соляной раствор (начальный pH 6,03) до преципитации, и смесь инкубируют в течение 6 часов при встряхивании. После периода инкубирования, образцы центрифугируют дважды, и оценивают растворимость с использованием линейной стандартной кривой для соединения: Форма I показывает растворимость 1411 мкг/мл.

Используя линейную калибровочную кривую, полученную посредством построения графика зависимости концентрации CEM-101 от площади пика LC/MS-MS, растворимость в воде Форм CEM-101 получают следующим образом: Исследуемые соединения (сухой порошок) добавляют к воде с указанным pH до преципитации, и смесь инкубируют в течение 6 час при встряхивании. После периода инкубирования, образцы центрифугируют дважды, и растворимость оценивают с использованием линейной стандартной кривой для соединения: Среды: Вода при pH: pH 9,2, 7,4, 4 и 1,2 (устанавливают с использованием 0,1н NaOH и 0,1н HCl); Инкубирование: 6 час при 26°C при встряхивании; Исследуемые концентрации: Сухой порошок добавляют до насыщения; Детектирование: LC/MS-MS. Результаты показаны в Таблице C-1.

Таблица C-1
Исследование растворимости в воде
pH Форма II
(мкг/мл)
Форма I
(мкг/мл)
9,2 331 1751
7,4 305 2224
4 361 4656
1,2 3638 4808

Сравнение собственного растворения.

Средние скорости собственного растворения для иллюстративных загрузок двух форм показаны в Таблице C-2 для 3 загрузок Формы I (показаны SD и % CV для одной загрузки) и для Формы II.

Таблица C-2
Исследования среднего собственного растворения
Среда растворения Средняя скорость собственного растворения (мг/мин/см2)
Форма I Форма II
Загрузка A Загрузка B Загрузка C SD* % CV* SD % CV
0,1н Хлористоводородная кислота 9,4 10,6 7,9 35,8 9,8 8,8 38,0 9,4
Ацетатный буфер, pH 4,5 2,1 2,8 2,7 6,43 5,2 2,7 6,4 10,3
Фосфатный буфер, pH 6,8 0,004 0,03 0,02 0,53 53,0 0,01 0,5 51,1
Фосфатный буфер, pH 7,6 0,02 0,001 ND NA NA ND NA NA
Вода 2,0 0,7 1,6 4,91 9,6 ND NA NA
*SD и CV % (среднеквадратичное отклонение и среднее значение) только для загрузки C. ND - не определено. NA - не применимо.

Фармакокинетическая оценка CEM-101 на мышах Balb/c.

Фармакокинетику партий CEM-101, характеризуемых как Форма I (Пример 04) и Форма II (Пример 23), оценивают на мышах Balb/c, принимающих единственную дозу 20 или 100 мг/кг массы тела (b.w.) через пероральный зонд. Дозы приготавливают как 2,0 мг/мл или 10,0 мг/мл в носителе из 0,5% (масс/объем) карбоксиметилцеллюлозы в воде при объеме дозы 10 мл/кг массы тела. Образцы крови собирают в различные моменты времени в течение 6 час после дозирования. Результаты показаны следующим образом:

Таблица D: Концентрации в плазме CEM-101 в мкг/мл в зависимости от времени для самок мышей Balb/c при 20 мг/кг массы тела.

Таблица D
Полиморфы Формы I и Формы II CEM-101
Исследование пероральной фармакокинетики для самок мышей Balb/c (20 мг/кг массы тела)
Концентрации в плазме (мкг/мл); Самки мышей Balb/c (20 мг/кг массы тела)
Время (ч) Форма II CEM-101 Форма I CEM-101
Среднее Среднекв. отклонение Среднее Среднекв. отклонение
0,00 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0
0,25 6,2 ± 1,6 8,2 ± 2,4
0,50 8,8 ± 0,8 13,6 ± 2,0
1,00 7,3 ± 0,9 12,0 ± 1,7
2,00 6,1 ± 1,0 11,3 ± 1,4
4,00 5,5 ± 1,7 7,7 ± 0,7
6,00 1,3 ± 0,5 4,2 ± 0,4

Таблица E: Концентрации в плазме CEM-101 в мкг/мл в зависимости от времени для самок мышей Balb/c при 20 мг/кг массы тела.

Таблица E
Полиморфы Формы I и Формы II CEM-101
Исследование пероральной фармакокинетики для самок мышей Balb/c (20 мг/кг массы тела)
Концентрации в плазме (мкг/мл); Для самцов мышей Balb/c (20 мг/кг массы тела)
Время (ч) CEM-101 Форма II CEM-101 Форма I
Среднее Среднекв. отклонение Среднее Среднекв. отклонение
0,00 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0
0,25 4,1 ± 0,8 5,3 ± 1,8
0,50 6,7 ± 0,6 7,7 ± 1,6
1,00 5,9 ± 0,8 9,5 ± 0,9
2,00 5,6 ± 0,4 6,4 ± 0,8
4,00 4,9 ± 1,1 5,9 ± 0,6
6,00 2,9 ± 0,6 2,6 ± 0,8

Таблица F: Концентрации в плазме CEM-101 в мкг/мл в зависимости от времени для самок мышей Balb/c при 100 мг/кг массы тела.

Таблица F
Полиморфы Формы I и Формы II СЕМ-101
Исследование пероральной фармакокинетики для самок мышей Balb/c
(100 мг/кг массы тела)
Концентрации в плазме (мкг/мл); Самки мышей Balb/c (100 мг/кг массы тела)
Время (ч) CEM-101 Форма II CEM-101 Форма I
Среднее Среднекв. отклонение Среднее Среднекв. отклонение
0,00 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0
0,25 7,3 ± 0,9 11,9 ± 1,7
0,50 10,5 ± 1,4 11,6 ± 1,6
1,00 9,6 ± 2,2 14,7 ± 2,3
2,00 9,5 ± 2,2 14,1 ± 2,9
4,00 10,2 ± 1,0 16,0 ± 2,3
6,00 7,8 ± 1,1 19,5 ± 2,3

Таблица G: Концентрации в плазме СЕМ-101 в мкг/мл в зависимости от времени для самок мышей Balb/c при 100 мг/кг массы тела.

Таблица G
Полиморфы Формы I и Формы II CEM-101
Исследование пероральной фармакокинетики для самок мышей Balb/c
(100 мг/кг массы тела)
Концентрации в плазме (мкг/мл); для самцов мышей Balb/c (100 мг/кг массы тела)
Время (ч) CEM-101 Форма II CEM-101 Форма I
Среднее Среднекв. отклонение Среднее Среднекв. отклонение
0,00 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0
0,25 6,8 ± 0,7 11,3 ± 2,5
0,50 6,9 ± 1,1 10,7 ± 3,0
1,00 8,7 ± 2,7 13,1 ± 3,2
2,00 9,3 ± 1,2 13,4 ± 3,1
4,00 10,6 ± 1,4 17,4 ± 2,9
6,00 7,2 ± 0,8 12,0 ± 2,0

Таблица H: Средние параметры PK в плазме при 20 мг/кг.

Таблица H
Полиморфы Формы I и Формы II CEM-101
Исследование пероральной фармакокинетики у мышей Balb/c
Средние параметры PK в плазме
Самцы - 20 мг/кг Самки - 20 мг/кг
Параметры Форм II CEM-а101 Форма I CEM-101 Форма II CEM-101 Форма I
CEM-101
Способ введения Перорально Перорально Перорально Перорально
Доза (мг/кг) 20 20 20 20
Cmax (мкг/мл) 6,73 9,5 8,8 13,6
Tmax (ч) 0,5 1 0,5 0,5
AUClast (ч*мкг/мл)
(0-6 ч)
29 35 31,6 53
AUCinf (ч*мкг/мл) 49 46 36 70
AUCextrap (%) 42 24 12 24

Таблица I: Средние параметры PK в плазме при 100 мг/кг.

Таблица I
Полиморфы Формы I и Формы II СЕМ-101
Исследование пероральной фармакокинетики у мышей Balb/c
Средние параметры PK в плазме
Самцы - 100 мг/кг Самки - 100 мг/кг
Параметры Форма II
CEM-101
Форма I CEM-101 Форма II CEM-101 Форма I
CEM-101
Способ введения Перорально Перорально Перорально Перорально
Доза (мг/кг) 100 100 100 100
Cmax (мкг/мл) 10,6 17,4 10,5 19,5
Tmax (ч) 4 4 4 6
AUClast (ч*мкг/мл)
(0-6 ч)
66 83,5 55 91
AUCinf (ч*мкг/мл) 99 Не
вычислялось
Не
вычислялось
Не
вычислялось
AUCextrap (%) 33 Не
вычислялось
Не
вычислялось
Не
вычислялось

Сравнение фармакокинетики (PK).

Результаты дополнительных исследований фармакокинетики при пероральном введении Формы I и Формы II в группах по 5 самок мышей Balb/c, принимающих одну дозу в 5, 10 и 20 мг/кг, показаны в Таблице J.

Таблица J
Средние параметры PK в плазме
Дозировка
5 мг/кг 10 мг/кг 20 мг/кг
Форма c t1/2 Tmax Cmax AUC
0-24
t1/2 Tmax Cmax AUC
0-24
t1/2 Tmax Cmax AUC
0-24
I N 1 5 5 5 4 5 5 5 4 5 5 5
Среднее 1,32 0,600 1,43 3,30 3,60 2,40 4,68 17,7 2,10 1,60 6,64 26,2
SD Не
вычисл.
0,224 0,249 0,551 1,65 0,894 1,31 3,25 0,509 0,548 1,84 4,84
Миним. 1,32 0,500 1,02 2,78 2,44 2,00 3,21 14,4 1,73 1,00 4,66 19,5
Медиан. 1,32 0,500 1,54 3,16 2,95 2,00 4,09 17,2 1,91 2,00 5,91 26,7
Максим. 1,32 1,00 1,65 4,24 6,05 4,00 6,11 21,1 2,85 2,00 9,34 33,0
CV% Не
вычисл.
37,3 17,4 16,7 46,0 37,3 27,9 18,3 24,2 34,2 27,7 18,5
II N 5 5 5 5 3 5 5 5 2 5 5 5
Среднее 1,17 1,20 1,85 4,69 1,42 1,25 2,63 7,58 2,46 1,10 5,36 20,1
SD 0,297 0,447 0,249 0,819 0,263 0,750 1,22 2,27 0,0517 0,548 0,837 3,33
Миним. 0,935 1,00 1,55 4,21 1,12 0,250 1,50 4,62 2,43 0,500 3,88 16,3
Медиан. 1,12 1,00 1,80 4,31 1,53 1,00 2,42 7,59 2,46 1,00 5,66 21,7
Максим. 1,67 2,00 2,12 6,14 1,61 2,00 4,69 10,0 2,50 2,00 5,96 23,4
CV% 25,3 37,3 13,5 17,5 18,5 60,0 46,3 30,0 2,10 49,8 15,6 16,6

Примеры фармацевтических композиций с использованием Формы I CEM-101.

Следующий препарат используют для получения твердых желатиновых капсул Size 0, содержащих 200 мг CEM-101 на капсулу.

Материал % масс/масс Qty/капсула (мг)
СЕМ-101 61,54 200,00
Avicel PH101 30,96 100,63
Plasdone K29/32 2,00 6,50
Ac-Di-Sol 4,00 13,00
Натрий лаурилсульфат, NF 1,00 3,25
Стеарат магния, NF (растительный сорт) 0,50 1,63
Очищенная вода,* USP 64,3 -
Всего 100,00 325,00
*Оцениваемое количество очищенной воды. Удаляют в течение обработки; не в готовом препарате.

Следующий препарат используют для получения таблеток, содержащих 200 мг на таблетку, содержащих 54% нагрузки лекарственного средства и имеющих конечную массу 370 мг/таблетка. Продукт лекарственного средства производят с помощью влажного гранулирования, и таблетки прессуют при 6 кП.

Материал % масс/масс Qty/таблетка (мг)
CEM-101* (Внутригранулярно) 54,04 200,00
Avicel PH101 (Внутригранулярно) 18,00 66,60
Натрий лаурилсульфат (Внутригранулярно) 1,00 3,70
Plasdone K29/32 (в растворе) 3,00 11,10
Pearlitol 200SD (Экстрагранулярно) 17,95 66,40
Ac-Di-Sol (Экстрагранулярно) 5,00 18,50
Cab-O-Sil (Экстрагранулярно) 0,50 1,85
Стеарат магния (Растительный сорт) (Экстрагранулярно) 0,50 1,85
Очищенная вода**
Всего: 100,00 370,00
* диспергируют для сильнодействия
** удаляют во время обработки, не в готовом препарате.

Пример. Стабильность Формы I и Формы II CEM-101 оценивают при различных условиях, как показано в следующих далее Таблицах. В каждом случае, не наблюдают изменения цвета исследуемого материала в течение всех исследований. В каждом случае, исследуемый материал сначала помещают в первичный упаковочный материал (пакет из LLDPE внутри пакета из смеси HMHDPE/LDPE/LDPE, а затем термически герметизируют). Первичный упаковочный материал помещают во вторичный упаковочный материал (барабан из HDPE). Все другие примеси составляют менее 1% в каждый момент времени.

Форма II, 2-8°C

Вначале 3 Месяца 6 Месяцев 9 Месяцев 12 Месяцев
Вода 1,01% 1,24% 1,39% 1,38% 1,37%
Хроматографи-ческая чистота 97,0 96,0 96,8 96,4 96,8
3-Этиниланилин Не детектируется Не детектируется Не детектируется 0,01% 0,12%
Анализ
(на водной основе)
93,9 93,4 93,6 93,3 93,0

Форма II, 25°C/60% RH

Вначале 3 Месяца 6 Месяцев 9 Меся-цев 12 Меся-цев
Вода 1,01% 1,16% 1,42% 1,45% 1,48%
Хроматографическая чистота 97,0% 96,0% 96,7% 96,2% 96,1%
3-Этиниланилин Не детектируется Не детектируется Не детектируется 0,04% 0,11%
Анализ (на водной основе) 93,9% 93,6% 93,7% 93,2% 93,0%

Форма II, 40°C/75% RH

Вначале 3 Месяца 6 Месяцев 9 Меся-цев 12 Меся-цев
Вода 1,01% 1,24% 1,62% 1,51% 1,56%
Хроматографическая чистота 97,0% 95,9% 96,5% 96,2% 97,1%
3-Этиниланилин Не детектируется Не детектируется Не детектируется 0,02% 0,05%
Анализ
(на водной основе)
93,9% 93,0% 93,1% 92,5% 92,3%

Форма I (Партия 3), 2-8°C

Вначале 3 Месяца 6 Месяцев 12 Месяцев
Вода 1,11% 1,63% 1,61% 1,69%
Хроматографическая чистота 98,3% 98,1% 98,4% 98,5%
3-Этиниланилин 0,01% 0,01% Не детектируется Не детектируется
Анализ
(на водной основе)
99,5% 98,9% 98,8% 98,7%

Форма I (Партия 3), 25°C/60% RH

Вначале 3 Месяца 6 Месяцев 12 Месяцев
Вода 1,11% 1,65% 1,71% 1,75%
Хроматографическая чистота 98,3% 98,1% 98,3% 98,4%
3-Этиниланилин 0,01% 0,01% Не детектируется Не детектируется
Анализ
(на водной основе)
99,5% 98,7% 98,6% 98,5%

Форма I (Партия 3), 40°C/75% RH

Вначале 3 Месяца 12 Месяцев
Вода 1,11% 1,68% 1,84%
Хроматографическая чистота 98,3% 98,0% 98,3%
3-Этиниланилин 0,01% 0,01% 0,01%
Анализ (на водной основе) 99,5% 98,5% 98,3%

Форма I (Партия 4), 2-8°C

Вначале 3 Месяца 6 Месяцев 12 Месяцев
Вода 0,92% 1,56% 1,47% 1,51%
Хроматографическая чистота 98,2% 98,1% 98,3% 98,4%
3-Этиниланилин 0,01% 0,01% 0,01% Не Детектируется
Анализ
(на водной основе)
99,0% 98,4% 98,3% 98,2%

Форма I (Партия 4), 25°C/60% RH

Вначале 3 Месяца 6 Месяцев 12 Месяцев
Вода 0,92% 1,59% 1,75% 1,78%
Хроматографическая Чистота 98,2% 98,1% 98,4% 98,4%
3-Этиниланилин 0,01% 0,01% Не детектируется Не Детектируется
Анализ
(на водной основе)
99,0% 98,3% 98,2% 98,1%

Форма I (Партия 4), 40°C/75% RH

Вначале 3 Месяца 12 Месяцев
Вода 0,92% 1,65% 1,82%
Хроматографическая чистота 98,2% 98,4% 98,3%
3-Этиниланилин 0,01% 0,01% 0,01%
Анализ
(на водной основе)
99,0% 98,2% 98,1%

1. Соединение CEM-101, имеющее следующую формулу

(CEM-101),

в кристаллической форме I, имеющей картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую пики при °2θ=8,8, 10,5, 13,2 и 18,6, каждый ±0,2 °2θ, или пики при °2θ=6,2 и 8,8, каждый ±0,2 °2θ; или в кристаллической форме II, имеющей картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, включающую пики при °2θ=5,6, 7,9, 9,3, 11,7, 12,9 и 16,7, каждый ±0,2 °2θ, или пики при °2θ=5,6, 9,8 и 11,7, каждый ±0,2 °2θ.

2. Соединение по п.1 в форме I, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую пики в положениях °2θ=6,2 и 8,8, каждый ±0,2 °2θ.

3. Соединение по п.2, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую дополнительный пик в положении °2θ=19,7 ±0,2 °2θ.

4. Соединение по п.2, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую дополнительный пик в положении °2θ=21,9 ±0,2 °2θ.

5. Соединение по п.2, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую дополнительные пики в положениях °2θ=19,7 и 21,9, каждый ±0,2 °2θ.

6. Соединение по п.1 в форме I, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую пики в положениях °2θ=8,8, 10,5, 13,2 и 18,6, каждый ±0,2 °2θ.

7. Соединение по п.6, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую дополнительный пик в положении °2θ=6,2 ±0,2 °2θ.

8. Соединение по п.6, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую дополнительные пики в положениях °2θ=6,2 и 19,7, каждый ±0,2 °2θ.

9. Соединение по п.6, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую дополнительные пики в положениях °2θ=6,2 и 21,9, каждый ±0,2 °2θ.

10. Соединение по п.6, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую дополнительные пики в положениях °2θ=6,2, 19,7 и 21,9, каждый ±0,2 °2θ.

11. Соединение по п.1 в кристаллической форме I, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую пики при °2θ = 6,19, 8,47, 8,80, 9,34, 10,52, 10,97, 12,04, 12,41, 13,20, 13,68, 14,52, 14,85, 17,02, 18,03, 18,61, 19,48, 19,73, 20,68, 21,17, 21,89, 23,41, 24,44, 24,91, 25,61, 26,35, 26,80, 29,04 и 29,96, каждый ±0,1 °2θ.

12. Соединение по п.1 в форме II, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую пики в положениях °2θ=5,6, 9,8 и 11,7, каждый ±0,2 °2θ.

13. Соединение по п.1, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую пики в положениях °2θ=5,6, 7,9, 9,3, 11,7, 12,9 и 16,7, каждый ±0,2 °2θ.

14. Соединение по п.1, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую пики в положениях °2θ=5,6, 7,9, 9,3, 9,8, 11,7, 12,9 и 16,7, каждый ±0,2 °2θ.

15. Соединение по п.1 в кристаллической форме II, имеющее картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu , включающую пики при °2θ = 5,60, 7,85, 9,30, 9,82, 10,65, 11,24, 11,66, 11,97, 12,87, 13,28, 13,77, 14,15, 14,63, 15,12, 16,71, 17,23, 17,50, 18,37, 18,58, 18,78, 19,34, 19,68, 20,62, 20,97, 21,17, 21,38, 21,83, 22,11, 22,59, 23,32, 23,49, 24,15, 24,43, 24,77, 25,61, 25,78, 26,23, 26,58, 27,23, 27,55, 27,86, 28,52 и 29,49, каждый ±0,1 °2θ.

16. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 и дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель или их комбинацию.

17. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших, у животного-хозяина.

18. Применение по п.17, в котором животное-хозяин представляет собой человека.

19. Применение соединения по любому из пп.1-15 для производства медикамента для лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших, у животного-хозяина.

20. Применение по п.19, в котором животное-хозяин представляет собой человека.

21. Способ получения соединения по любому из пп.2-11, включающий стадию а) добавления раствора CEM-101 в смешиваемом с водой полярном органическом растворителе к воде при температуре ниже 50°C и b) сбора полученного твердого соединения.

22. Способ по п.21, в котором растворитель представляет собой ацетон, метанол или этанол или их комбинацию.

23. Способ по п.21, в котором растворитель представляет собой ацетон.

24. Способ по п.21, в котором раствор добавляют к воде при температуре примерно от 10 до примерно 30°C.

25. Способ получения соединения по любому из пп.12-15, включающий стадию а) добавления воды к раствору CEM-101 в смешиваемом с водой полярном органическом растворителе и b) сбора полученного твердого соединения.

26. Способ по п.25, в котором растворитель представляет собой ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан, метанол или этанол или их комбинацию.

27. Способ по п.25, в котором раствор CEM-101 находится при температуре, превышающей температуру окружающей среды.

28. Способ очистки CEM-101, включающий преобразование одной или нескольких твердых форм или смесей твердых форм CEM-101 в кристаллическую форму I по любому одному из пп.2-11, по существу не содержащую других физических форм, где способ включает стадии

(a) растворения твердой формы CEM-101 в смешиваемом с водой полярном органическом растворителе;

(b) добавления раствора CEM-101 к воде при температуре ниже 50°C с получением формы I и

(c) сбора полученного твердого соединения.

29. Способ очистки CEM-101, включающий преобразование одной или нескольких твердых форм или смесей твердых форм CEM-101 в кристаллическую форму II по любому одному из пп.12-15, по существу не содержащую других физических форм, где способ включает стадии

(a) растворения твердой формы CEM-101 в смешиваемом с водой полярном органическом растворителе; и

(b) добавления воды к раствору CEM-101 с получением формы II; и

(c) сбора полученного твердого соединения.

30. Композиция, обладающая антибиотической активностью, содержащая терапевтически эффективное количество смеси CEM-101 в кристаллической форме I по любому одному из пп.2-11, и CEM-101 в кристаллической форме II по любому одному из пп.12-15.

31. Композиция по п.30, где соотношение формы I к форме II составляет 80:20 или более.

32. Композиция по п.31, где соотношение составляет 90:10 или более.

33. Композиция по п.31, где соотношение составляет 95:5 или более.

34. Композиция по п.31, где соотношение составляет 98:2 или более.

35. Композиция по п.31, где соотношение составляет 99:1 или более.

36. Композиция по п.30, где соотношение формы II к форме I составляет 80:20 или более.

37. Композиция по п.36, где соотношение составляет 90:10 или более.

38. Композиция по п.36, где соотношение составляет 95:5 или более.

39. Композиция по п.36, где соотношение составляет 98:2 или более.

40. Композиция по п.36, где соотношение составляет 99:1 или более.

41. Композиция, обладающая антибиотической активностью, содержащая различные количества CEM-101 по п.1 в кристаллической форме I или форме II или их комбинации, где композиция отличается дифференциальной сканирующей калориметрией, содержащей эндотерму в диапазоне от примерно 194 до примерно 199°С, или эндотерму в диапазоне от примерно 219 до примерно 225°С или их комбинацию.

42. Композиция по п.41, отличающаяся дифференциальной сканирующей калориметрией, содержащей эндотерму в диапазоне от 194 до 199°С.

43. Композиция по п.41, отличающаяся дифференциальной сканирующей калориметрией, содержащей эндотерму в диапазоне от примерно 197 до примерно 198°С.

44. Композиция по п.41, отличающаяся дифференциальной сканирующей калориметрией, содержащей эндотерму в диапазоне от примерно 219 до примерно 225°С.

45. Композиция по п.41, отличающаяся дифференциальной сканирующей калориметрией, содержащей эндотерму при примерно 225°С.

46. Композиция, обладающая антибиотической активностью, содержащая различные количества CEM-101 по п.1 в кристаллической форме I или форме II или их комбинации, где композиция отличается дифференциальной сканирующей калориметрией, содержащей эндотерму при примерно 170°С.

47. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших, содержащая терапевтически эффективное количество композиции по любому из пп.30-46 и дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель или их комбинацию.

48. Применение композиции по любому из пп.30-46 для лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших в организме животного-хозяина.

49. Применение по п.48, в котором животное-хозяин представляет собой человека.

50. Применение композиции по любому из пп.30-46 для получения медикамента, предназначенного для лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших в организме животного-хозяина.

51. Применение по п.50, в котором животное-хозяин представляет собой человека.

52. Дозированная форма, содержащая терапевтически эффективное количество композиции по любому из пп.30-46.

53. Дозированная форма по п.52, содержащая примерно 200 мг солитромицина.

54. Дозированная форма по п.53, выполненная в виде капсулы.

55. Дозированная форма по п.53, выполненная в виде таблетки.

56. Дозированная форма по п.52, содержащая примерно 400 мг солитромицина.

57. Дозированная форма по п.56, выполненная в виде капсулы.

58. Дозированная форма по п.56, выполненная в виде таблетки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к кристаллическому левоизовалерилспирамицину III формулы (I), его применению в медицине и способу его получения . (1),характеризующемуся температурой плавления 116-118°С и дифракцией рентгеновских лучей, измеренной излучением Cu-Kα с пиками при 2θ=8,0°, 10,0°, 1 1,2°, 11,7°, 16,4°, 19,1°, 19,6°, 20,0°, 21,4°, 22,9°, 23,6° и 29,4°; причем при растворении указанного соединения в хлороформе при 25°С и концентрации 0,02 г/мл угол оптического вращения [α]D составляет (-49)-(-51)°.

Изобретение относится к получению и применению в фармацевтической промышленности кристаллического левоизовалерилспирамицина II формулы (I): характеризующегося температурой плавления 120°С-128°С и дифракцией рентгеновских лучей, измеренной с применением излучения Cu-Kα с пиками при 2θ=10,0°, 11,6°, 16,4°, 17,3°, 19,1°, 21,2°, 22,1°, 22,7°, 26,4°, 26,9°, 27,5° и 31,5°, причем при растворении указанного кристаллического соединения в хлороформе при 25°С и концентрации 0,02 г/мл угол оптического вращения [α]D составляет -55°-61°.

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к не известному ранее соединению - 4''-O,5-O-ди(метилкарбамат)ивермектину формулы 1, обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения, заключающемуся в том, что ивермектин подвергают взаимодействию с метилизоцианатом в присутствии молибденсодержащего катализатора в среде инертного растворителя при температуре от 15°C до 60°C, преимущественно при комнатной температуре.

Изобретение, описанное в настоящей заявке, относится к способам получения макролидных антибактериальных агентов. В частности, изобретение относится к способам получения макролидов и кетолидов из эритромицина А.

Настоящее изобретение относится к применимому в медицине соединению формулы I где Т обозначает -С*Н(R1)-P-Q; R1 обозначает C1-С6алкил, необязательно замещенный ОН или C1-С6алкокси; Р обозначает 5- или 6-членный гетероарил, содержащее атомы азота, кислорода и серы; Q обозначает 5- или 6-членный гетероарил, содержащее атомы азота, кислорода и серы; необязательно замещенное аминогруппами или гидроксигруппами; Р присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и R3 обозначает атом водорода.

Изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям где Me представляет собой метильную группу, R1 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, диС1-6алкиламиногруппы и группы, представленной формулой -NR78COR79 или формулой -NR80SO2R81, где R78 и R80 представляют собой атом водорода и R79 и R81, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу) или C1-6алкилсульфонильную группу, R2 представляет собой атом водорода, 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним гетероатомом, выбранным из атома азота (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из фенилС1-6алкильной группы и C1-6алкильной группы), C1-6алканоильную группу (С1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или диС1-6алкиламиногруппой) или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, или R1 и R2 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из атома азота (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1 заместителем, выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, диС1-6алкиламиногруппы и C1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена диС1-6алкиламиногруппой)).

Изобретение относится к левокарримицину и его использованию для создания лекарств против инфекционных заболеваний. Предложенный левокарримицин представляет собой смесь изовалерилспирамицина III, II и I в качестве основного компонента и содержит один из следующих компонентов: изобутирилспирамицин III и II, бутирилспирамицин III и II, пропионилспирамицин III и II, а также ацетилспирамицин III и II, при этом содержание изовалерилспирамицина III не менее 30% по массе, суммарное содержание изовалерилспирамицина III, II и I не менее 60% по массе, а содержание ацилспирамицина от 80 до 98% по массе, и указанный левокарримицин также содержит спирамицин III и другие компоненты, среди которых содержание спирамицина III не превышает 1,0%, а суммарное содержание других компонентов составляет от 2,0 до 19% по массе, при этом изовалерилспирамицин III характеризуется пиками при 2θ=8,0°, 10,0°, 11,2°, 11,7°, 16,4°, 19,1°, 19,6°, 20,0°, 21,4°, 22,9°, 23,6° и 29,4°, изовалерилспирамицин II характеризуется пиками при 2θ=10,0°, 11,6°, 16,4°, 17,3°, 19,1°, 21,2°, 22,1°, 22,7°, 26,4°, 26,9°, 27,5° и 31,5° и изовалерилспирамицин I характеризуется пиками при 2θ=7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° и 24,4° при дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с применением излучения Cu-Kα; причем указанный левокарримицин получен способом, включающим культивирование клонированного штамма WSJ-195 бактерий, продуцирующих спирамицин, сбраживание, экстракцию с последующей хроматографией и сбором целевого пика; перекристаллизацию левоизовалерилспирамицина I, II или III; смешивание полученного кристаллического левоизовалерилспирамицина I, II или III с левокарримицином, полученным в результате хроматографии.

Изобретение относится к кристаллическому соединению левоизовалерилспирамицина I, характеризующемуся химической структурной формулой (I) с температурой плавления 116~122°С и дифракцией рентгеновских лучей на порошке кристаллического соединения левоизовалерилспирамицина I, измеренной с применением излучения Cu-Kα, с характерными пиками при 2θ=7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° и 24,4°; препарату на его основе для лечения инфекционных заболеваний, а также способу приготовления указанного соединения, который включает растворение твердого соединения левоизовалерилспирамицина I в смешанном растворе этилацетата, абсолютного этилового спирта и безводного ацетона, добавление дистиллированной воды при одновременном перемешивании смеси, охлаждение до 5°С~15°С после добавления дистиллированной воды, продолжение перемешивания при охлаждении, затем получение кристаллического соединения левоизовалерилспирамицина I, при этом объемное соотношение этилацетата, абсолютного этилового спирта и безводного ацетона в смешанном растворителе составляет 1:0,1~10:0,5~1.

Изобретение относится к новым производным азитромицина и способу их получения, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности и медицине. Предложены соединения, соответствующие формуле 2 , где n=1-10, a R - остаток ванкомицина, эремомицина или агликона тейкопланина.

Изобретение относится к новым соединениям, применимым в качестве антибактериального средства в фармацевтической промышленности, формулы где R= , а n=1-10. Предложены новые эффективные антибиотики и способ их получения путем проведения реакции ацилирования 11,12-циклического карбоната 2'-O-ацетил-4′′-O-(ω- аминоалкил)карбамоилазитромицина эремомицином, ванкомицином или агликоном тейкопланина в присутствии конденсирующего агента с последующим удалением 2′-O-ацетил-защитной группы.

Настоящее изобретение относится к полиморфам соединения формулы ,форме I, имеющей картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu Kα, включающую пики при °2θ 6,19, 8,47, 8,80, 9,34, 10,52, 10,97, 12,04, 12,41, 13,20, 13,68, 14,52, 14,85, 17,02, 18,03, 18,61, 19,48, 19,73, 20,68, 21,17, 21,89, 23,41, 24,44, 24,91, 25,61, 26,35, 26,80, 29,04 и 29,96, каждый ±0,1 °2θ, и форме II, имеющей картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu Kα, включающую пики при °2θ 5,60, 7,85, 9,30, 9,82, 10,65, 11,24, 11,66, 11,97, 12,87, 13,28, 13,77, 14,15, 14,63, 15,12, 16,71, 17,23, 17,50, 18,37, 18,58, 18,78, 19,34, 19,68, 20,62, 20,97, 21,17, 21,38, 21,83, 22,11, 22,59, 23,32, 23,49, 24,15, 24,43, 24,77, 25,61, 25,78, 26,23, 26,58, 27,23, 27,55, 27,86, 28,52 и 29,49, каждый ±0,1 °2θ. Предложены новые полиморфные формы, композиции на их основе, эффективные для получения противоинфекционных лекарственных средств для лечения бактериальной инфекции, инфекции простейших или расстройства, связанного с бактериальной инфекцией или инфекцией простейших. 15 н. и 43 з.п. ф-лы, 1 пр., 24 табл., 2 ил.

Наверх