S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, способ ее получения и фармацевтическая композиция на основе этой формы

Авторы патента:

ЧЖАН Сяобо (CN)

ЧЖАН Тяньсян (CN)

ЦУЙ Дундун (CN)

C07D223/16 - бензазепины; гидрированные бензазепины

A61P9/00 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61K31/55 - содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

Владельцы патента RU 2658824:

БЕЙДЖИНГ ЛУНАРСАН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (CN)

Изобретение относится к новой S-кристаллической форме хлористоводородного ивабрадина, способу ее получения, и ее фармацевтической композиции. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую характеристические пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета: 8,5±0,2, 11,5±0,2, 14,6±0,2, 15,3±0,2, 16,1±0,2, 17,1±0,2, 17,5±0,2, 17,8±0,2, 18,6±0,2, 19,3±0,2, 21,6±0,2, 21,9±0,2, 27,2±0,2, и, по данным DSC, имеет эндотермический пик кристаллического превращения в виде характеристического пика при 111,6°С, и экзотермический пик кристаллического превращения в виде характеристического пика при 136,9°С, и пик плавления с разложением в виде характеристического пика при 194,9°С. Продукты на основе S-кристаллической формы легко сушатся, имеют высокую чистоту и стабильность, и являются удобными для длительного хранения, без специальных требований к температуре и влажности. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 7 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к S-кристаллической форме хлористоводородного ивабрадина, способу ее получения и к фармацевтической композиции, содержащей это соединение в качестве активного компонента.

Уровень техники

Хлористоводородный ивабрадин имеет химическое название гидрохлорид 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]-пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, CAS No. 148849-67-6, и имеет структурную формулу в виде Формулы I:

Хлористоводородный ивабрадин является первым селективным и специфическим ингибитором тока сердечного ритмоводителя, который разработан фирмой Servier (Франция), причем этот продукт одобрен Европейским агентством по оценке Лекарственной продукции (ЕМЕА) в августе 2005 для продажи в 27 странах Европы с целью лечения хронической стабильной стенокардии, сопровождаемой нормальным синусовым ритмом, запретом или нетерпимостью к блокатору В рецептора, особенно суправентрикулярной аритмии или сердечной недостаточности.

В Европейском патенте ЕР 0534859 впервые раскрыты способы получения и медицинское применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, особенно хлороводорода. Благодаря отличной фармацевтической ценности хлористоводородного ивабрадина, в уровне техники описано множество кристаллических форм хлористоводородного ивабрадина.

В US 20070082887 А1 описана α-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, которая приготовлена с использованием в качестве растворителя смеси толуол/метилпирролидинон, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 4,1, 7,7, 8,1, 10,4, 16,5, 17,4, 20,2, 21,9, 25,7 и 26,5.

В ЕР 1695965 А1 раскрыта β-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, которую получают путем растворения хлористоводородного ивабрадина в воде при 74°С и кристаллизации при комнатной температуре в течение 2 суток, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 9,2, 16,9, 18,4, 18,8, 19,7, 21,3, 21,6, 22,6, 23,0 и 25,3.

В ЕР 1695710 А1 описана βd-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, которую получают путем растворения хлористоводородного ивабрадина в воде при 74°С, и кристаллизации при комнатной температуре в течение 2 суток, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 9,2, 12,5, 13,6, 16,0, 17,3, 19,6, 20,4, 22,3 и 25,0.

В US 20060194963 А1 раскрыта γ-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, которую получают путем растворения хлористоводородного ивабрадина в 2-оксиэтаноле при кипячении с обратным холодильником, кристаллизации при комнатной температуре в течение 8 суток, фильтрации и промывки циклогексаном, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 4,2, 12,5, 13,4, 17,0, 21,5, 13,4, 17,0, 21,1, 24,2, 24,5, 26,4 и 28,0.

В ЕР 1695709 А1 раскрыта γd-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, которую получают путем растворения хлористоводородного ивабрадина в 2-оксиэтаноле при кипячении с обратным холодильником, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 4,3, 12,5, 13,4, 15,8, 16,9, 18,9, 20,9, 24,1, 24,4 и 26,2.

В US 20070082885 А1 описана δ-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, которую получают путем растворения хлористоводородного ивабрадина в ацетонитриле при 70°С, выдерживания в течение 2 суток и кристаллизации при комнатной температуре, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 4,1, 10,9, 14,7, 15,3, 16,3, 16,8, 17,9, 19,2, 21,7, 22,2, 23,1, 24,8, 25,2, 25,6, 26,7 и 27,6.

В US 20070082886 А1 описана δd-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, которую получают путем растворения хлористоводородного ивабрадина в ацетонитриле при 70°С, выдерживания в течение 2 суток и кристаллизации при комнатной температуре, фильтрации в вакууме, рассеивании на поддоне для кристаллизации, и сушки при 85°С, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 8,6, 14,6, 15,3, 17,2, 18,1, 21,4, 22,1, 22,5, 23,9, 26,2, 26,9 и 27,6.

В документе WO 2011098582 А1 описаны Z, X и K-кристаллические формы хлористоводородного ивабрадина, которые получены путем растворения аморфной соли в изопропаноле и кристаллизации при 22°С, или путем подкисления свободного основания ивабрадина концентрированной хлористоводородной кислотой в изопропаноле и кристаллизации при 2°С, причем полученное твердое вещество без сушки представляет собой Z-кристаллическую форму, Z-кристаллическую форму сушат в вакууме при 22°С в течение 2 ч, чтобы получить Х-кристаллическую форму, и Z-кристаллическую форму сушат в вакууме при 70°С в течение 2 ч, чтобы получить K-кристаллическую форму; рентгеновская порошковая дифрактограмма Z-кристаллической формы имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 3,9, 15,1, 16,2, 16,6, 17,8, 19,0, 22,0 и 24,7; рентгеновская порошковая дифрактограмма Х-кристаллической формы имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 11,0, 16,5, 16,9, 21,8, 22,4, 23,7, 26,0 и 27,9; и рентгеновская порошковая дифрактограмма K-кристаллической формы имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 8,6, 14,6, 17,2, 18,3, 21,6, 22,3, 24,0 и 26,4.

В документе WO 2012025940 А1 раскрыта зета-кристаллическая форма, которую получают путем перекристаллизации хлористоводородного ивабрадина в ацетонитриле, и удаления органического растворителя из твердого вещества путем сушки при регулируемой влажности, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 11,0, 14,5, 16,5, 16,8, 22,2, 23,5, 25,9, 27,6, 28,9, 30,7 и 34,1.

В документе WO 2008125006 А1 описана новая кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, которую получают путем перекристаллизации хлористоводородного ивабрадина в бутаноне (или смеси метилпирролидинон/этилацетат), и сушки в вакууме при 60-70°С, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 4,02, 7,69, 8,03, 10,37, 11,81, 13,10, 13,72, 16,41, 17,32, 18,12, 20,02, 20,52, 21,30, 21,86, 22,28, 25,72, 26,42, 26,74 и 28,38.

В CN 101768117 А описана W-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, которую получают путем растворения хлористоводородного ивабрадина в смеси ацетон/метанол при кипячении с обратным холодильником, выдерживании и кристаллизации, фильтрации и сушки твердого вещества в вакууме при 85°С, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 4,1, 9,1, 14,6, 17,2, 18,2, 23,4, 25,4 и 37,7.

В CN 101805289 А раскрыта ω-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина и способ ее получения, в котором хлористоводородный ивабрадин растворяют в воде и затем подвергают сублимационной сушке, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 6,6, 9,1, 14,8, 16,8, 18,2, 18,4, 19,6, 21,2, 21,5, 22,5, 23,1, 23,7, 25,3 и 27,4.

В CN 103012269 А описана С-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина и способ ее получения, в котором хлористоводородный ивабрадин растворяют в этаноле с добавкой этилацетата и подвергают кристаллизации, фильтруют, чтобы собрать продукт, и рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 7,9, 8,3, 9,4, 10,7, 12,1, 14,1, 16,7, 17,6, 18,5, 20,4, 21,6, 22,2, 26,0 и 26,7.

В документе WO 2008065681 А2 описана 1-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, которую получают с использованием раствора свободного основания ивабрадина в HCl/ацетонитриле, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 8,6, 9,1, 11,2, 11,7, 14,6, 15,3, 17,2, 18,2, 19,6, 20,3, 21,0, 21,5, 22,2, 22,7, 23,9, 26,4, 27,0 и 29,4.

В документе WO 2013102929 описаны кристаллические формы II и III хлористоводородного ивабрадина, где хлористоводородный ивабрадин растворяют в смешанном растворителе - метилэтилкетон/тетрагидрофуран, охлаждают и подвергают кристаллизации, продукт сушат при 40-45°С в вакууме в течение 12 ч, чтобы получить кристаллическую форму II, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 11,0, 14,5, 16,5, 16,8, 22,2, 23,5, 25,9, 27,6, 28,9, 30,7, 34,08; или хлористоводородный ивабрадин растворяют в метилэтилкетоне, охлаждают и подвергают кристаллизации, продукт сушат при 40-45°С в вакууме в течение 12 ч, чтобы получить кристаллическую форму III, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 15,48, 16,18, 19,00, 19,78, 24,12 и 24,41.

В документе WO 2013064307 А1 раскрыта кристаллическая форма IV хлористоводородного ивабрадина, которую получают путем тонкого измельчения хлористоводородного ивабрадина в толуоле, этаноле, ацетоне, метилэтилкетоне, метилизобутилкетоне, этил ацетате, изопропилацетате или в смеси указанных растворителей, и сушки при 45°С в вакууме, причем рентгеновская порошковая дифрактограмма для кристаллов имеет характерные пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета, приблизительно 8,11, 8,74, 15,55, 17,17, 19,18, 19,89, 21,82, 22,49, 24,29 и 24,53.

В настоящее время, производитель оригинального вещества, занимающийся исследованиями, использует α-кристаллическую форму хлористоводородного ивабрадина в качестве кристаллической формы для получения препарата. Хотя α-кристаллическая форма имеет хорошую стабильность, в качестве растворителей при ее получении используется толуол/метилпирролидинон. Поскольку эти два растворителя (особенно метилпирролидинон) имеют высокие точки кипения, остаток растворителя в продукте трудно удалять, и обычно требуется длительное высушивание при высокой температуре для достижения стандартного качества. Однако указанная процедура высушивания может легко привести к ухудшению чистоты продукта, что влияет на качество препарата.

Хорошо известно, что стабильная кристаллическая форма обладает малой энтропией, высокой температурой плавления, и хорошей химической стабильностью, но имеет низкую скорость растворения и растворимость, и таким образом, обладает плохой биологической доступностью; напротив, нестабильная кристаллическая форма имеет противоположные характеристики; несмотря на то, что метастабильная кристаллическая форма имеет умеренные характеристики, и ее стабильность немного хуже стабильной кристаллической формы, ее способность к растворению и биологическая доступность лучше, чем у стабильной кристаллической формы. Поэтому многие производители ведут поиск метастабильных кристаллических форм с отличной способностью к растворению и биологической доступностью, а также с относительно хорошей стабильностью. Хотя в документах упомянуты многие кристаллические формы, их стабильность и способы получения являются неудовлетворительными. Например, δd-кристаллическая форма, упомянутая первым производителем, занимающимся исследованиями, может непрерывно превращаться в α-кристаллическую форму при комнатной температуре; и в испытании дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) установлено, что превращение кристаллической формы происходит при 120°С, причем эндотермический и экзотермический пики этого превращения являются весьма малыми, то есть соответствующие пики незаметны; это означает, что спустя 10 суток хранения при комнатной температуре большая часть δd-кристаллической формы может превратиться в α-кристаллическую форму. Дельта-кристаллическая форма содержит ацетонитрил, который едва ли можно удалить, причем ее трудно отличить от кристаллической формы, содержащей ацетонитрил. Кроме того, хлористоводородный ивабрадин, как гидрохлорид, очень легко поглощает влагу, в то время как изменение содержания воды может привести к многочисленным изменениям кристаллических форм, например превращению между γd и γ, превращению между βd и β.

В итоге, многие производители все еще занимаются поиском новой кристаллической формы с хорошей стабильностью, которая не только может быть легко получена в промышленном масштабе, легко сушится, обладает высокой чистотой, но также имеет высокую стабильность, может храниться в течение длительного времени, без специальных требований к температуре, влажности и тому подобному.

После массового скрининга с использованием различных кристаллических форм или аморфных форм хлористоводородного ивабрадина в качестве исходного материала, применения ряда традиционных растворителей и их смесей в качестве растворителей для кристаллизации и преобразования, с регулированием времени превращения, температуры превращения и условий сушки, с осуществлением множества экспериментов по кристаллизации и превращению, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что можно получить новую S-кристаллическую форму путем превращения в тетрагидрофуране, в течение длительного времени δd- и δ-кристаллических форм, которые были упомянуты в документах уровня техники. В испытаниях методом DSC установлено, что S-кристаллическая форма имеет очевидный пик превращения кристаллического типа, что указывает на то, что эта кристаллическая форма обладает хорошей стабильностью. Испытания при высокой температуре и влажности подтвердили, что S-кристаллическая форма обладает хорошей стабильностью и не меняется даже при содержании воды до 3%. Таким образом, эта форма подходит для традиционного хранения. Кроме того, использованный растворитель превращения - тетрагидрофуран может быть легко удален, так что чистота продукта не меняется в ходе процедуры сушки, то есть этот растворитель подходит для получения продукта высокой чистоты.

Краткое изложение сути изобретения

Целью настоящего изобретения является получение S-кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина; эта кристаллическая форма отличается от любой формы из уровня техники, обладает хорошей стабильностью по показателям температуры и влажности; она получается с использованием традиционных растворителей с низкой температурой кипения и, таким образом, легко сушится; обладает хорошей стабильностью по показателю поглощения воды и, таким образом, подходит для традиционного хранения. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, которая показана на фиг. 1, а термограмма DSC показана на фиг. 2.

Порошковую дифрактограмму регистрировали с использованием многофункционального порошкового дифрактометра X' Pert PRO MPD фирмы PANalytical Company (Нидерланды), применяя Cu-Ka излучение, чтобы получить порошковую дифрактограмму, которая показана на фиг. 1, причем параметры характеристических пиков показаны в таблице 1.

В испытаниях DSC и термогравиметрии (TG) применялись приборы DSC-204 и STA-409. Использовали следующие условия испытания DSC: температура 14-250°С, скорость нагрева 10,0 K/мин; условия испытания TG были следующими: температура 20-250°С, скорость нагрева 10,0 K/мин.

Результаты испытания DSC показаны на фиг. 2, причем это испытание демонстрирует, что полученная S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина имеет пики превращения кристаллического типа, в том числе эндотермический характеристический пик при 111,6±1°С и экзотермический характеристический пик при 136,9±1°С, и имеет пик плавления с разложением при 194±1°С.

Результаты испытания TG показаны на фиг. 3, причем это испытание дополнительно демонстрирует, что полученная S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина начинает постепенно терять адсорбированную воду при низкой температуре (приблизительно 60°С). Сравнение с термограммой DSC подтверждает, что в термограмме DSC имеются пики преобразования кристаллического типа, включая эндотермический характеристический пик при 111,6±1°С и экзотермический характеристический пик при 136,9±1°С, и имеется эндотермический пик при 194±1°С, который является пиком плавления с разложением.

Настоящее изобретение раскрывает S-кристаллическую форму хлористоводородного ивабрадина, отличающуюся тем, что эта S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, в которой имеются характеристические пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета: 8,5±0,2, 11,5±0,2, 14,6±0,2, 15,3±0,2, 16,1±0,2, 17,1±0,2, 17,5±0,2, 17,8±0,2, 18,6±0,2, 19,3±0,2, 21,6±0,2, 21,9±0,2 и 27,2±0,2.

Настоящее изобретение раскрывает S-кристаллическую форму хлористоводородного ивабрадина, рентгеновская порошковая дифрактограмма которой имеет характерные пики и относительные интенсивности, которые приведены в следующей таблице.

Другой целью настоящего изобретения является разработка способа получения S-кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина, включающего преобразование типа кристаллов путем перемешивания кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина или аморфной формы хлористоводородного ивабрадина в тетрагидрофуране (ТГФ) в течение длительного времени, с фильтрацией и сбором, сушкой при пониженном давлении, для получения S-кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина. Предпочтительно кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина является δ-кристаллической формой или δd-кристаллической формой хлористоводородного ивабрадина. Отношение массы (в граммах) кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина или аморфной формы хлористоводородного ивабрадина к объему (мл) тетрагидрофурана составляет 1:10 (г/мл), предпочтительно от 1:3 до 1:6 (г/мл). Перемешивание осуществляется при температуре 0-50°С, предпочтительно при 25-30°С, причем перемешивание проводят в течение 6-72 ч, предпочтительно 12-24 ч.

Еще одной целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение в качестве активного компонента, которая может быть использована как фармацевтический препарат для лечения или предупреждения стенокардии, инфаркта миокарда и релевантной аритмичности.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма S-кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина.

На фиг. 2 показана термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) хлористоводородного ивабрадина.

На фиг. 3 показана термогравиметрическая (TG) кривая S-кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина.

Конкретный вариант осуществления изобретения

Пример 1

Помещают 1 кг хлористоводородного ивабрадина в реактор объемом 50 л, добавляют 20 л ацетонитрила, растворяют при кипячении с обратным холодильником, и затем перемешивают в течение 30 мин, позволяют самопроизвольно охладиться до комнатной температуры, подвергают кристаллизации при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтруют, собирают влажный продукт, и этот продукт идентифицируют методом рентгеновской порошковой дифракции как δ-кристаллическую форму.

Указанный выше влажный продукт растворяют в 5 л тетрагидрофурана, регулируя температуру внутри раствора в диапазоне 25-30°С, перемешивают в течение 24 часов с целью преобразования типа кристаллов, продукт отфильтровывают и собирают, сушат при пониженном давлении, при 50°С в течение 24 ч, чтобы получить 950 г продукта с выходом 95%.

Измеренная чистота продукта составляет 99,82%; максимальное содержание одной примеси составляет 0,03%; содержание влаги составляет 0,46%; содержание остаточных растворителей является следующим: ацетонитрил не обнаружен; содержание остаточного ТГФ составляет 0,001%.

Полученную S-кристаллическую форму хлористоводородного ивабрадина подвергают анализу методами рентгеновской порошковой дифракции, дифференциальной калориметрии и термогравиметрии.

Порошковую дифрактограмму регистрировали с использованием многофункционального порошкового дифрактометра X' Pert PRO MPD фирмы PANalytical (Нидерланды), применяя Cu-Ka излучение, чтобы получить порошковую дифрактограмму, показанную на фиг. 1, причем параметры характеристических пиков приведены в таблице 1.

В испытаниях DSC и TG применялись приборы DSC-204 и STA-409. Использовали следующие условия испытания DSC: температура 14-250°С, скорость нагрева 10,0 K/мин; условия испытания TG были следующими: температура 20-250°С, скорость нагрева 10,0 K/мин.

Пример 2

Помещают 10 г хлористоводородного ивабрадина в 200 мл ацетонитрила, растворяют при кипячении с обратным холодильником, и затем перемешивают в течение 30 мин, потом позволяют самопроизвольно охладиться до комнатной температуры, подвергают кристаллизации при комнатной температуре в течение 4 ч, фильтруют и собирают, сушат при пониженном давлении, при 50°С в течение 12 ч. Получают 10 г влажного продукта.

Содержание влаги во влажном продукте составляет 0,46%; содержание ацетонитрила, как остаточного растворителя, составляет 9,2%; кристаллическая форма продукта идентифицирована как δ-кристаллическая форма.

Указанный выше влажный продукт (9 г) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, регулируя температуру внутри раствора в диапазоне 25-30°С, перемешивают в течение 24 часов с целью преобразования типа кристаллов, продукт отфильтровывают и собирают, сушат при пониженном давлении, при 50°С в течение 12 ч, получая 8,0 г продукта.

Измеренная чистота продукта составляет 99,88%; максимальное содержание одной примеси составляет 0,02%; содержание влаги составляет 0,32%; содержание остаточных растворителей является следующим: ацетонитрил не обнаружен; содержание остаточного ТГФ составляет 0,001%. Продукт идентифицируют методом рентгеновской порошковой дифракции как S-кристаллическую форму.

Пример 3

Добавляют 10 г хлористоводородного ивабрадина к 200 мл ацетонитрила, растворяют при кипячении с обратным холодильником, и затем перемешивают в течение 30 мин, потом позволяют самопроизвольно охладиться до комнатной температуры, подвергают кристаллизации при комнатной температуре в течение 4 ч, фильтруют и собирают, сушат при пониженном давлении, при 60°С в течение 96 ч. Получают 9 г влажного продукта.

Содержание влаги во влажном продукте составляет 0,12%; содержание ацетонитрила, как остаточного растворителя, составляет 0,015%; кристаллическая форма продукта идентифицирована как δd-кристаллическая форма.

Измеренная чистота продукта составляет 99,90%; максимальное содержание одной примеси составляет 0,02%; содержание влаги составляет 0,12%; содержание остаточных растворителей является следующим: ацетонитрил не обнаружен; ТГФ не обнаружен. Продукт идентифицируют методом рентгеновской порошковой дифракции как S-кристаллическую форму.

Пример 4

Добавляют 10 г хлористоводородного ивабрадина к 90 мл смешанного растворителя ацетон/этанол (6:1 по объему), растворяют при кипячении с обратным холодильником, и затем перемешивают в течение 30 мин, потом позволяют самопроизвольно охладиться до комнатной температуры, подвергают кристаллизации при комнатной температуре в течение 4 ч, фильтруют и собирают, сушат при пониженном давлении, при 45°С в течение 24 ч. Получают 10 г влажного продукта.

Содержание влаги во влажном продукте составляет 0,42%; содержание остаточных растворителей является следующим: содержание ацетона составляет 0,2%; содержание этанола составляет 0,3%; кристаллическая форма продукта идентифицирована как δd-кристаллическая форма.

Указанный выше влажный продукт (9 г) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, регулируя температуру внутри раствора в диапазоне 25-30°С, перемешивают в течение 24 часов с целью преобразования кристаллов, продукт отфильтровывают и собирают, сушат при пониженном давлении, при 50°С в течение 24 ч, получая 8,0 г продукта.

Измеренная чистота продукта составляет 99,92%; максимальное содержание одной примеси составляет 0,02%; содержание влаги составляет 0,42%; содержание остаточных растворителей является следующим: ацетон, этанол и ТГФ как остаточные растворители не обнаружены. Продукт идентифицируют методом рентгеновской порошковой дифракции как S-кристаллическую форму.

Пример 5: Испытание стабильности к влажности

S-кристаллическую форму хлористоводородного ивабрадина, которая получена в Примере 2, распространяют на часовом стекле с образованием тонкого слоя и помещают в верхнюю часть эксикатора, в нижней части которого находится насыщенный раствор карбоната калия, определяют влажность в эксикаторе как 43,1±0,5%; контролируют условия испытания: комнатная температура (20°С) и постоянная влажность. Пробы отбирают через 1 ч, 8 ч, 16 ч, 24 ч, 48 ч, 96 ч для определения влажности и анализа методом рентгеновской дифракции. Результаты приведены в следующей таблице.

Вывод: В случае хранения продукта в открытом состоянии при определенной влажности, он постепенно и медленно поглощает воду, но его кристаллическая форма не изменяется. Таким образом, при контроле влажности на складе на уровне ниже чем 43,1%±0,5%, кристаллическая форма продукта в запечатанном состоянии не меняется.

Пример 6: Испытание стабильности при высокой температуре

Вывод: Испытание при высокой температуре 60°С демонстрирует, что после хранения продукта при 60°С в течение 10 суток его характеристики, например чистота, не меняются в значительной степени по сравнению со свойствами в начале испытания, и кристаллическая форма также является весьма стабильной. Таким образом, продукт может сохранять стабильность на складе при комнатной температуре.

Пример 7

Медицинская рецептура на 1000 таблеток, содержащих по 5 мг хлористоводородного ивабрадина в таблетке:

1. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, характеризующаяся тем, что эта S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую характеристические пики в положениях, выраженных в градусах 2-тета: 8,5±0,2, 11,5±0,2, 14,6±0,2, 15,3±0,2, 16,1±0,2, 17,1±0,2, 17,5±0,2, 17,8±0,2, 18,6±0,2, 19,3±0,2, 21,6±0,2, 21,9±0,2, 27,2±0,2.

2. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина по п. 1, характеризующаяся тем, что рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллов имеет характерные пики и относительные интенсивности, приведенные в следующей таблице:

Положение, [°2θ]±0,2	Отн.инт. [%]
8,5	44,61
11,5	33,51
14,6	65,73
15,3	48,70
16,1	75,44
17,1	100,00
17,5	39,91
17,8	50,17
18,6	38,83
19,3	24,33
21,6	54,65
21,9	69,68
27,2	40,97

3. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина по п. 1, имеющая термограмму DSC, как показано на фиг. 2.

4. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина по п. 1, отличающаяся тем, что эта S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина имеет термограмму DSC с эндотермическим пиком при 111,6±1°C, экзотермическим пиком при 136,9±1°C и эндотермическим пиком при 194±1°C.

5. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина по п. 1, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 1.

6. Способ получения S-кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина по п. 1, включающий:

осуществление превращения типа кристаллов путем перемешивания кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина или аморфной формы хлористоводородного ивабрадина в тетрагидрофуране в течение длительного периода времени; и фильтрацию и сбор, сушку при пониженном давлении, для получения S-кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина;

где указанная кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина предпочтительно является δ-кристаллической формой или δd-кристаллической формой хлористоводородного ивабрадина;

где отношение массы (в граммах) кристаллической формы хлористоводородного ивабрадина или аморфной формы хлористоводородного ивабрадина к объему (мл) тетрагидрофурана составляет 1:10 (г/мл) или от 1:3 до 1:6 (г/мл);

причем перемешивание осуществляют при температуре 0-50°C, предпочтительно при 25-30°C, и перемешивание осуществляют в течение 6-72 ч, предпочтительно 12-24 ч.

7. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения стенокардии, инфаркта миокарда и релевантной аритмичности, содержащая S-кристаллическую форму хлористоводородного ивабрадина по любому из пп. 1-6.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, имеющая препаративную форму таблетки, разрушающейся внутри рта, диспергирующейся таблетки, таблетки с непрерывным и регулируемым высвобождением, капсулы или капсулы с непрерывным и регулируемым высвобождением.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному бензоазепина формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или , где А отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R6 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, пятичленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, которая может быть замещена низшей алкильной группой, пятичленную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R3 представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, или атом галогена; R4 представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, пятичленную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу или пятичленную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (при условии, что каждая из этих гетероциклических групп содержит один атом азота, два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и может содержать низшую алкильную группу); и R5 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена.

Форма iv ивабрадина гидрохлорида // 2619121

Изобретение относится к форме IV ивабрадина гидрохлорида с порошковой рентгеновской дифракцией, содержащей следующие пики, выраженные в градусах 2 тета (±0,2): 8,74, 15,55, 17,17, 19,89 и 24,29, причем рентгеновская дифракция измерена с использованием CuKα-излучения, а также к фармацевтической композиции на ее основе, способам ее получения и ее применению в качестве терапевтически активного ингредиента.

Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов // 2593261

Изобретение относится к соединению формулы I или его таутомеру, энантиомеру или фармацевтически приемлемой соли, где в указанной формуле Y представляет собой -(О)х(СН2)yR11; х выбирают из 0 и 1; у выбирают из 0, 1, 2 и 3; R11 выбирают из фенила, пиридила, морфолинила, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуранила и 2-оксо-тетрагидрофуранила, при этом когда х равен 0, указанный фенил или пиридинил замещен -C(O)NR1R2 или Т; R1 и R2 выбирают независимо из водорода и С1-6алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен -С(О)О(СН2)tR12, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; t выбирают из 0, 1, 2 и 3; R12 выбирают из С3-6циклоалкила и фенила; Т выбирают из 2-оксо-1,3-диоксолана, 2-оксотетрагидрофурана, -(CHR7)zOR9, -(О)u(СН2)sC(О)R8, -OSO2R13 и -СН(ОН)СН2ОН; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой -OR10; R9 представляет собой Н; R10 выбирают из С1-6алкила, -(CH2)R12 и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном или диС1-6алкиламином; R13 представляет собой CF3; u выбирают из 0 и 1; z выбирают из 1, 2 и 3; s выбирают из 1 и 2; R5 выбирают из -NR3R4 и -OR10; R3 и R4 выбирают независимо из Н, С1-12алкила, -(О)q(СН2)rP; при этом указанный алкил необязательно замещен -ОН; q выбирают из 0 и 1; r выбирают из 0, 1, 2 и 3; Р выбирают из фенила, -SO2R6, пиперидинила и пирролидинила; и R6 представляет собой -NH2, при условии, что когда R11 представляет собой фенил или пиридил, тогда a) х+у≥1; или b) R11 замещен Т; или c) R5 представляет собой NR3R4, и по меньшей мере один из R3 или R4 представляет собой -(О)q(СН2)rP-, и q+r≥1; или d) по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой алкил, замещенный -С(О)О(СН2)R12.

Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора // 2580320

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y означает 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота; R2 выбирают из OR14 и NR6R7; каждый из R6 и R7 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, C3-C12 циклоалкила, 6-членного гетероцикла, содержащего 1 атом азота, или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR8, -NR12SO2R13, -C(=O)NR12R13, или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, и указанное 5-6 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -ОН; R8 выбирают из водорода и C1-C12 алкила, и каждый из R12, R13 и R14 независимо выбирают из H и C1-C12 алкила, где указанный алкил необязательно замещен -OH; или их таутомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям.

Способ получения ивабрадина гидрохлорида и его полиморфных модификаций // 2473544

Изобретение относится к кристаллической форме ивабрадина оксалата, характеризующейся дифракционными пиками на рентгенограмме, получаемой порошковой дифракцией рентгеновских лучей при углах 2 приблизительно 2,04, 2,13, 4,26, 7,06, 8,02, 8,53, 9,32, 10,91, 13,63, 15,07, 16,11, 16,44, 17,48, 18,37, 19,32, 20,38, 20,94, 21,95, 23,61, 24,26, 27,54 и 33,07 градусов; или термограммой, получаемой методом дифференциальной сканирующей калориметрии, демонстрирующей один эндотермический пик около 110°С.

Производные бензазепина, пригодные для использования в качестве антагонистов вазопрессина // 2471784

Изобретение относится к соединению бензазепина общей формулы (1), обладающего свойством антагониста вазопрессина, и к фармацевтическому препарату на его основе. .

Новые производные бензазепина // 2423353

(3-циклоалкил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-бензо[d]азепин-7-илокси)производные, их применение для ингибирования н3 рецепторов, фармацевтическая композиция и способ получения // 2388752

Антагонисты рецептора вазопрессина v1a // 2370497

Амидометилзамещенные производные 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-n-уксусной кислоты, способ и промежуточные продукты для их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения // 2368601

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, в которой R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир, R 2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-гидроксиалкил, и R3 обозначает C1-C4-алкил; C1-C 4-алкокси-C1-C4-алкил; C1 -C4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; (C0-C4-алкил)2амино-C1 -C6-алкил; C3-C7-циклоалкил; C3-C7-циклоалкил-C1-C4 -алкил; фенил-C1-C4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C 4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C1-C4-алкил; C3 -C6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C 4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или R2 и R3 совместно обозначают C4-C7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C 2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; C1-C4-алкил; C1-C4 -гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир, где группы R 1 и R4 независимо друг от друга выбраны из C 1-C4-алкила; C1-C4-алкокси-C 1-C4-алкокси-C1-C4-алкила; C3-C7-циклоалкила; C 3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила; N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1 -C6-алкила; фенила или фенил-C1-C4 -алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C1-C4-алкилом или C1 -C4-алкоксигруппой или C1-C4 -алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C1-C4-алкилом; C2-C 6-алканоилокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного при окси-C1-C4-алкильной группе C1-C4-алкилом; 1-[[(C1-C 4-алкил)карбонил]окси]C1-C4-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C4-C7-циклоалкилокси)карбонил]окси]C 1-C4-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C 1-C4алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил; и к физиологически совместимым солям кислот формулы I и/или к физиологически совместимым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I.

Новые соединения // 2654857

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I-A) или (I-B): или , а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, например рака.

Соли и кристаллические формы // 2654855

Изобретение относится к солям и кристаллическим формам (S)-6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, где соль выбрана из группы, состоящей из калевой соли и меглюминовой соли, а также к фармацевтической композиции на основе этих соединений для лечения заболеваний, опосредованных ингибитором циклооксигеназы-2, способу ее получения и ее применению.

Средство растительного происхождения, проявляющее кардиотоническую активность при хронической сердечной недостаточности. // 2654706

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к кардиотоническому средству при хронической сердечной недостаточности. Предложено применение густого экстракта из травы первоцвета весеннего (Primula veris L.) в качестве кардиотонического средства при хронической сердечной недостаточности.

Замещенные соединения пиридин азолопиримидин-5-(6н)-она // 2653054

Изобретение относится к соединению формулы I: в которой каждый из Y и Z независимо представляет собой -СН- или -N-, при условии, что по меньшей мере один заместитель Y или Z представляет собой -N-; M представляет собой 0-5; каждый из R1 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -C1-6алкила, -C1-6алкинила -C1-6галогеналкила, -C1-6тиоалкила, -C1-6тиогалогеналкила, -C1-6алкокси, -C1-6галогеналкокси, -SO2C1-6алкила, арила, пиразола и 2-оксопирролидина; или два заместителя R1 находятся на соседних атомах углерода и взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую 2 атома кислорода или азота, где указанная кольцевая система необязательно замещена -C1-6алкилом; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -C1-6алкила замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из -C1-6алкокси, -С1-6алкокси-С1-6алкокси, и -ОН; -С1-6галогеналкила, замещенного -ОН, -С1-6алкенила необязательно замещенного -С1-6алкокси, -CH2O-фенила, -C(O)CH3, -CH(OH)(CF3), -(CR10R11)0-3NR12R13, фенила, и 6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из N, где каждый фенил и гетероарил замещены одним или двумя фрагментами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -СН3, -ОСН3, и оксо; каждый из R10 и R11 независимо выбран из группы, состоящей из: -Н, -F, -CF3, и -ОН; каждый из R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила, необязательно замещенного -C1-6алкокси, N(C1-6алкил)2; -СО2-бензила; -C1-6алкил(фенила), -С1-6алкил(4-5-членного гетероциклоалкила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из О), фенила, необязательно замещенного -C1-6алкилом; -C1-6циклоалкила, необязательно замещенного аминогруппой; 6-членного гетероциклоалкила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из N, О, необязательно замещенного -С1-6алкилом; или R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил.

Кристаллы соли // 2652116

Настоящее изобретение относится к (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-ону в форме кислотно-аддитивной соли монофосфата, в частности к кристаллам такой соли.

Средство, улучшающее микроваскуляризацию в ткани головного мозга // 2650624

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. Предложено применение n-тирозола в качестве средства, улучшающего микроваскуляризацию в ткани головного мозга при курсовом введении.

Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii // 2650510

Изобретение относится к пригодному для применения в медицине соединению, содержащему модифицированный олигонуклеотид и конъюгирующую группу при этом модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных азотистых оснований, комплементарных равной по длине части азотистых оснований 3533-3552 в SEQ ID NO: 3, при этом модифицированный олигонуклеотид содержит сегмент гэп, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов; сегмент крыла 5', состоящий из связанных нуклеозидов; сегмент крыла 3', состоящий из связанных нуклеозидов; при этом сегмент гэп расположен между сегментом крыла 5' и сегментом крыла 3', и при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар, и где по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание; и модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь.

Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp // 2650107

Изобретение относится к новым производным хиназолинона, выбранным из группы соединений, указанной ниже, или их фармацевтически приемлемых солей. Соединения обладают свойствами ингибитора танкираз (TANK) и могут быть использованы для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, поражений центральной нервной системы и различных форм воспаления, опосредованных активностью танкираз (TANK).

Производные 2,4-дизамещенного фенилен-1,5-диамина и их применения, фармацевтические композиции и фармацевтически приемлемые композиции, полученные из них // 2649001

Изобретение относится к новому производному 2,4-замещенного фенилен-1,5-диамина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим активностью ингибитора в отношении тирозинкиназы EGFR.

Новые соединения флавоноидов и их применение // 2647842

Настоящее изобретение представляет соединение формулы I, пригодное в фармацевтической промышленности где R1, R2, R3 выбирают из Н или OR6; R6 выбирают из ОН, ацетила, третбутилкарбонила, , ,Предложены новые соединения, эффективные для получения препаратов для лечения ишемической болезни сердца.

Полиморфы 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1h-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида, способы их получения и фармацевтические применения // 2658009

Изобретение относится к способу получения кристаллического полиморфа 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида (GDC-0032, таселисиб), включающему нагревание суспензии в изоамиловом спирте и охлаждение смеси, посредством чего образуется кристаллический полиморф, характеризующийся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей характеристические пики, выраженные в градусах 2-тэта при приблизительно 9.40, 10.84, 16.72, 18.7 и 26.60.